Luận án Đặc điểm dịch tễ, sinh học phân tử, lâm sàng, cận lâm sàng và yếu tố ảnh hưởng đến hiệu quả điều trị viêm gan vi rút B mạn bằng thuốc kháng vi rút

BỘ GIÁO DỤC ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ 
VIỆN VỆ SINH DỊCH TỄ TRUNG ƯƠNG 
----------------*---------------- 
NGUYỄN VĂN DŨNG 
§ÆC §IÓM DÞCH TÔ, SINH HäC PH¢N Tö, 
L¢M SµNG, CËN L¢M SµNG Vµ YÕU Tè ¶NH H¦ëNG 
§ÕN HIÖU QU¶ §IÒU TRÞ VI£M GAN VI RóT B M¹N 
B»NG THUèC KH¸NG VI RóT 
LUẬN ÁN TIẾN SỸ Y HỌC 
HÀ NỘI - 2015 
BỘ GIÁO DỤC ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ 
VIỆN VỆ SINH DỊCH TỄ TRUNG ƯƠNG 
----------------*---------------- 
NGUYỄN VĂN DŨNG 
§ÆC §IÓM DÞCH TÔ, SINH HäC PH¢N Tö, 
L¢M SµNG, CËN L¢M SµNG Vµ YÕU Tè ¶NH H¦ëNG 
§ÕN HIÖU QU¶ §IÒU TRÞ VI£M GAN VI RóT B M¹N 
B»NG THUèC KH¸NG VI RóT 
Chuyên ngành : DỊCH TỄ HỌC 
Mã số : 62 72 01 17 
LUẬN ÁN TIẾN SỸ Y HỌC 
 Người hướng dẫn khoa học: 
 PGS.TS Trịnh Thị Ngọc 
 TS Nguyễn Thị Lan Anh 
HÀ NỘI - 2015 
LỜI CAM ĐOAN 
Tôi xin cam đoan đây là công trình nghiên cứu của riêng tôi. 
Các số liệu, kết quả nêu trong luận án là trung thực và chưa từng được ai công 
bố trong bất kỳ công trình nào khác. 
 Tác giả luận án 
 Nguyễn Văn Dũng 
LỜI CẢM ƠN 
Có được kết quả hôm nay, tôi luôn tưởng nhớ và ghi lòng công ơn của 
các Thầy Cô đã dạy dỗ tôi từ những bước đi ban đầu trong sự nghiệp, cho tôi 
ước mơ và nghị lực để tôi luôn phấn đấu trong suốt cuộc đời mình. 
Tôi xin bày tỏ lòng kính trọng và biết ơn sâu sắc tới 
PGS.TS Trịnh Thị Ngọc, Nguyên Trưởng khoa Truyền nhiễm - Bệnh viện Bạch 
Mai, người thầy đã hướng dẫn, giúp đỡ tôi trong học tập và nghiên cứu, trực tiếp 
hướng dẫn luận án và tạo điều kiện thuận lợi để giúp tôi hoàn thành luận án. 
TS. Nguyễn Thị Lan Anh, Trưởng khoa Miễn dịch Sinh học phân tử - Viện Vệ 
sinh Dịch tễ Trung ương, người thầy đã hết lòng dìu dắt, hướng dẫn tôi trong học 
tập và nghiên cứu, tận tình, nghiêm khắc hướng dẫn tôi thực hiện đề tài, giúp tôi 
giải quyết khó khăn vướng mắc trong quá trình thực hiện luận án, đóng góp cũng 
như tạo mọi điều kiện thuận lợi để giúp tôi hoàn thành luận án. 
GS.TS Phạm Ngọc Đính, Nguyên Phó Viện trưởng Viện Vệ sinh Dịch tễ 
Trung ương, người Thầy đã giúp đỡ tôi trong học tập và nghiên cứu, tận tình giúp 
đỡ và đóng góp nhiều ý kiến quý báu cho tôi trong suốt quá trình thực hiện luận án. 
BSCKII Nguyễn Quang Tuấn, Trưởng khoa Truyền nhiễm - Bệnh viện Bạch 
Mai cùng tập thể ban lãnh đạo khoa đã tạo điều kiện tốt nhất cho tôi học tập và 
hoàn thành luận án. 
Tôi xin chân thành cám ơn đến toàn thể các cán bộ Phòng thí nghiệm Chẩn 
đoán phân tử, Khoa Miễn dịch Sinh học phân tử, Viện Vệ sinh Dịch tễ Trung ương, 
đã giúp đỡ tôi thực hiện các kỹ thuật xét nghiệm sinh học phân tử, phân tích số liệu 
và hoàn thành luận án. 
Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn chân thành đến toàn thể các bác sỹ, điều dưỡng 
Khoa Truyền nhiễm - Bệnh viện Bạch Mai, đã giúp đỡ tôi thực hiện và hoàn thành 
luận án. 
Tôi cũng xin được bày tỏ lời cảm ơn chân thành tới: 
- Đảng ủy, ban Giám đốc bệnh viện Bạch Mai đã tạo điều kiện để tôi học tập 
và hoàn thành luận án. 
- Đảng ủy, Ban Giám đốc cùng các khoa phòng của Viện Vệ sinh Dịch tễ 
Trung ương, đã tạo mọi điều kiện thuận lợi giúp đỡ tôi học tập, thực hiện nghiên 
cứu và hoàn thành luận án. 
- Phòng Đào tạo Sau đại học - Khoa Đào tạo và Quản lý Khoa học - Viện 
Vệ sinh Dịch tễ Trung ương, đã giúp đỡ và tạo điều kiện thuận lợi để tôi học tập, 
nghiên cứu và hoàn thành luận án. 
- Các Thầy Cô Bộ môn Dịch tễ học. Viện Vệ sinh Dịch tễ Trung ương. Các thầy cô 
đã nhiệt tình dạy bảo, giúp đỡ tôi trong quá trình nghiên cứu và hoàn thành luận án. 
- Những bệnh nhân và người nhà bệnh nhân đã giúp tôi thực hiện nghiên cứu 
và cung cấp cho tôi những số liệu vô cùng quý giá để tôi hoàn thành luận án. 
Cuối cùng, xin cảm ơn gia đình, vợ và các con tôi đã động viên, giúp đỡ, là chỗ dựa 
vô cùng to lớn cả về vật chất lẫn tinh thần để tôi thực hiện và hoàn thành luận án. 
Hà Nội, ngày 09 tháng 4 năm 2015. 
Tác giả luận án 
Nguyễn Văn Dũng 
MỤC LỤC 
Trang phụ bìa 
Lời cam đoan 
Lời cảm ơn 
Mục lục 
Danh mục chữ viết tắt 
Danh mục các bảng 
Danh mục các biểu đồ 
Danh mục các hình 
ĐẶT VẤN ĐỀ .................................................................................................. 1 
CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN ........................................................................... 3 
1.1. Tình hình nhiễm vi rút viêm gan B mạn trên thế giới và Việt Nam ...... 3 
1.1.1. Tình hình trên thế giới ......................................................................... 3 
1.1.2. Tình hình tại Việt Nam ........................................................................ 5 
1.2. Đặc điểm vi rút viêm gan B ................................................................... 7 
1.2.1. Cấu trúc của vi rút viêm gan B ........................................................... 7 
1.2.2. Hệ gen của vi rút viêm gan B .............................................................. 8 
1.2.3. Các kháng nguyên và kháng thể của vi rút viêm gan B ................. 11 
1.2.4. Kiểu gen của vi rút viêm gan B ........................................................ 13 
1.3. Phương thức lây truyền của vi rút viêm gan B .................................... 14 
1.3.1. Lây truyền vi rút viêm gan B qua máu............................................. 14 
1.3.2. Lây truyền vi rút viêm gan B qua quan hệ tình dục ....................... 15 
1.3.3. Lây truyền vi rút viêm gan B từ mẹ sang con ................................. 16 
1.4. Đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng của viêm gan vi rút B mạn ......... 17 
1.5. Các yếu tố ảnh hưởng đến tiến triển của bệnh ..................................... 18 
1.5.1. Tiến triển tự nhiên của nhiễm vi rút viêm gan B mạn ................... 18 
1.5.2. Các yếu tố ảnh hưởng đến tiến triển của nhiễm vi rút viêm gan B 
mạn ....................................................................................................... 20 
1.6. Các yếu tố ảnh hưởng đến hiệu quả điều trị viêm gan vi rút B mạn .... 25 
1.6.1. Mục tiêu điều trị .................................................................................. 25 
1.6.2. Chỉ định điều trị .................................................................................. 25 
1.6.3. Chiến lược điều trị thuốc kháng vi rút .............................................. 26 
1.6.4. Đặc điểm của thuốc entecavir và tenofovir ...................................... 27 
1.6.5. Các yếu tố ảnh hưởng đến hiệu quả điều trị viêm gan vi rút B mạn ...... 29 
1.7. Kháng thuốc trong điều trị viêm gan vi rút B mạn .............................. 36 
CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU......... 40 
2.1. Đối tượng nghiên cứu .......................................................................... 40 
2.1.1. Tiêu chuẩn chọn bệnh nhân ................................................................ 40 
2.1.2. Tiêu chuẩn loại trừ .............................................................................. 40 
2.2. Phương pháp nghiên cứu ...................................................................... 41 
2.2.1. Thiết kế nghiên cứu ............................................................................. 41 
2.2.2. Địa điểm nghiên cứu ........................................................................... 41 
2.2.3. Thời gian nghiên cứu .......................................................................... 41 
2.2.4. Cỡ mẫu và cách chọn mẫu.................................................................. 41 
2.2.5. Vật liệu nghiên cứu ............................................................................. 41 
2.2.6. Quy trình theo dõi bệnh nhân ............................................................. 42 
2.2.7. Các kỹ thuật xét nghiệm ..................................................................... 45 
2.2.8. Một số định nghĩa dùng trong luận án .............................................. 52 
2.2.9. Các biến số và các chỉ số trong nghiên cứu ..................................... 53 
2.3. Phân tích số liệu ................................................................................... 58 
2.4. Đạo đức trong nghiên cứu .................................................................... 59 
CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU ................................................... 60 
3.1. Đặc điểm dịch tễ và sinh học phân tử .................................................. 60 
3.1.1. Đặc điểm dịch tễ học ........................................................................... 60 
3.1.2. Đặc điểm sinh học phân tử ................................................................. 65 
3.1.3. Mối liên quan giữa kiểu gen, HBV-ADN, đột biến PC/BCP của vi 
rút viêm gan B, tuổi và giới tính ........................................................ 69 
3.2. Đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng .................................................... 74 
3.2.1. Đặc điểm lâm sàng .............................................................................. 74 
3.2.2. Đặc điểm cận lâm sàng ........................................................................... 76 
3.3. Các yếu tố ảnh hưởng đến hiệu quả điều trị thuốc kháng vi rút .......... 88 
3.3.1. Đáp ứng điều trị và đột biến kháng thuốc sau 12 tháng điều trị .... 88 
3.3.2. Phân tích đặc điểm trước điều trị của bệnh nhân theo đáp ứng vi 
vút ......................................................................................................... 90 
3.3.3. Phân tích yếu tố ảnh hưởng đến hiệu quả điều trị thuốc kháng vi 
rút. ........................................................................................................ 94 
CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN ........................................................................... 100 
4.1. Đặc điểm dịch tễ và sinh học phân tử của vi rút viêm gan B ............. 100 
4.2. Đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng của viêm gan vi rút B mạn ....... 108 
4.3. Các yếu tố ảnh hưởng đến hiệu quả điều trị thuốc kháng vi rút ........ 119 
Các yếu tố ảnh hưởng đến hiệu quả điều trị entecavir hoặc tenofovir .. 123 
4.3.1. Các yếu tố do vi rút viêm gan B ..................................................... 123 
4.3.2. Các yếu tố do cơ thể bệnh nhân ...................................................... 129 
4.4. Hạn chế của đề tài .............................................................................. 131 
KẾT LUẬN ................................................................................................. 132 
KHUYẾN NGHỊ .......................................................................................... 134 
ĐÓNG GÓP MỚI CỦA LUẬN ÁN ................. Error! Bookmark not defined. 
TÀI LIỆU THAM KHẢO 
PHỤ LỤC 
DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT 
Từ viết tắt Từ gốc tiếng Anh Nghĩa tiếng Việt 
A Adenine Nucleotit adenin 
AASLD American Association for the 
Study of Liver Diseases 
Hiệp hội Gan mật Mỹ 
ADV Adefovir dipivoxil Là một loại thuốc kháng vi rút 
ALT Alanin aminotransferase 
APASL Asia Pacific Association for the 
Study of Liver 
Hiệp hội Gan mật châu Á Thái 
Bình Dương 
AST Aspartat aminotransferase 
BCP Basal Core Promoter Vị trí kích hoạt phiên mã vùng nhân 
BN Bệnh nhân 
cccDNA Covalently Closed Circular DNA 
CI Confidence Interval Khoảng tin cậy 
EASL European Association for the 
Study of the Liver 
Hiệp hội Gan mật châu Âu 
ETV Entecavir Là một loại thuốc kháng vi rút 
FDA Food and Drug Administration Cơ quan thuốc và thực phẩm 
G Guanine Nucleotit guanin 
HBV Hepatitis B virus Vi rút viêm gan B 
HCV Hepatitis C virus Vi rút viêm gan C 
HCC Hepatocellular Carcinoma Ung thư tế bào gan 
IU International Unit Đơn vị quốc tế 
KN Kháng nguyên 
KT Kháng thể 
LdT Telbivudine Là một loại thuốc kháng vi rút 
LMV Lamivudine Là một loại thuốc kháng vi rút 
Max Maximum Giá trị cao nhất 
Mean Giá trị trung bình 
Min Minimum Giá trị thấp nhất 
NA Nucleos(t)ide Analogue Dẫn chất nucleos(t)it 
OR Odd Ratio Tỷ suất chênh 
PC Pre-core Vùng gen tiền lõi 
PCR Polymerase Chain Reaction Phản ứng chuỗi polymerase 
RT Reverse transcriptase Men sao chép ngược 
SD Standard deviation Độ lệch chuẩn 
TDF Tenofovir disoproxil fumarate Là một loại thuốc kháng vi rút 
T Thymine Nucleotit thymin 
ULN Upper limit of normal Trên giới hạn bình thường 
WHO World Health Organization Tổ chức Y tế Thế giới 
DANH MỤC CÁC BẢNG 
Bảng Nội dung Trang 
1.1 Phân bố nhiễm vi rút viêm gan B trên thế giới ....................................... 4 
1.2 Tỷ lệ nhiễm vi rút viêm gan B mạn tại Việt Nam ................................... 6 
1.3 Phương thức lây truyền của vi rút viêm gan B và nguy cơ nhiễm trùng 
mạn theo tuổi ......................................................................................... 17 
1.4 Kháng chéo của các chủng vi rút viêm gan B kháng thuốc .................. 38 
2.1 Đánh giá mức độ tuân thủ điều trị ......................................................... 43 
2.2 Nội dung theo dõi bệnh nhân nghiên cứu .............................................. 45 
2.3 Giá trị bình thường các xét nghiệm sinh hóa ....................................... 45 
2.4 Giá trị bình thường các xét nghiệm huyết học ..................................... 46 
2.5 Trình tự mồi khuếch đại và giải trình tự đoạn gen PC/BCP và gen P để 
xác định đột biến PC/BCP, kiểu gen và đột biến kháng thuốc .............. 49 
2.6 Các hóa chất và sinh phẩm xác định đột biến PC/BCP, kiểu gen và đột 
biến kháng thuốc .................................................................................... 50 
2.7 Các biến số và chỉ số trong nghiên cứu ................................................. 54 
3.1 Phân bố bệnh nhân theo tuổi ................................................................. 60 
3.2 Phân bố bệnh nhân theo nghề nghiệp .................................................... 61 
3.3 Phân bố bệnh nhân theo địa dư.............................................................. 61 
3.4 Phân bố bệnh nhân theo trình độ học vấn và tình trạng hôn nhân ........ 62 
3.5 Phân bố trình độ học vấn và tình trạng hôn nhân của bệnh nhân .......... 62 
3.6 Thời gian phát hiện nhiễm vi rút viêm gan B ........................................ 63 
3.7 Thời gian phát hiện nhiễm vi rút viêm gan B theo đơn vị hành chính .. 64 
3.8 Thời gian phát hiện nhiễm vi rút viêm gan B theo nhóm tuổi .............. 64 
3.9 Tiền sử nhiễm vi rút viêm gan B và HCC trong gia đình ..................... 65 
3.10 Tải lượng HBV-ADN ............................................................................ 66 
3.11 Tải lượng HBV-ADN theo kiểu gen của vi rút viêm gan B .................. 66 
3.12 Đột biến kháng thuốc của các chủng vi rút viêm gan B tự nhiêm ........ 69 
3.13 Phân bố kiểu gen vi rút viêm gan B theo nhóm tuổi ............................ 69 
3.14 Tải lượng HBV-ADN theo giới tính..................................................... 71 
3.15 Liên quan giữa đột biến PC/BCP, HBV-ADN theo HBeAg ................ 73 
3.16 Triệu chứng lâm sàng ........................................................................... 74 
3.17 Triệu chứng lâm sàn ...  entecavir treatment for up to 5 years in 
nucleos(t)ide-naive chronic hepatitis B patients in real life", Int J Med Sci. 
10(4), page 427-33. 
107. Lv G. C. et al. (2010), "Efficacy of telbivudine in HBeAg-positive chronic 
hepatitis B patients with high baseline ALT levels", World J Gastroenterol. 
16(32), page 4095-9. 
108. Mahabadi M. et al. (2012), "Drug-Related Mutational Patterns in Hepatitis B 
Virus (HBV) Reverse Transcriptase Proteins From Iranian Treatment-Naïve 
Chronic HBV Patients", Hepat Mon. 13(1), page e6712. 
109. Marcellin Patrick et al. (2008), "Tenofovir Disoproxil Fumarate versus 
Adefovir Dipivoxil for Chronic Hepatitis B", New England Journal of 
Medicine. 359(23), page 2442-2455. 
110. McMahon B. J. (2005), "Epidemiology and Natural History of Hepatitis B", 
Seminars in liver disease. 25(Supplement 1), page 3-8. 
111. Mirandola S. et al. (2011), "Large-scale survey of naturally occurring HBV 
polymerase mutations associated with anti-HBV drug resistance in untreated 
patients with chronic hepatitis B", J Viral Hepat. 18(7), page e212-6. 
112. Mommeja-Marin H. et al. (2003), "Serum HBV DNA as a marker of efficacy 
during therapy for chronic HBV infection: analysis and review of the 
literature", Hepatology. 37(6), page 1309-19. 
113. Moucari R. et al. (2009), "Early serum HBsAg drop: a strong predictor of 
sustained virological response to pegylated interferon alfa-2a in HBeAg-
negative patients", Hepatology. 49(4), page 1151-7. 
114. Nakata S. et al. (1994), "Hepatitis C and B virus infections in populations at 
low or high risk in Ho Chi Minh and Hanoi, Vietnam", J Gastroenterol 
Hepatol. 9(4), page 416-9. 
115. Nguyen L. H. et al. (2009), "Prevalence of hepatitis B virus genotype B in 
Vietnamese patients with chronic hepatitis B", Hepatol Int. 3(3), page 461-7. 
116. Nguyen M. H. et al. (2009), "Prevalence of hepatitis B virus DNA 
polymerase mutations in treatment-naïve patients with chronic hepatitis B", 
Alimentary Pharmacology & Therapeutics. 30(11-12), page 1150-1158. 
117. Nguyen V. T., McLaws M. L. and G. J. Dore (2007), "Highly endemic 
hepatitis B infection in rural Vietnam", J Gastroenterol Hepatol. 22(12), 
page 2093-100. 
118. Olinger C. M. et al. (2008), "Possible new hepatitis B virus genotype, 
southeast Asia", Emerg Infect Dis. 14(11), page 1777-80. 
119. Orito E. et al. (2001), "A case-control study for clinical and molecular 
biological differences between hepatitis B viruses of genotypes B and C. 
Japan HBV Genotype Research Group", Hepatology. 33(1), page 218-23. 
120. Orito E. et al. (2001), "Geographic distribution of hepatitis B virus (HBV) 
genotype in patients with chronic HBV infection in Japan", Hepatology. 
34(3), page 590-594. 
121. Pan C. Q. et al. (2014), "Efficacy and safety of tenofovir disoproxil fumarate 
in asian-americans with chronic hepatitis B in community settings", PLoS 
One. 9(3), page e89789. 
122. Patterson S. J. et al. (2011), "Tenofovir disoproxil fumarate rescue therapy 
following failure of both lamivudine and adefovir dipivoxil in chronic 
hepatitis B", Gut. 60(2), page 247-54. 
123. Piratvisuth T. et al. (2011), "Hepatitis B surface antigen: association with 
sustained response to peginterferon alfa-2a in hepatitis B e antigen-positive 
patients", Hepatol Int. 
124. Qin Y. et al. (2009), "Prevalence of basal core promoter and precore 
mutations in Chinese chronic hepatitis B patients and correlation with serum 
HBeAG titers", Journal of Medical Virology. 81(5), page 807-814. 
125. Reijnders J. G. et al. (2011), "Kinetics of hepatitis B surface antigen differ 
between treatment with peginterferon and entecavir", J Hepatol. 54(3), page 
449-54. 
126. Ren F. Y., Piao D. M. and Piao X. X. (2007), "A one-year trial of entecavir 
treatment in patients with HBeAg-positive chronic hepatitis B", World J 
Gastroenterol. 13(31), page 4264-7. 
127. Ren X. et al. (2010), "Hepatitis B virus genotype and basal core 
promoter/precore mutations are associated with hepatitis B-related acute-on-
chronic liver failure without pre-existing liver cirrhosis", Journal of Viral 
Hepatitis. 17(12), page 887-895. 
128. Roggendorf M. and Viazov S. (2003), "Health care workers and hepatitis B", 
J Hepatol. 39 Suppl 1, page S89-92. 
129. Shi M. et al. (2012), "Hepatitis B virus genotypes, precore mutations, and 
basal core promoter mutations in HBV-infected Chinese patients with 
persistently normal alanine aminotransferase and low serum HBV-DNA 
levels", Brazilian Journal of Infectious Diseases. 16, page 52-56. 
130. Shi W. et al. (2013), "Hepatitis B virus subgenotyping: history, effects of 
recombination, misclassifications, and corrections", Infect Genet Evol. 16, 
page 355-61. 
131. Shin J. W. et al. (2009), "Clinical usefulness of sequential hepatitis B virus 
DNA measurement (the roadmap concept) during adefovir treatment in 
lamivudine-resistant patients", Antivir Ther. 14(2), page 181-6. 
132. Singla B. et al. (2013), "Hepatitis B virus reverse transcriptase mutations in 
treatment Naïve chronic hepatitis B patients", Journal of Medical Virology. 
85(7), page 1155-1162. 
133. Snow-Lampart S. et al. (2011), "No resistance to tenofovir disoproxil 
fumarate detected after up to 144 weeks of therapy in patients monoinfected 
with chronic hepatitis B virus", Hepatology. 53(3), page 763-73. 
134. Song J. C. et al. (2011), "Pretreatment serum HBsAg-to-HBV DNA ratio 
predicts a virologic response to entecavir in chronic hepatitis B", Korean J 
Hepatol. 17(4), page 268-273. 
135. Sonneveld M. J. et al. (2010), "Prediction of sustained response to 
peginterferon alfa-2b for hepatitis B e antigen-positive chronic hepatitis B 
using on-treatment hepatitis B surface antigen decline", Hepatology. 52(4), 
page 1251-7. 
136. Sonneveld M. J. et al. (2012), "Durable hepatitis B surface antigen decline in 
hepatitis B e antigen-positive chronic hepatitis B patients treated with 
pegylated interferon-alpha2b: relation to response and HBV genotype", 
Antivir Ther. 17(1), page 9-17. 
137. Sonneveld M. J. et al. (2012), "Presence of precore and core promoter 
mutants limits the probability of response to peginterferon in hepatitis B e 
antigen-positive chronic hepatitis B", Hepatology. 56(1), page 67-75. 
138. Spradling P. R., Dale J. Hu và Brian J. McMahon (2013), "Epidemiology and 
Prevention", Viral Hepatitis, John Wiley & Sons, Ltd, page 81-95. 
139. Sumi H. et al. (2003), "Influence of hepatitis B virus genotypes on the 
progression of chronic type B liver disease", Hepatology. 37(1), page 19-26. 
140. Sunbul M. (2014), "Hepatitis B virus genotypes: global distribution and 
clinical importance", World J Gastroenterol. 20(18), page 5427-34. 
141. Tangkijvanich P. et al. (2005), "Hepatitis B virus genotypes and hepatocellular 
carcinoma in Thailand", World J Gastroenterol. 11(15), page 2238-43. 
142. Tatematsu K. et al. (2009), "A genetic variant of hepatitis B virus divergent 
from known human and ape genotypes isolated from a Japanese patient and 
provisionally assigned to new genotype J", J Virol. 83(20), page 10538-47. 
143. Tenney D. J. et al. (2009), "Long-term monitoring shows hepatitis B virus 
resistance to entecavir in nucleoside-naive patients is rare through 5 years of 
therapy", Hepatology. 49(5), page 1503-14. 
144. Ter Borg M. J. et al. (2008), "ALT and viral load decline during PEG-IFN 
alpha-2b treatment for HBeAg-positive chronic hepatitis B", J Clin Virol. 
42(2), page 160-4. 
145. Thuy le T. T. et al. (2005), "Distribution of genotype/subtype and mutational 
spectra of the surface gene of hepatitis B virus circulating in Hanoi, 
Vietnam", J Med Virol. 76(2), page 161-9. 
146. Toan N. L. et al. (2006), "Impact of the hepatitis B virus genotype and 
genotype mixtures on the course of liver disease in Vietnam", Hepatology. 
43(6), page 1375-1384. 
147. Tran H.T. et al. (2003), "Prevalence of hepatitis virus types B through E and 
genotypic distribution of HBV and HCV in Ho Chi Minh City, Vietnam", 
Hepatol Res. 26(4), page 275-280. 
148. Truong B. X. et al. (2007), "Genotype and variations in core promoter and 
pre-core regions are related to progression of disease in HBV-infected 
patients from Northern Vietnam", Int J Mol Med. 19(2), page 293-9. 
149. Tseng T. C. et al. (2009), "Association of baseline viral factors with response 
to lamivudine therapy in chronic hepatitis B patients with high serum alanine 
aminotransferase levels", Antivir Ther. 14(2), page 203-10. 
150. Tseng T. C. et al. (2012), "High levels of hepatitis B surface antigen increase 
risk of hepatocellular carcinoma in patients with low HBV load", 
Gastroenterology. 142(5), page 1140-1149 e3; quiz e13-4. 
151. Tseng T. C. et al. (2011), "Effect of host and viral factors on hepatitis B e 
antigen-positive chronic hepatitis B patients receiving pegylated interferon-
alpha-2a therapy", Antivir Ther. 16(5), page 629-37. 
152. Utama U. et al. (2011), "Association of core promoter mutations of hepatitis 
B virus and viral load is different in HBeAg(+) and HBeAg(-) patients", 
World J Gastroenterol. 17(6), page 708-16. 
153. Van Bommel F. et al. (2010), "Long-term efficacy of tenofovir monotherapy 
for hepatitis B virus-monoinfected patients after failure of 
nucleoside/nucleotide analogues", Hepatology. 51(1), page 73-80. 
154. Vutien P. et al. (2013), "Precore and basal core promoter mutations in Asian 
American patients with hepatitis B e antigen-positive chronic hepatitis B", 
Alimentary Pharmacology & Therapeutics. 37(4), page 464-472. 
155. Wang C. C. et al. (2013), "Viral load and alanine aminotransferase correlate 
with serologic response in chronic hepatitis B patients treated with 
entecavir", Journal of Gastroenterology and Hepatology. 28(1), page 46-50. 
156. Wang Z. et al. (2007), "Clinical and virological characteristics of hepatitis B 
virus subgenotypes Ba, C1, and C2 in China", J Clin Microbiol. 45(5), page 
1491-6. 
157. Weinbaum C. M. et al. (2008), "Recommendations for identification and 
public health management of persons with chronic hepatitis B virus 
infection", MMWR Recomm Rep. 57(RR-8), page 1-20. 
158. Wiegand J., Hasenclever D. and Tillmann H. L. (2008), "Should treatment of 
hepatitis B depend on hepatitis B virus genotypes? A hypothesis generated 
from an explorative analysis of published evidence", Antivir Ther. 13(2), 
page 211-20. 
159. Wiegand J. et al. (2008), "A decline in hepatitis B virus surface antigen 
(hbsag) predicts clearance, but does not correlate with quantitative hbeag or 
HBV DNA levels", Antivir Ther. 13(4), page 547-54. 
160. Wiseman E. et al. (2009), "Perinatal transmission of hepatitis B virus: an 
Australian experience", Med J Aust. 190(9), page 489-92. 
161. Wong G. L. H. et al. (2012), "Undetectable HBV DNA at month 12 of 
entecavir treatment predicts maintained viral suppression and HBeAg-
seroconversion in chronic hepatitis B patients at 3 years", Alimentary 
Pharmacology & Therapeutics. 35(11), page 1326-1335. 
162. World Health Organization (WHO) (2012), "Prevention and control of viral 
hepatitis infection: framework for global action.", Geneva, WHO. 
163. Xiao L. et al. (2011), "Hepatitis B virus genotype B with G1896A and 
A1762T/G1764A mutations is associated with hepatitis B related acute-on-
chronic liver failure", J Med Virol. 83(9), page 1544-50. 
164. Xibing G., Xiaojuan Y. and Juanhua W. (2013), "PD-1 expression on CTL may 
be related to more severe liver damage in CHB patients with HBV genotype C 
than in those with genotype B infection", J Viral Hepat. 20(4), page e1-2. 
165. Xibing G. et al. (2012), "Relationship Between HBV Genotypes B, C and 
Follicular Helper T Cells in Patients with Chronic Hepatitis B and its 
Significance", Hepat Mon. 13(1), page e6221. 
166. Yang H. C. et al. (2013), "Distinct evolution and predictive value of hepatitis 
B virus precore and basal core promoter mutations in interferon-induced 
hepatitis B e antigen seroconversion", Hepatology. 57(3), page 934-43. 
167. Yang H. I. et al. (2002), "Hepatitis B e antigen and the risk of hepatocellular 
carcinoma", N Engl J Med. 347(3), page 168-74. 
168. Yang H. I. et al. (2008), "Associations Between Hepatitis B Virus Genotype 
and Mutants and the Risk of Hepatocellular Carcinoma", Journal of the 
National Cancer Institute. 100(16), page 1134-1143. 
169. Yao G. B. et al. (2010), "Virological, serological and biochemical outcomes 
through 3 years of entecavir treatment in nucleoside-naive Chinese chronic 
hepatitis B patients", Journal of Viral Hepatitis. 17, page 51-58. 
170. Yim H. J. et al. (2006), "Evolution of multi-drug resistant hepatitis B virus 
during sequential therapy", Hepatology. 44(3), page 703-12. 
171. Yin J. et al. (2011), "Association Between the Various Mutations in Viral 
Core Promoter Region to Different Stages of Hepatitis B, Ranging of 
Asymptomatic Carrier State to Hepatocellular Carcinoma", Am J 
Gastroenterol. 106(1), page 81-92. 
172. Yokosuka O. et al. (2010), "Long-term use of entecavir in nucleoside-naive 
Japanese patients with chronic hepatitis B infection", J Hepatol. 52(6), page 
791-9. 
173. You S. L., Yang H. I. and Chen C. J. (2004), "Seropositivity of hepatitis B e 
antigen and hepatocellular carcinoma", Ann Med. 36(3), page 215-24. 
174. Yu M. W. et al. (2000), "Familial risk of hepatocellular carcinoma among 
chronic hepatitis B carriers and their relatives", J Natl Cancer Inst. 92(14), 
page 1159-64. 
175. Yu M. W. et al. (2005), "Hepatitis B virus genotype and DNA level and 
hepatocellular carcinoma: a prospective study in men", J Natl Cancer Inst. 
97(4), page 265-72. 
176. Yuen M. F. et al. (2007), "Hepatitis B virus DNA levels at week 4 of 
lamivudine treatment predict the 5-year ideal response", Hepatology. 46(6), 
page 1695-703. 
177. Yuen M. F. et al. (2011), "Three years of continuous entecavir therapy in 
treatment-naive chronic hepatitis B patients: VIRAL suppression, viral 
resistance, and clinical safety", Am J Gastroenterol. 106(7), page 1264-71. 
178. Yuen M. F., Tanaka Y. and Lai C. L. (2003), "Hepatitis B genotypes in 
chronic hepatitis B and lamivudine therapy", Intervirology. 46(6), page 373-6. 
179. Zoulim F. and Locarnini S. (2012), "Management of treatment failure in 
chronic hepatitis B", J Hepatol. 56 Suppl 1, page S112-22. 
180. Zoutendijk R. et al. (2011), "Entecavir treatment for chronic hepatitis B: 
adaptation is not needed for the majority of naive patients with a partial 
virological response", Hepatology. 54(2), page 443-51. 
181. Zoutendijk R. et al. (2013), "Precore and core promoter mutants are 
associated with higher HBeAg seroconversion but low disease remission 
rates in HBV patients treated with nucleos(t)ide analogues", J Viral Hepat. 
20(5), page 322-7.