Hóa sinh động vật - Chương II: Hóa sinh của quá trình miễn dịch

CHƯƠNG II: 
HÓA SINH CỦA QUÁ 
TRÌNH MIỄN DỊCH
I. SỰ ĐÁP ỨNG MIỄN DỊCH
 Miễn dịch: là khả năng một sinh vật nhận
diện và tự bảo vệ cơ thể chống lại sự xâm
nhập của mầm bệnh hoặc kháng nguyên.
 Đáp ứng miễn dịch: là hàng rào bảo vệ
thứ 3 của hệ thống miễn dịch. Bao gồm
quá trình sản xuất kháng thể và các dòng
tế bào lympho chuyên biệt để chống lại
kháng nguyên đặc hiệu.
1.1. Các dạng miễn dịch
• Hàng rào biểu mô
• Da
• Màng nhầy
Miễn dịch
bẩm sinh
(tự nhiên)
• Miễn dịch dịch thể: tế bào
lympho b
• Miễn dịch qua trung gian tế
bào: tế bào lympho T
Miễn dịch
thu được
(thích ứng)
Miễn dịch bẩm sinh và thu được
1.1.1. Miễn dịch bẩm sinh
 Là hàng rào bảo vệ cơ học; phản ứng với 
kháng nguyên không đặc hiệu.
 Hàng rào thứ nhất: 
 Da: pH thấp, peptide kháng sinh (β-defensins)
 Tế bào biểu mô trong đường hô hấp và tiêu hóa
 Nước măt, nước bọt, sữa: lysozyme, 
phosphorylase A
 Dạ dày: HCl, pepsin
 Hàng rào thứ hai: các tế bào đại thực bào, 
phản ứng viêm, tế bào NK, bạch cầu
Hàng rào thứ hai của miễn dịch bẩm 
sinh dựa vào khả năng nhận diện 
carbohydrate màng (glycocalyx)
1.1.2. Các dạng miễn dịch thu được
Miễn dịch thu được tự nhiên: có được 
trong đời sống hàng ngày
 Miễn dịch thu được tự nhiên chủ động
 Miễn dịch thu được tự nhiên bị động
 Miễn dịch thu được nhân tạo: có được do được 
tiêm vaccine hoặc huyết thanh miễn dịch
 Miễn dịch thu được nhân tạo chủ động
 Miễn dịch thu được nhân tạo bị động
Miễn dịch thu được tự nhiên
Miễn dịch thu
được tự nhiên
chủ động
Miễn dịch thu
được tự nhiên bị
động
Miễn dịch thu được nhân tạo
Miễn dịch thu
được nhân tạo
chủ động
Miễn dịch thu
được nhân tạo bị
động
1.1.3. Các dạng đáp ứng miễn 
dịch thu được
ĐƯMD
Đáp ứng
miễn dịch
dịch thể
Tế bào lympho B (thành
thục ở tủy xương của
đv có vú và ở túi huyệt
của chim)
Đáp ứng miễn
dịch qua trung
gian tế bào
Tế bào 
lympho T 
(thành thục ở 
tuyến ức)
Các dạng đáp ứng miễn dịch thu được
Đặc điểm Vai trò
Tính đặc hiệu Khả năng nhận diện và đáp ứng 
với nhiều loại VSV khác nhau
Trí nhớ Các đáp ứng mạnh hơn đối với 
các trường hợp tái phát hoặc
nhiễm lại
Tính chuyên biệt Các đáp ứng chống lại các VSV 
khác nhau được tối ưu hoá để 
chống lại VSV đó
Tính không phản ứng với
các KN của cơ thể
Ngăn cản các đáp ứng miễn dịch 
gây tổn thương cho các TB
Đặc điểm của đáp ứng miễn dịch thu được
 Chống lại các VSV sống bên ngoài TB.
 Được thực hiện bởi các kháng thể 
(antibody) do các TB lympho B tạo ra.
 KT có khả năng nhận diện đặc hiệu và
nhiều loại phân tử KN khác nhau của VSV: 
protein, carbohydrate và lipid.
 Các KT có vai trò trung hoà và loại bỏ các 
VSV cùng các độc tố do chúng tạo ra xuất 
hiện trong máu và trong các lumen của các 
cơ quan có màng nhầy che phủ như 
đường tiêu hoá và đường hô hấp.
Miễn dịch dịch thể
 Chống lại các VSV sống bên trong tế bào của
vật chủ.
 Được thực hiện bởi các TB có tên gọi là các 
TB lympho T
 Các TB lympho T thì nhận diện các KN được 
tạo ra bởi các VSV nội bào.
 Các TB lympho T chỉ nhận diện các KN có
bản chất là protein của vi sinh vật
Miễn dịch qua trung gian tế bào
 Các kiểu phản ứng miễn dịch qua trung
gian tế bào: 
A. Các tế bào T CD4+ nhận diện KN của vi khuẩn 
đã được tế bào thực bào ăn vào và hoạt hóa các 
thực bào này để tiêu diệt vi khuẩn và tạo ra phản 
ứng viêm.
 Sự hoạt hóa thực bào và phản ứng viêm là kết quả của 
đáp ứng đối với các cytokin do tế bào T tiết ra. 
B. Tế bào T CD8+ giết tế bào bị vi sinh vật nhiễm 
vào bào tương.
Miễn dịch qua trung gian tế bào
Perforin
II. KHÁNG THỂ
2.1. Cấu trúc kháng thể
 Kháng thể 
(immunoglobin) là một 
phân tử đối xứng, cấu 
tạo bởi 2 chuỗi nặng 
và 2 chuỗi nhẹ khác 
nhau đôi một.
Chuỗi nhẹ L (Light)
 Là một chuỗi polypeptide cấu tạo bởi 
khoảng 214 aa và được chia thành 2 
vùng:
(1) Vùng hằng định C (Constant)
(2) Vùng thay đổi (Variable)
 Có 2 loại chuỗi nhẹ khác nhau: chuỗi κ và 
chuỗi λ, trong phân tử kháng thể hai chuỗi 
nhẹ giống nhau (2 chuỗi κ hoặc 2 chuỗi λ).
Chuỗi nhẹ L (Light)
Chuỗi nặng H (Heavy)
 Mỗi chuỗi nặng là một chuỗi polypeptide
cấu tạo bởi khoảng 446 aa và được chia 
thành 3 hoặc 4 vùng tùy theo từng chuỗi 
nặng. 
 Có 5 loại chuỗi nặng: Chuỗi γ, chuỗi α, 
chuỗi µ, chuỗi δ và chuỗi ε. 
Chuỗi nặng H (Heavy)
2.2. Các mảnh chức năng của kháng thể
 IgG một kháng thể thường gặp có thể bị tách
ra bởi papain tạo thành 3 mảnh có trọng
lượng khoảng 50kD: 2 mảnh Fab giống nhau
và mảnh còn lại là Fc.
 Hai mảnh Fab tạo thành hai cạnh chữ Y của
phân tử IgG.
 Mỗi mảnh Fab bao gồm một chuỗi L và đầu
N một nửa của chuỗi H, chứa vị trí liên kết
với kháng nguyên.
Các mảnh chức năng của kháng thể
IgM
 Khối lượng phân tử
900.000, hệ số lắng 19S.
 Dạng pentamer gồm 5 đơn
vị, liên kết nhau bởi cầu
disulfide.
 Chuỗi phụ J và nhiều đơn
vị oligosaccharide liên kết
với chuỗi μ
 Xuất hiện đầu tiên khi
bị kích thích bởi KN
 Được sinh ra sau 2-3 ngày
tiếp xúc với kháng nguyên
2.3. Cấu trúc của các lớp kháng thể
 Hệ số lắng 7S, KLPT 150.000 
 Chiếm 70-75% tổng lựơng kháng thể
 Phân bố nội mạch, ngoại mạch.
 Là kháng thể chính của đáp ứng miễn dịch thứ cấp
 Có 4 dưới lớp IgG1, IgG2, IgG3, IgG4.
 Bắt đầu được tạo ra 2-3 ngày sau khi xuất hiện IgM.
 Là kháng thể duy nhất đi qua nhau thai
IgG
 Khối lượng phân tử 380.000 gồm 1 đơn vị IgA, 
một mảnh S và một chuỗi J, hệ số lắng 11S 
 IgA là kháng thể chủ yếu trong dịch tiết
 Có 2 dưới lớp IgA1 (93%) và IgA2 (7%)
 Kháng thể chính trong sữa và sữa đầu
IgA
 Chiếm <1% tổng lượng KT 
 KLPT 180.000, hệ số lắng 7S 
 IgD có trên bề mặt Lympho B có vai trò như
1 thụ thể kháng nguyên của Lympho B
IgD
 Khối lượng phân tử: 200.000
 IgE: xuất hiện trong máu với nồng độ thấp, 
là loại chống lại ký sinh trùng và tham gia 
vào các phản ứng dị ứng.
IgE
Liên kết với kháng nguyên
Hoạt hóa bổ thể
Hoạt hóa các tế bào miễn dịch
2.4. Vai trò của kháng thể
Liên kết với kháng nguyên
 Các KT có khả năng nhận diện và gắn một 
cách đặc hiệu với 1 KN tương ứng nhờ các 
domain biến thiên. 
 ĐV có khả năng tạo ra hàng tỉ KT khác nhau 
để chống lại bất kỳ KN nào xâm nhập, do có
sự tái tổ hợp các đoạn gen khác nhau của
chuỗi nhẹ và chuỗi nặng để hình thành
những vùng biến đổi của phân tử KT. 
Liên kết với kháng nguyên
 Một trong những cơ chế bảo vệ cơ thể của 
KT là việc hoạt hóa dòng thác bổ thể.
 Bổ thể là tập hợp các protein huyết tương khi 
được hoạt hóa sẽ tiêu diệt các VK bằng 
cách:
 (1) đục các lỗ thủng trên vi khuẩn.
 (2) tạo điều kiện cho hiện tượng thực bào.
 (3) thanh lọc các phức hợp miễn dịch.
 (4) phóng thích các phân tử hóa hướng động.
Hoạt hóa bổ thể
 Sau khi gắn vào KN ở đầu biến thiên (Fab), 
KT có thể liên kết với các tế bào miễn dịch ở 
đầu hằng định (Fc). Như vậy, các KT gắn với 
một vi khuẩn có thể liên kết với một đại thực 
bào và khởi động hiện tượng thực bào. 
 Các tế bào lympho NK (Natural Killer) có thể 
thực hiện chức năng gây độc tế bào và ly giải 
các vi khuẩn bị opsonine hóa bởi các KT.
Hoạt hóa các tế bào miễn dịch
 3.1. Khái niệm
Tế bào T có khả năng nhận diện KN thông 
qua thụ thể bề mặt, viết tắt là TCR (T-cell 
receptor). Sự nhận diện này mang tính đặc 
hiệu cao. 
III. RECEPTOR CỦA TẾ BÀO B VÀ T
2.2. Cấu trúc của TCR
 TCR có cấu tạo gần giống KT, gồm hai 
chuỗi peptide: α và β, gắn với nhau bởi 
cầu nối disulfide. 
 TCR cũng có hai vùng: vùng biến đổi nằm 
ở phía đầu amin của mỗi chuỗi tạo nên vị 
trí kết hợp KN. Vùng cố định nằm phía 
đầu cacboxyl và cắm sâu vào màng sinh 
chất của tế bào T.
2.2. Cấu trúc của TCR
2.3. So sánh cấu trúc của TCR với KT 
 Các gen của thụ thể tế bào T: Các gen mã 
hóa cho các chuỗi α và β của TCR rất giống 
với các gen mã hóa KT. 
 Vùng biến đổi của TCR được mã hóa bởi các 
gen V và MHC-I đối với chuỗi α và các gen 
V, D, MHC-I đối với chuỗi β. 
 Hầu hết khả năng biến đổi được tập trung tại 
các điểm nối giữa V-J và V-D-J, tạo thành 
những vùng chứa vị trí liên kết với KN lúc KN 
này đang nằm trên rãnh của MHC.
2.3. So sánh cấu trúc của TCR 
với KT 
 Do vậy, sự đa dạng của TCR cũng được 
thực hiện theo cùng một cơ chế như cơ 
chế tạo ra sự đa dạng của thụ thể tế bào 
B và KT. 
 Tuy nhiên, có một số điểm khác là vùng cố 
định của TCR không có các biến dị idiotyp, 
không tồn tại ở dạng tiết và không có vùng 
xuyên màng.
So sánh cấu trúc của TCR với KT 
 2.1. Khái niệm: 
MHC (Major Histocompability Complex) 
là các kháng nguyên màng có bản chất 
là glycoprotein được mã hóa bởi cụm 
gen MHC, có vai trò quan trọng trong 
trình diện kháng nguyên và đáp ứng 
miễn dịch.
Vai trò: giảm thiểu tự miễn dịch hoặc tự 
phản ứng của hệ miễn dịch
IV. PHỨC HỢP HÒA HỢP TỔ CHỨC CHÍNH
5.2. Các gen của locus MHC
 Cả hai loại MHC đều 
có chứa các khe gắn 
peptide và các đoạn 
không đổi dùng để liên 
kết với CD8 (domain 
α3 của lớp I) hoặc 
CD4 (domain α2 của 
lớp II).
5.3. Cấu trúc của
các phân tử MHC 
lớp I và lớp II
5.4. Sự liên kết của peptide kháng 
nguyên vào phân tử MHC
5.5. MHC lớp I
 MHC lớp I gồm hai chuổi polypeptid riêng biệt liên 
kết không đồng hóa trị với nhau.
 Chuỗi α gắn với đường có KLPP ~ 44.000 Da, gồm 
345 aa và một chuỗi không có đường là β2 
(microglobulin), có KLPP ~ 12.000 Da.
 Chuỗi α gồm có 3 khu nằm ngoài TB α1, α2 và α3; 
có một phần xuyên màng khoảng 26 aa và một 
phần bên trong TB chất. 
 β2 Microglobulin có KLPP 11,5kD, với 99 aa. Nó 
không tham gia vào bề mặt kháng nguyên của phân 
tử MHC nhưng nó cần cho quá trình thể hiện của 
lớp I. Nếu thiếu bẩm sinh β2 microglobulin thì quyết 
định KN của lớp I không thể hiện được. 
5.5.1. Cấu trúc của MHC lớp I
5.5.2. Chức năng của MHC lớp I
 Các phân tử MHC lớp I trình diện KN trên bề mặt TB 
đích cho tế bào T CD8 trong các phản ứng miễn dịch. 
 Các protein lạ (TB ung thư, virus nhiễm vào trong TB...) 
bị thoái hóa trong TBC của TB dưới tác động của các 
enzym tiêu hóa protein (proteasom), tạo thành nhưng 
đoạn peptid khoảng 9 a.a. Chúng sẽ được chuyển đến 
mạng lưới nội nguyên sinh để kết hợp với khu α1, α2 
của MHC lớp I và cùng với phân tử này trình diện trên 
bề mặt của các tế bào nhiễm. 
 Các thụ thể của tế bào T (TCR) trên TCD8 sẽ nhận diện 
phức hợp KN-MHC lớp I. Quá trình nhận diện này tạo ra 
tín hiệu đầu tiên để họat hóa các TB. Các phân tử CD8 
và các cặp phân tử bám dính khác trên hai TB này sẽ 
hoàn tất mối tương tác và kết quả là tế bào T CD8 sẽ 
được họat hóa, tiết ra chất perforin gây ly giải TB nhiễm. 
5.5.2. Chức năng của MHC lớp I
5.6. MHC lớp II
 Cấu trúc của MHC lớp II gồm hai chuỗi 
polypeptid khác nhau α và β liên kết với nhau 
bởi lực nối không đồng hóa trị. Cả hai chuỗi 
đều cắm vào màng tế bào và đều mang các 
đơn vị đường. 
 Chuỗi β có TLPT ~ 30 kDa, có 2 khu ngoài
TB β1 và β2. Chuỗi α có TLPT ~ 32 kDa, 
cũng có 2 khu ngoài TB α1, α2; một phần 
xuyên màng và một phần nằm bên trong 
TBC. 
 Khi khảo sát riêng từng chuỗi peptid α và β 
đa số các biến thể chỉ xảy ra ở chuỗi β. 
5.6.1. Cấu trúc của MHC lớp II
Chức năng của MHC lớp II
 Các phân tử MHC lớp II trình diện KN trên bề mặt TB 
trình diện KN (APC = Antigen Presentating Cell ) cho TB 
lympho T CD4. 
 Vi khuẩn, protein ngọai lai... được các TB đơn nhân/đại 
thực bào, TB lympho B, TB tua thu tóm và xử lý thành 
các peptid KN có từ 9-24 aa. Tiếp đó những peptid KN 
này liên kết với phân tử MHC lớp II và toàn bộ phức hợp 
được biểu lộ trên bề mặt các TB trình diện KN 
 TB lympho T hỗ trợ (T CD4) sẽ nhận diện KN thông qua 
thụ thể TB lympho T. Quá trình nhận diện này tạo ra tín 
hiệu đầu tiên để họat hóa các TB. Ngoài ra phân tử CD4 
và các cặp phân tử bám dính trên cả hai TB (CD2-LAF3 
và LAF1-ICAM1) sẽ hoàn tất mối tương tác. Cuối cùng 
TB T CD4 họat hóa, sản xuất các cytokin để tự kích họat 
và kích họat các TB hiệu ứng miễn dịch khác thực hiện 
chức năng tiêu diệt KN của mình. 
Chức năng của MHC lớp II
 Như vậy, KN MHC với hai lớp chính: lớp I và lớp II có 
chức năng trình diện KN, tạo môi tương tác giữa các 
TB trong hệ miễn dịch. Nếu thiếu một vài gen của hệ 
MHC sẽ làm giảm khả năng chống đỡ của cơ thể và 
bệnh nhân sẽ chết vì suy giảm miễn dịch. 
 Một số nghiên cứu cho thấy rằng: có mối liên quan 
giữa HLA với một vài bệnh tự miễn. Ví dụ: bệnh viêm 
đốt sống xơ cứng với HLA-B27; bệnh đái đường phụ 
thuộc insulin với HLA- DR3, HLA-DR4. Đó chính là 
đặc điểm di truyền của phức hợp hòa hợp tổ chức 
chính. 
Chức năng của MHC lớp II
 Khái niệm: Là toàn bộ các protein huyết
tương và protein màng có khả năng tiêu diệt
các vi sinh vật, làm thuận lợi cho quá trình
thực bào, cảm ứng các chất gây viêm. 
 Các protein của bổ thể được sinh ra ở các 
TB gan và đại thực bào. Chúng tồn tại trong 
hệ thống tuần hoàn như những phân tử 
không hoạt động. 
 Một vài protein của bổ thể thì ở dạng tiền 
enzyme (Pro–enzyme). Khi được hoạt hóa, 
các phân tử này trở thành các enzyme 
protease. Các enzyme này sẽ cắt cầu nối 
peptide của những protein bổ thể khác để 
hoạt hóa những protein này.
V. HỆ THỐNG BỔ THỂ
 Những protein thành phần của bổ thể được đánh số từ C1 đến C9 theo 
trình tự mà chúng tham gia phản ứng (trừ C4 là ký hiệu theo trình tự phát 
hiện bổ thể). 
 Trong quá trình hoạt hóa, một vài thành phần cấu trúc bổ thể được xẻ làm 2 
phần. Phần lớn hơn của phân tử được gọi là b (binding) thường gắn kết với 
mầm bệnh, phần nhỏ hơn gọi là a (activated) có thể phân tán đi (trừ C2: 
phần lớn là C2a và phần nhỏ là C2b, vì vậy ngày nay để tránh nhầm lẫn, 
một số tài liệu kí hiệu phần lớn là C2b và phần nhỏ là C2a).
 Các yếu tố: B, H, I, P (properdin), MBL, MASP – 1, MASP – 2 (MBL 
Assosiated Serine Protease)
 Yếu tố điều hòa: C1 Inhibitor (C1 – INH = Serpin), C4 – Binding protein
(C4 – PB)
 Yếu tố tăng cường thoái biến (Decay Accellerating factor)
 Thụ thể 1 (CR1)
 Protein – S (vitronectin).
Các protein thành phần của hệ 
thống bổ thể
Chức năng sinh học chủ yếu của bổ thể
 Hoạt tính làm tan TB: phức hợp tấn công màng 
MAC (membrane attack complex) chọc thủng 
màng TB, tạo các lỗ trên màng làm tan TB, gây 
chết TB. Tổ hợp MAC được hình thành nhờ sự
phối hợp của C5b, C6, C7, C8 và C9. 
 Tham gia cơ chế opsonin hóa: làm cho việc thực 
bào dễ dàng hơn
 Tăng cường đáp ứng viêm:các độc tố phản vệ có 
tác dụng co bóp cơ trơn, tăng tính thấm thành 
mạch giúp cho sự thoát mạch, kích thích tế bào 
Mast giải phóng các chất trung gian gây viêm như 
histamin
 Tính hóa hướng động: có khả năng thu hút các tế 
bào thực bào
Chức năng sinh học chủ yếu của bổ thể
Các con đường hoạt hóa bổ thể
 Hoạt hóa bổ thể xảy ra theo 2 con đường:
 (1) Con đường cổ điển (classical 
pathway): Bắt đầu từ C1q và khởi động 
bằng phức hợp KN-KT
 (2) Con đường hoạt hóa thay đổi 
(alternative pathway): Không phụ thuộc 
vào phức hợp KN-KT và khởi động tử C3.
Các con đường hoạt hóa bổ thể