Điểm đa hình tlr5 + 1174 không ảnh hưởng đến nguy cơ ung thư dạ dày hay nhiễm helicobacter pylori

Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 15 * Phụ bản của Số 1 * 2011 
Chuyên Đề Khoa học Cơ bản – Y tế Công cộng 36 
ĐIỂM ĐA HÌNH TLR5+1174 KHÔNG ẢNH HƯỞNG ĐẾN NGUY CƠ UNG 
THƯ DẠ DÀY HAY NHIỄM Helicobacter pylori 
Hà Mai Dung*, Hazel Mitchell** 
TÓM TẮT 
Mở đầu: Helicobacter pylori là vi khuẩn có chiên mao quan trọng vì lây nhiễm khoảng nửa dân số thế 
giới và có thể đưa đến bệnh lý nặng là ung thư dạ dày. Điểm đa hình TLR5+1174 là điểm đa hình có chức 
năng đáng được nghiên cứu của gen TLR5 trong mối liên hệ với các vi khuẩn có chiên mao. 
Mục tiêu nghiên cứu: Phân tích TLR5+1174 ở ba nhóm người Trung Quốc, Ấn Độ và Mã Lai cư ngụ 
ở Malaysia; đánh giá mối liên hệ giữa điểm đa hình này với nhiễm khuẩn H. pylori hay nguy cơ ung thư dạ 
dày. 
Đối tượng và phương pháp nghiên cứu: Hai nhóm bao gồm 370 đối tượng tham gia nghiên cứu; 
nhóm chứng: 123 người Trung Quốc, 108 người Ấn Độ, 84 người Mã Lai và nhóm bệnh gồm 55 người 
Trung Quốc bị ung thư dạ dày. TLR5+1174 được phân tích bằng phương pháp PCR-RFLP với enzyme 
giới hạn là DdeI. Nhiễm khuẩn H. pylori được xác định bằng kít ELISA HELICOBACTER PYLORI IgG 
của Biohit Diagnostics. SPSS phiên bản 17 và GraphPad InStat3 dùng để xác định 2test, Fisher Exact test 
và OR. 
Kết quả: Có sự khác biệt có ý nghĩa về điểm đa hình TLR5+1174 giữa nhóm Trung Quốc và nhóm Ấn 
Độ hay nhóm Mã Lai. Không có mối liên hệ giữa TLR5+1174 và nhiễm H. pylori hay ung thư dạ dày. 
Kết luận: Đặc điểm điểm đa hình TLR5+1174 ở các dân tộc khác nhau có thể khác nhau. TLR5 có thể 
không có mối liên hệ với nhiễm khuẩn H. pylori hay nguy cơ ung thư dạ dày. 
Từ khóa: Điểm đa hình, Toll like receptor 5, nhiễm Helicobacter pylori, ung thư dạ dày. 
ABSTRACT 
TLR5 + 1174 SPN NOT ASSOCIATED WITH GASTRIC CANCER RISK 
OR Helicobacter pylori Infection 
Ha Mai Dung, Hazel Mitchell * Y Hoc TP. Ho Chi Minh * Vol. 15 - Supplement of No 1 - 2011: 36 - 41 
Background: Helicobacter pylori was an important flagellated bacterium because it infected a half of 
the world population and could lead to a severe outcome, gastric cancer. TLR5+1174 polymorphism was a 
functional polymorphism of the gen TLR5 and was considered to be worth to be studied in the association 
with H. pylori infection or gastric cancer risk. 
Aims: Anylyzing TLR5+1174 polymorphism in three control ethnic groups resident in Malaysia 
including Chinese, Indian and Malay. Evaluating the association between this SNP (Single Nucleotide 
Polymorphism) with H. pylori infection or gastric cancer risk. 
Methods: Two groups include 370 subjects participating in the study; a control group including 123 
Chinese, 108 Indians and 84 Malays; and a case group of 55 Chinese gastric cancers. TLR5+1174 
polymorphism was analyzed by PCR-RFLP with the restriction enzyme DdeI. H. pylori infection was 
* Trường Đại học Quốc tế - Đại học Quốc gia Tp.HCM 
** Trường Đại Học New South Wales, Sydney, Australia 
Địa chỉ liên hệ: TS BS Hà Mai Dung ĐT: 0937957058 Email: hmdung@hcmiu.edu.vn 
Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 15 * Phụ bản của Số 1 * 2011 Nghiên cứu Y học
Chuyên Đề Khoa học Cơ bản 37 
determined by ELISA HELICOBACTER PYLORI IgG from Biohit Diagnostics. SPSS version 17 and 
GraphPad InStat3 was used to calculate 2test, Fisher Exact test and OR. 
Results: Significant differences in TLR5+1174 were found between the Chinese and the Indians or the 
Malays. No association was found between TLR5+1174 and H. pylori infection or gastric cancer. 
Conclusion: Characteristics of TLR5+1174 polymorphism in different ethnic groups may be different. 
TLR5 may not associate with H. pylori infection or gastric cancer risk. 
Keywords: Single Nucleotide Polymorphism, Toll like receptor 5, Helicobacter pylori infection, 
gastric cancer. 
MỞ ĐẦU 
Helicobacter pylori được xem là một tác 
nhân nhiễm khuẩn quan trọng vì có hơn phân 
nửa dân số thế giới nhiễm phải loại vi khuẩn 
này; tình trạng nhiễm khuẩn kéo dài cả đời 
nếu không được điều trị thỏa đáng và bệnh 
cảnh nhiễm khuẩn đa dạng từ viêm dạ dày 
mãn tính, viêm loét dạ dày tá tràng đến ung 
thư dạ dày(11). Tuy nhiên có thể thấy một điều 
là tại sao H. pylori có thể gây ra một bệnh cảnh 
nhiễm khuẩn kéo dài cả đời ở người như vậy 
vẫn là một câu hỏi chưa có những trả lời 
thích đáng. 
Ung thư dạ dày là bệnh cảnh trầm trọng 
nhất của nhiễm H. pylori. Mối liên hệ giữa 
nhiễm H. pylori và ung thư dạ dày đã được 
xác định qua nhiều nghiên cứu khác nhau 
trên thế giới(6,9,10,14,15,16). Tuy nhiên việc chỉ có 
một tỉ lệ nhỏ (<3%) người nhiễm H. pylori phát 
triển ung thư dạ dày (18) đưa ra một vấn đề là 
ngoài yếu tố nhiễm khuẩn còn có những yếu 
tố khác tham gia vào cơ chế bệnh sinh của 
ung thư dạ dày. Gần đây yếu tố di truyền của 
người bệnh đã được nghiên cứu nhiều và cho 
thấy có góp phần vào việc phát sinh ung thư 
dạ dày(19,3,4,2,12). 
Việc H. pylori là vi khuẩn có một chùm 
chiên mao ở một cực đưa đến một câu hỏi là 
liệu các chiên mao này có vai trò gì trong 
bệnh cảnh nhiễm khuẩn mãn tính của H. 
pylori hay việc phát triển bệnh lý ung thư dạ 
dày hay không. Trong hệ thống miễn dịch 
không đặc hiệu chống lại bệnh nhiễm khuẩn, 
TLR5 (Toll Like Receptor 5) là các thụ thể 
nhận biết protein flagellin của các chiên mao 
của vi khuẩn. Một số nghiên cứu khởi đầu 
vào năm 2003 và 2005 cho thấy là có thể quá 
trình nhiễm khuẩn H. pylori có liên quan đến 
các thụ thể TLR5(13,17). Xem xét các điểm đa 
hình của gen TLR5 có chức năng là 
TLR5+1174C>T (Arg392Stop), TLR5+2081A>G 
(Asp694Gly) và TLR5+2464C>T (Leu822Phe) 
thì hai điểm đa hình TLR5+2081A>G và 
TLR5+2464C>T chiếm tỉ lệ rất thấp trong cộng 
đồng (<5%) nên không được xem xét; điểm đa 
hình TLR5+1174C>T cho thấy là đáng được 
nghiên cứu vì chiếm tỉ lệ tương đối khá 
(11,85%) trong một số nghiên cứu và cũng 
được chứng minh là có liên quan đến bệnh 
nhiễm vi khuẩn có chiên mao như là Legionella 
pneumophila(5,8). 
MỤC TIÊU NGHIÊN CỨU 
Phân tích điểm đa hình TLR5+1174C>T ở 
ba nhóm người Trung Quốc, Ấn Độ và Mã Lai 
cư ngụ ở Malaysia để xem có sự khác biệt; 
đồng thời đánh giá mối liên hệ giữa điểm đa 
hình này với tình trạng nhiễm khuẩn H. pylori 
hay ung thư dạ dày. 
ĐỐI TƯỢNG - PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 
Đối tượng nghiên cứu 
Đối tượng nghiên cứu được thu thập từ 
phòng nội soi đường tiêu hoá trên tại Bệnh 
viện của khoa Y, trường đại học Malaysia từ 
tháng 01/2004 đến tháng 7/2007. Có 55 trường 
hợp người Trung Quốc bị ung thư dạ dày 
không phải ở tâm vị, được chẩn đoán dựa vào 
kết quả giải phẩu bệnh là ICD-9 151 tham gia 
nghiên cứu; và 315 người không có tổn 
thương dạ dày bao gồm 123 người Trung 
Quốc, 108 người Ấn Độ và 84 người Mã Lai 
Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 15 * Phụ bản của Số 1 * 2011 
Chuyên Đề Khoa học Cơ bản – Y tế Công cộng 38 
tham gia nghiên cứu với vai trò làm nhóm 
chứng. Tất cả các trường hợp này đều không 
được sử dụng kháng sinh, kháng viêm hay 
kháng acid hai tháng trước khi tham gia 
nghiên cứu. Các trường hợp nhiễm HIV cũng 
bị loại trừ. Các đối tượng tham gia nghiên cứu 
ký giấy đồng ý tham gia nghiên cứu, cho 5ml 
máu toàn phần với chất chống đông EDTA để 
phân tích đa hình gen và 5ml máu đông dùng 
ly trích huyết thanh để chẩn đoán nhiễm 
Helicoabcter pylori. Tóm tắt về tuổi và giới của 
các đối tượng tham gia nghiên cứu được mô 
tả trong bảng 1. 
Bảng 1: Số lượng, tuổi trung bình và giới của các 
nhóm tham gia nghiên cứu 
Nhóm dân tộc Số lượng 
Tuổi trung 
bình (khoảng 
tuổi) 
Giới (% 
nam) 
Người Trung Quốc 
bình thường 123 55(22-84) 46 
Người Ấn Độ bình 
thường 108 50(19-78) 41 
Người Mã Lai 
bình thường 84 44(20-75) 37 
Người Trung Quốc 
ung thư dạ dày dạng 
non-cardia 55 68(26-87) 60 
Phương pháp nghiên cứu 
Ly trích DNA: DNA được ly trích từ máu 
toàn phần bằng cách sử dụng bộ kít Qiagen 
Blood minikit và thực hiện theo hướng dẫn 
của nhà sản xuất. 
Xác định các đa hình của TLR5+1174: Bằng 
kỹ thuật PCR-RFLP (Polymerase Chain 
Reaction - Restriction Fragment Length 
Polymorphism) bao gồm hai bước. Bước 1 
thực hiện phản ứng PCR với PCR kit của công 
ty Qiagen và cặp mồi TLR5+1174F: GGT AGC 
CTA CAT TGA TTT GC và TLR5+1174R: GAT 
TCT CTG AAG GGG TTT G. Cặp mồi này 
được tác giả thiết kế có một số thay đổi so với 
cặp mồi của tác giả Hawn trước đó (8). Điều 
kiện phản ứng PCR như sau: Biến tính chuỗi 
DNA ở 940C trong 4 phút; sau đó thực hiện 35 
chu kỳ nhiệt với 940C 30 giây, 560C 30 giây, 
720C 45 giây; sau cùng là 720C trong 5 phút. 
Bước 2 là dùng dùng enzym giới hạn DdeI 
(công ty New England Biolabs) cắt sản phẩm 
PCR và xác định kiểu mẫu cắt bằng cách chạy 
điện di với agarose 2% có kèm FN1 DNA 
ladder để so sánh. Sau đó bản thạch được 
nhuộm với Ethidium bromide và đọc kết quả 
bằng hệ thống Gel Doc. Các genotype của 
điểm đa hình TLR5+1174 được xác định như 
trong hình 1. 
Đánh giá tình trạng nhiễm H. pylori: bằng 
kít ELISA HELICOBACTER PYLORI IgG của 
công ty Biohit Diagnostics. 
Quản lý và phân tích dữ liệu bằng Phần 
mềm SPSS phiên bản 17. Phần mềm GraphPad 
InStat 3 dùng để xác định Chisquare test, 
Fisher Exact test và OR (Odd Ratio) nhằm xác 
định mối liên quan giữa điểm đa hình 
TLR5+1174 và nhiễm H. pylori hay ung thư 
dạ dày. 
KẾT QUẢ 
Tất cả các nhóm nghiên cứu đều thoả 
mãn tiêu chuẩn Hardy-Weinberg 
equilibrium 
Khi phân tích điểm đa hình TLR5+1174, 
các nhóm nghiên cứu đều thoả mãn tiêu 
chuẩn Hardy-Weinberg equilibrium với các 
giá trị p>0,05. Cụ thể giá trị p bằng 1 (nhóm 
Trung Quốc); 0,6 (nhóm Ấn Độ) và 0,6 (nhóm 
Mã Lai). 
Có sự khác biệt có ý nghĩa về kiểu gen của 
điểm đa hình TLR5+1174 giữa nhóm Trung 
Quốc và nhóm Ấn độ hay nhóm Mã Lai 
Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 15 * Phụ bản của Số 1 * 2011 Nghiên cứu Y học
Chuyên Đề Khoa học Cơ bản 39 
So sánh tần suất các genotype và T allele 
của TLR5+1174 giữa ba nhóm dân tộc sống ở 
Malaysia cho thấy tần suất genotype C/T ở 
người Trung Quốc (2,4%) thấp rõ rệt so với 
người Ấn Độ (18,5%) hay người Mã Lai 
(21,4%) (p<0,001). Tương tự tần suất T allele là 
rất thấp ở người Trung Quốc (1%) so với 
người Ấn Độ (9%) hay người Mã Lai (11%) 
(p<0,001) (bảng 2). 
Bảng 2: Tần suất các đa hình của TLR5+1174 ở ba 
nhóm dân tộc cư ngụ ở Malaysia 
Kiểu đa hình 
Trung 
Quốc 
n=123 
n(%) 
Ấn độ 
n=108 
n(%) 
Mã Lai 
n=84 
n(%) 
Giá trị P 
(Two-
sided 2 
test) 
TLR5+1174 <0.001 
T/T 0(0,0) 0(0,0) 0(0,0) 
C/T 3(2,4) 20(18,5) 18(21,4) 
Kiểu đa hình 
Trung 
Quốc 
n=123 
n(%) 
Ấn độ 
n=108 
n(%) 
Mã Lai 
n=84 
n(%) 
Giá trị P 
(Two-
sided 2 
test) 
C/C 120(97,6) 88(81,5) 66(78,6) 
Tần suất T 
allele 1% 9% 11% 
Không có mối liên hệ giữa các đa hình của 
TLR5+1174 và nhiễm H. pylori 
Ở mỗi nhóm dân tộc được chia ra hai 
nhóm nhỏ là H. pylori (+) và H. pylori (-). So 
sánh kiểu đa hình của TLR5+1174 giữa hai 
nhóm H. pylori (+) và H. pylori (-) không cho 
thấy sự khác biệt có ý nghĩa với tất cả giá trị 
p>0,05. Tuy nhiên ở nhóm người Trung Quốc, 
những người mang genotype C/T hay allele T 
ở nhóm H. pylori (+) nhiều hơn 5,2 hay 5,1 lần 
so với nhóm H. pylori (-) (bảng 3).
Bảng 3: So sánh các điểm đa hình của TLR5+1174 giữa hai nhóm H. pylori (-) và H. pylori (+) ở các nhóm 
chứng tham gia nghiên cứu 
Kiểu đa hình 
TLR5+1174 
H. pylori (-) 
n(%) H. pylori (+) n(%) OR(95%CI) 
Giá trị P (Two-sided 
Fisher’s Exact test) 
Người Trung Quốc n=51 n=72 
C/C 51(100,0) 69(95,8) 1 
C/T 0(0,0) 3(4,2) 5,2(0,3-102,7) 0,3 
T/T 0(0,0) 0(0,0) 
C allele 102(100,0) 141(97,9) 1 
T allele 0(0,0) 3(2,1) 5,1(0,3-99,3) 0,3 
Người Ấn Độ n=34 n=74 
C/C 29(85,3) 59(79,7) 1 
C/T 5(14,7) 15(20,3) 1,5(0,5-4,5) 0,6 
T/T 0(0,0) 0(0,0) 
C allele 63(92,7) 133(92,4) 1 
T allele 5(7,3) 15(7,6) 1,4(0,5-4,1) 0,6 
Người mã Lai n=58 n=26 
C/C 46(79,3) 20(76,9) 1 
C/T 12(20,7) 6(23,1) 1,2(0,4-3,5) 0,8 
T/T 0(0,0) 0(0,0) 
C allele 104(89,7) 46(88,5) 1 
T allele 12(10,3) 6(11,5) 1,1(0,4-3,2) 0,8 
Không có mối liên hệ giữa các đa hình của 
TLR5+1174 và ung thư dạ dày ở nhóm người 
Trung Quốc 
Phân tích mối liên hệ giữa kiểu đa hình 
của TLR5+1174 với ung thư dạ dày dạng 
không nằm ở tâm vị (non-cardia gastric 
cancer) ở nhóm người Trung Quốc cho thấy 
không có sự liên hệ có ý nghĩa với giá trị 
p=0,4. Tuy nhiên cũng có thể quan sát thấy 
genotype C/T và allele T phổ biến nhiều hơn ở 
nhóm người bệnh với OR=2,3 (bảng 4). 
Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 15 * Phụ bản của Số 1 * 2011 
Chuyên Đề Khoa học Cơ bản – Y tế Công cộng 40 
Bảng 4: So sánh các kiểu đa hình của TLR5+1174 
giữa nhóm người Trung Quốc chứng và nhóm 
người Trung Quốc bị ung thư dạ dày 
Kiểu đa 
hình 
TLR5+11
74 
Nhóm 
Trung 
Quốc 
chứng 
n(%) 
Nhóm 
Trung 
Quốc ung 
thư dạ dày 
n(%) 
OR(95%CI) 
Giá trị P 
(Two-
sided 
Fisher’s 
Exact 
test) 
Total 123 55 
C/C 120(97,6) 52(94,5) 1(ref) 0,4 
C/T 3(2,4) 3(5,5) 
2,3(0,5-
11,8) 
C allele 243(98,8) 107(97,3) 1(ref) 0,4 
T allele 3(1,2) 3(2,7) 
2,3(0,5-
11,4) 
BÀN LUẬN 
Có thể quan sát thấy sự khác biệt rõ rệt về 
tần suất genotype C/T hay allele T của điểm 
đa hình TLR5+1174 giữa người Trung Quốc 
và người Ấn hay người Mã Lai (p<0,001). 
Điều này cho thấy khi thực hiện các nghiên 
cứu về di truyền ngay trong một quốc gia, sự 
chọn lọc nhóm tham gia nghiên cứu có nguồn 
gốc dân tộc giống nhau cần được quan tâm. 
Điểm đa hình TLR5+1174 là một điểm đa 
hình có chức năng với sự thay đồi nucleotide 
từ C sang T dẫn đến sự thay đổi từ axít amin 
Arginin ở vị trí 392 của gen thành stop codon; 
sự thay đổi này làm đình chỉ hoạt động của 
gen. Gen TLR5 được xem là gen liên quan đến 
phản ứng của cơ thể với với cấu trúc chiên 
mao (flagellar) của vi khuẩn có chiên mao như 
Salmonella sp, Helicobacter sp hay Legionella sp; 
Sự khác biệt về mặt di truyền của gen này của 
nhóm người Trung Quốc, Ấn và Mã Lai có thể 
góp phần dẫn đến sự nhạy cảm với các bệnh 
nhiễm khuẩn này ở các dân tộc này là khác 
nhau. 
Vấn đề nghiên cứu mối liên hệ giữa gen 
TLR5 và nhiễm khuẩn H. pylori lúc đầu được 
đặt ra vì như trong phần mở đầu đã đề cập, 
do có một số báo cáo trước đó cho thấy có 
mối liên hệ giữa nhiễm H. pylori và TLR5 (13, 17). 
Tuy nhiên kết quả của nghiên cứu này cho 
thấy không có mối liên quan có ý nghĩa thống 
kê giữa điểm đa hình TLR5+1174 và nhiễm H. 
pylori (tất cả giá trị p>0,05). Nhìn lại những kết 
quả nghiên cứu gần đây về mối liên quan 
giữa TLR5 và nhiễm H. pylori cho thấy những 
kết quả trái ngược nhau. Nếu như tác giả 
Smith và cộng sự cho rằng TLR2 và TLR5 là 
các thụ thể quan trọng của miễn dịch không 
đặc hiệu trong việc nhận dạng H. pylori (13), thì 
một số tác giả khác lại cho rằng TLR5 không 
đóng vai trò nhận biết nhiễm khuẩn H. pylori 
(1, 7). Cụ thể tác giả gewirtz và cộng sự chứng 
minh rằng so với các vi khuẩn có chiên mao 
khác, H. pylori không tiết flagellin; flagellin tái 
tổ hợp của H. pylori cho thấy hoạt động 1000 
lần kém hơn so với flagellin của Salmonella 
typhimurium trong tác dụng kích hoạt TLR5; 
thử nghiệm huỷ gen H. pylori FlaA cũng cho 
thấy không ảnh hưởng đến quá trình tiết IL-8 
do nhiễm H. pylori (7). 
Mối liên hệ giữa giữa điểm đa hình 
TLR5+1174 và ung thư dạ dày cũng được 
đánh giá ở nhóm người Trung Quốc (do số 
lượng bệnh ung thư dạ dày tham gia nghiên 
cứu tương đối lớn ở nhóm này) cho thấy 
không có mối liên hệ có ý nghĩa thống kê giữa 
điểm đa hình này và ung thư dạ dày (bảng 4). 
KẾT LUẬN 
Đặc điểm điểm đa hình TLR5+1174 ở các 
dân tộc khác nhau có thể khác nhau, điều này 
đòi hỏi sự giống nhau về dân tộc của các đối 
tượng tham gia nghiên cứu trong các nghiên 
cứu về đặc điểm di truyền. 
Nghiên cứu này cho thấy điểm đa hình 
TLR5+1174 không có mối liên hệ với nhiễm 
khuẩn H. pylori hay ung thư dạ dày. Điều này 
cho thấy rằng có thể là TLR5 không đóng vai 
trò gì trong nhiễm khuẩn H. pylori hay ung 
thư dạ dày. 
CÁM ƠN 
Nghiên cứu này được thực hiện với sự 
giúp đỡ kinh phí từ hiệp hội ung thư New 
South Wales, Australia (REF 66/04). 
Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 15 * Phụ bản của Số 1 * 2011 Nghiên cứu Y học
Chuyên Đề Khoa học Cơ bản 41 
TÀI LIỆU THAM KHẢO 
1. Andersen-Nissen E, Smith KD, Strobe KL, Barrett SL, 
Cookson BT, Logan SM, et al. (2005). Evasion of Toll-like 
receptor 5 by flagellated bacteria. Proceedings of the 
National Academy of Sciences of the United States of 
America. 102(26):9247-52. 
2. Ando T, Goto Y, Maeda O (2006). Causal role of 
Helicobacter pylori infection in gastric cancer. World 
Journal of Gastroenterology. 12(2):181-6. 
3. Correa P, Schneider BG (2005). Etiology of gastric cancer: 
what is new? Cancer Epidemiology, Biomarkers & 
Prevention. 14(8):1865-8. 
4. Crowe SE (2005). Helicobacter infection, chronic 
inflammation, and the development of malignancy. Current 
Opinion in Gastroenterology. 21(1):32-8. 
5. Dunstan SJ, Hawn TR, Nguyen TH, Parry CP, Ho VA, Ha 
V, et al. (2005). Host susceptibility and clinical outcomes in 
toll-like receptor 5-deficient patients with typhoid fever in 
Vietnam. Journal of Infectious Diseases. 191(7):1068-71. 
6. Forman D, Newell DG, Fullerton F, Yarnell JW, Stacey AR, 
Wald N, et al. (1991). Association between infection with 
Helicobacter pylori and risk of gastric cancer: evidence from 
a prospective investigation. British Medical Journal. 
302(6788):1302-5. 
7. Gewirtz AT, Yu Y, Krishna US, Israel DA, Lyons SL, Peek 
RM, Jr. (2004). Helicobacter pylori flagellin evades toll-like 
receptor 5-mediated innate immunity. Journal of Infectious 
Diseases. 189(10):1914-20. 
8. Hawn TR, Verbon A, Lettinga KD, Zhao LP, Li SS, Laws RJ, 
et al. (2003). A common dominant TLR5 stop codon 
polymorphism abolishes flagellin signaling and is associated 
with susceptibility to legionnaires' disease. Journal of 
Experimental Medicine. 198(10):1563-72. 
9. IARC (1994). Schistosomes, Liver Flukes and Helicobacter 
pylori. Lyon, IARCPress. 
10. Kikuchi S, Wada O, Nakajima T, Nishi T, Kobayashi O, 
Konishi T, et al. (1995). Serum anti-Helicobacter pylori 
antibody and gastric carcinoma among young adults. 
Research Group on Prevention of Gastric Carcinoma among 
Young Adults. Cancer. 75(12):2789-93. 
11. Lee A, Dixon MF, Danon SJ, Kuipers E, Megraud F, Larsson 
H, et al. (1995). Local acid production and Helicobacter 
pylori: a unifying hypothesis of gastroduodenal disease. 
European Journal of Gastroenterology & Hepatology. 
7(5):461-5. 
12. Megraud F, Lehours P (2004). Helicobacter pylori and 
gastric cancer prevention is possible. Cancer Detection & 
Prevention. 28(6):392-8. 
13. Michael F, Smith Jr, Mitchell A, Li G, Ding S, Fitzmaurice 
AM, Ryan K, et al. (2003). Toll-like receptor (TLR) 2 and 
TLR5, but not TLR4, are required for Helicobacter pylori-
induced NF-kappa B activation and chemokine expression 
by epithelial cells. Journal of Biological Chemistry. 
278(35):32552-60. 
14. Nomura A, Stemmermann GN, Chyou PH, Kato I, Perez-
Perez GI, Blaser MJ (1991). Helicobacter pylori infection and 
gastric carcinoma among Japanese Americans in Hawaii. 
New England Journal of Medicine. 325(16):1132-6. 
15. Parsonnet J, Friedman GD, Vandersteen DP, Chang Y, 
Vogelman JH, Orentreich N, et al. (1991). Helicobacter 
pylori infection and the risk of gastric carcinoma. New 
England Journal of Medicine. 325(16):1127-31. 
16. The Eurogast Study Group (1993). An international 
association between Helicobacter pylori infection and gastric 
cancer. Lancet. 341:1359-62. 
17. Torok AM, Bouton AH, Goldberg JB (2005). Helicobacter 
pylori induces interleukin-8 secretion by Toll-like receptor 
2- and Toll-like receptor 5-dependent and -independent 
pathways. Infection & Immunity. 73(3):1523-31. 
18. Uemura N, Okamoto S, Yamamoto S, Matsumura N, 
Yamaguchi S, Yamakido M, et al. (2001). Helicobacter pylori 
infection and the development of gastric cancer. New 
England Journal of Medicine. 345(11):784-9. 
19. Van Amsterdam K, van Vliet AH, Kusters JG, van der Ende 
A (2006). Of microbe and man: determinants of 
Helicobacter pylori-related diseases. FEMS Microbiology 
Reviews. 30(1):131-56.