Luận án Đánh giá kết quả hóa xạ trị đồng thời trong ung thư vòm mũi họng giai đoạn II tại bệnh viện K

MỤC LỤC
LỜI CAM ĐOAN
DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT 
MỤC LỤC
DANH MỤC HÌNH ẢNH
DANH MỤC BẢNG
DANH MỤC BIỂU ĐỒ
TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤC 
DANH MỤC HÌNH ẢNH
Hình 1.1. Thiết đồ cắt dọc qua vòm mũi họng	4
Hình 1.2. Dẫn lưu bạch huyết của vòm mũi họng	5
Hình 1.3. Hệ thống phân loại hạch cổ Robbins	6
Hình 1.4. Tổn thương trong UTVMH trên hình ảnh MRI và CT scanner	9
Hình 1.5. Hình ảnh u vòm tái phát trên phim chụp SPECT	10
Hình 1.6. Hình ảnh PET/CT đánh giá trước và sau điều trị	11
Hình 1.7. Trường chiếu u vòm	20
Hình 1.8. Trường chiếu thẳng cổ thấp	21
Hình 1.9. Trường chiếu bên thu nhỏ tránh tủy	22
Hình 1.10. Thể tích điều trị và sự phân bố liều lượng xạ trị trường chiếu vòm và hạch cổ bệnh nhân UTVMH	23
DANH MỤC BẢNG
Bảng 2.1. Đánh giá đáp ứng điều trị theo RECIST 2000	51
Bảng 2.2. Phân độ độc tính với hệ tạo huyết, gan, thận	52
Bảng 2.3. Phân độ độc tính ngoài huyết học	53
Bảng 2.4. Biến chứng xạ mạn theo RTOG	54
Bảng 3.1. Phân bố bệnh nhân theo nhóm tuổi và giới	58
Bảng 3.2. Thời gian phát hiện bệnh	59
Bảng 3.3. Triệu chứng cơ năng đầu tiên	59
Bảng 3.4. Triệu chứng cơ năng khi đến viện	60
Bảng 3.5. Đặc điểm u vòm qua nội soi	60
Bảng 3.6. Vị trí, kích thước hạch cổ di căn	61
Bảng 3.7. Đặc điểm hạch cổ di căn	61
Bảng 3.8. Xếp loại giai đoạn TNM	62
Bảng 3.9. Chỉ số PS trước và sau điều trị	63
Bảng 3.10. Tuân thủ điều trị	63
Bảng 3.11. Thời gian trì hoãn điều trị	63
Bảng 3.12. Đáp ứng sau điều trị	64
Bảng 3.13. Tình trạng bệnh nhân đến thời điểm dừng nghiên cứu	65
Bảng 3.14. Nguyên nhân tử vong	65
Bảng 3.15. Sống thêm toàn bộ	66
Bảng 3.16. Một số yếu tố ảnh hưởng đến thời gian sống thêm	73
Bảng 3.17. Độc tính cấp trên huyết học	74
Bảng 3.18. Độc tính cấp ngoài huyết học	75
Bảng 3.19. Biến chứng muộn	76
Bảng 3.20. Chất lượng cuộc sống theo EORTC QLQ C30	76
Bảng 3.21. Chất lượng cuộc sống theo EORTC QLQ H&N35	77
Bảng 3.22. So sánh chỉ số QLQ C30 theo một số yếu tố	79
Bảng 3.23. So sánh một số triệu chứng đầu cổ QLQ H&N35 theo một số yếu tố	80
Bảng 4.1. Kết quả sống thêm theo các nghiên cứu về xạ trị đơn thuần	92
Bảng 4.2. So sánh độc tính trên da và niêm mạc qua các nghiên cứu	107
Bảng 4.3. So sánh mức độ nôn qua các nghiên cứu	109
Bảng 4.4. So sánh mức độ khô miệng qua các nghiên cứu	110
DANH MỤC BIỂU ĐỒ
Biểu đồ 1.1. Tỷ lệ mắc và tỷ lệ tử vong của UTVMH trên thế giới	3
Biểu đồ 3.1. Phân bố bệnh nhân theo giới và nhóm tuổi	58
Biểu đồ 3.2. Đặc điểm mô bệnh học	62
Biểu đồ 3.3. Mức độ đáp ứng chung sau điều trị	64
Biểu đồ 3.4. Sống thêm toàn bộ	66
Biểu đồ 3.5. Sống thêm không bệnh	67
Biểu đồ 3.6. Sống thêm toàn bộ theo giai đoạn u nguyên phát	68
Biểu đồ 3.7. Sống thêm toàn bộ theo tình trạng di căn hạch vùng	69
Biểu đồ 3.8. Sống thêm toàn bộ theo kích thước hạch	70
Biểu đồ 3.9. Sống thêm toàn bộ theo phân loại dưới nhóm	71
Biểu đồ 3.10. Sống thêm toàn bộ theo phân nhóm T2N1 so với các phân nhóm khác	72
Biểu đồ 3.11. Sống thêm toàn bộ theo thời gian trì hoãn điều trị	73
Biểu đồ 3.12. Độc tính huyết học cấp	74
Biểu đồ 3.13. Độc tính cấp ngoài huyết học	75
ĐẶT VẤN ĐỀ
Ung thư vòm mũi họng (UTVMH) là một trong những ung thư phổ biến ở Việt Nam và một số nước vùng Nam Á như Trung Quốc, Hồng Kông, Đài Loan, Singapore Theo Globocan 2012, tại Việt Nam, UTVMH đứng hàng thứ 4 ở nam giới với tỷ lệ mắc chuẩn theo tuổi là 7,7/100.000 dân và đứng hàng thứ 2 ở nữ giới với tỷ lệ mắc chuẩn theo tuổi là 3,4/100.000 dân [1]. 
Mặc dù UTVMH là một bệnh khó phát hiện sớm và chẩn đoán, bệnh luôn có xu hướng xâm lấn tại chỗ, tại vùng nên còn nhiều bệnh nhân đến viện ở giai đoạn tiến triển và giai đoạn muộn, nhưng tiên lượng chung của UTVMH đã được cải thiện qua ba thập kỷ gần đây nhờ các tiến bộ trong chẩn đoán, quản lý cũng như điều trị bệnh. 
Về điều trị, UTVMH nhạy cảm với cả xạ trị (XT) và hóa trị, trong đó, XT được coi là phương pháp chính. Với giai đoạn I, XT đơn thuần có thể kiểm soát được bệnh với tỷ lệ sống thêm 5 năm, 10 năm đạt được trên 90% [2],[3]. Kết hợp hóa xạ trị được chỉ định cho các giai đoạn tiến triển tại chỗ, tại vùng (II-IVB). Theo hướng dẫn thực hành điều trị ung thư của Mạng ung thư quốc gia Hoa kỳ (National Comprehensive Cancer Network-NCCN), Hiệp hội đầu cổ châu Âu (European Head and Neck Society - EHNS) - Hiệp hội ung thư châu Âu (European Society for Medical Oncology - ESMO) - Hiệp hội xạ trị và ung thư châu Âu (European Society for Radiotherapy and Oncology - ESTRO), hóa xạ đồng thời (HXĐT) kết hợp hay không kết hợp với hóa trị bổ trợ được chỉ định như là một phác đồ chuẩn cho UTVMH giai đoạn II-IVB [4],[5]. Cách thức kết hợp này được chứng minh có hiệu quả trong kiểm soát tại chỗ tại vùng và phòng di căn xa đối với giai đoạn III-IVB bởi rất nhiều các thử nghiệm pha III [6],[7],[8],[9],[10]. 
Đối với UTVMH giai đoạn II, từ việc nhận định về các yếu tố nguy cơ quan trọng liên quan đến di căn xa là T2 (xâm lấn khoảng cận hầu) và N1 (di căn hạch), hóa trị cũng đã được bổ sung vào phác đồ điều trị nhưng bằng chứng về vai trò của hóa xạ kết hợp còn chưa đủ mạnh [11],[12]. Kết quả của thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên đầu tiên so sánh HXĐT với xạ trị 2D đơn thuần của tác giả Chen (2011) trong UTVMH giai đoạn II cho thấy HXĐT cải thiện tỷ lệ 5 năm sống thêm toàn bộ và 5 năm sống thêm không di căn xa [13]. Nhưng một số nghiên cứu khác cho thấy hóa xạ kết hợp không cải thiện sống thêm toàn bộ cho UTVMH giai đoạn này [14],[15],[16],[17]. Bên cạnh những quan điểm ủng hộ phối hợp hóa xạ trị cho bệnh nhân giai đoạn II thì vẫn có các tác giả cho rằng cách thức điều trị này có thể là không phù hợp do không thực sự cải thiện kết quả sống thêm toàn bộ so với xạ trị đơn thuần, đặc biệt so với các kỹ thuật xạ trị hiện đại như xạ trị điều biến liều (IMRT), xạ trị dưới hướng dẫn của hình hảnh (IGRT); hóa xạ trị phối hợp còn có thể làm tăng tỷ lệ các độc tính cấp và mạn tính, ảnh hưởng tới chất lượng cuộc sống, một vấn đề rất quan trọng đối với các bệnh nhân có cơ hội sống thêm kéo dài như ở giai đoạn này [18],[19],[20],[21],[22].
Tại Việt Nam, đã có một số nghiên cứu về kết quả điều trị UTVMH bằng hóa xạ trị phối hợp, tuy nhiên chủ yếu tập trung vào giai đoạn III-IV, còn thiếu các nghiên cứu phối hợp hóa xạ trị cho giai đoạn II. Để góp phần cung cấp thêm bằng chứng khoa học về vai trò của hóa xạ trị đối với UTVMH giai đoạn II, chúng tôi tiến hành đề tài “Đánh giá kết quả hóa xạ trị đồng thời trong ung thư vòm mũi họng giai đoạn II tại bệnh viện K” với mục tiêu sau:
Mô tả một số đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng của ung thư vòm mũi họng giai đoạn II.
Đánh giá kết quả hóa xạ trị đồng thời và một số tác dụng phụ.
CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU
1.1. Dịch tễ học
Ung thư vòm mũi họng gặp rất nhiều ở các nước Đông Nam Á, các nước vùng Địa Trung Hải, vùng Bắc cực và các vùng cận Bắc cực của các nước Bắc Mỹ và Grrenland. Vùng dịch tễ chính gồm khu vực nam Trung Quốc, các nước Bắc Phi nói tiếng Amazigh và Ả rập, người Eskimo. UTVMH có tỷ lệ mắc cao (từ 30-50/100.000 dân) ở những cộng đồng đến từ Quảng Đông Trung Quốc và thường gặp ở những cư dân miền nam Trung Quốc di cư sang Hồng Kông, Singapore, Malaysia, Hoa Kỳ. Tỷ lệ mắc ở nhóm trung gian (5-15/100.000 dân) gặp ở vùng Đông Nam Á, trong đó có Việt Nam. Nhóm trung bình (1-5/100.000 dân) gặp ở Thượng Hải, và một số vùng thuộc miền Bắc Trung Quốc. Ở châu Âu, tỷ lệ mắc UTVMH < 2/100.000 dân/năm [23],[24]. 
Biểu đồ 1.1. Tỷ lệ mắc và tỷ lệ tử vong của UTVMH trên thế giới 
(Nguồn: Globocan 2012 [1])
Tại Việt Nam, theo Globocan 2012, UTVMH đứng hàng thứ 4 ở nam giới với tỷ lệ mắc chuẩn theo tuổi là 7,7/100.000 dân và đứng hàng thứ 2 ở nữ giới với tỷ lệ mắc chuẩn theo tuổi là 3,4/100.000 dân [1].
Tuổi và giới: Ở vùng có tần suất mắc cao, tỷ lệ mắc tăng dần lên từ 20 tuổi và đạt đỉnh cao ở 40-50 tuổi. Ở vùng có tần suất mắc thấp, tuổi mắc cao hơn, đỉnh cao trên 60 tuổi. Vùng có tần suất mắc trung gian thường gặp nhiều ở lứa tuổi 10-20. Về giới: nam mắc nhiều hơn nữ, tỷ lệ 2-3/1 [24],[25].
1.2. Giải phẫu
1.2.1. Giải phẫu vòm mũi họng
.
Hình 1.1. Thiết đồ cắt dọc qua vòm mũi họng 
 (Nguồn: Netter 2007) [26]
Vòm mũi họng (VMH) là một khoang mở nằm ngay dưới nền sọ, phía 
sau hốc mũi. Kích thước của vòm mũi họng là 6 x 4 x 3 cm. Phía trước VMH thông với hốc mũi qua cửa mũi sau. Liên quan phía trước với hốc mũi, hố mắt, xoang hàm và xoang sàng. Thành sau nằm ngang với mức của hai đốt sống cổ đầu tiên và liên tiếp với nóc vòm. Thành trên (nóc vòm), hơi cong úp xuống, được lót bởi một lớp niêm mạc dày khoảng 2mm, tiếp giáp với thân xương bướm và nền sọ, vùng này có nhiều dây thần kinh sọ đi qua. Giới hạn dưới là mặt trên của vòm khẩu cái mềm, trải rộng từ bờ sau xương vòm miệng đến bờ tự do của màn hầu mềm, qua đó VMH liên quan với họng miệng qua cơ thắt hầu. Thành bên có lỗ vòi Eustachian thông với tai giữa, xung quanh có nhiều mô bạch huyết gọi là hạch nhân vòi. Phía sau lỗ vòi nhĩ là hố Rosenmuller, được tạo ra từ chỗ tiếp giáp niêm mạc thành bên và thành sau của VMH, thường là vị trí xuất phát đầu tiên của các khối u VMH. Hố Rosenmuller chỉ có một lớp niêm mạc và là điểm yếu nhất của VMH. UTVMH dễ dàng phá hủy lớp niêm mạc này và ăn lan ra khoảng cận hầu nằm bên cạnh của VMH, trong đó là tổ chức mỡ lỏng lẻo giàu mạch máu, tạo điều kiện thuận lợi cho di căn xa từ vị trí này [27].
1.2.2. Dẫn lưu bạch huyết ở vùng vòm mũi họng
Hình 1.2. Dẫn lưu bạch huyết của vòm mũi họng
(Nguồn:Netter 2007) [26]
Mạng lưới bạch huyết dưới niêm mạc của VMH rất phong phú và dày đặc, đặc biệt là ở vị trí nóc vòm, thành sau và thành bên. Từ VMH, dẫn lưu bạch huyết sẽ đổ về ba nhóm bạch huyết chính: chuỗi bạch huyết tĩnh mạch cảnh trong, chuỗi hạch cổ sau (hạch nhóm gai) và chuỗi hạch sau hầu. 
Dẫn lưu bạch huyết từ VMH qua thành bên hầu đổ vào nhóm hạch ở thành bên, hạch sau hầu. Hạch ở cao nhất của nhóm này được gọi là hạch sau hầu của Rouviere. Từ nhóm hạch ở thành bên hầu này, các nhánh bạch huyết li tâm đổ vào chuỗi bạch huyết tĩnh mạch cảnh trong, trong đó, hạch dưới cơ nhị thân thường bị di căn và rất to gọi là hạch Kutner. Một số trường hợp, dẫn lưu bạch huyết từ VMH bỏ qua nhóm hạch thành bên hầu này mà đổ thẳng vào chuỗi hạch cổ sâu trên (hạch dưới cơ nhị thân, hay hạch nhóm II). Con đường nữa là dẫn lưu bạch huyết từ VMH đến nhóm hạch cổ sâu ở tam giác cổ sau (các hạch nhóm gai phụ hay hạch nhóm V). Hạch nằm cao nhất của nhánh này nằm ở bên dưới cơ ức đòn chũm, tại đỉnh chũm. Từ những nhóm hạch chính này, bạch huyết được dẫn lưu tiếp đến hạch cảnh giữa, thấp và hạch cổ sau giữa và thấp. Di căn theo đường bạch huyết có thể lan ra đường giữa, điều này lý giải cho việc di căn hạch cổ đối bên và hai bên. Ung thư vòm mũi họng ít di căn vào các hạch dưới hàm, dưới cằm, theo đường bạch huyết của vòi nhĩ có thể di căn đến hạch mang tai [27]. 
Hình 1.3. Hệ thống phân loại hạch cổ Robbins
(Nguồn: Lu 2010) [28] 
Một trong các hệ thống phân chia hạch đầu mặt cổ khác có thể giúp dễ nhớ và dễ xác định trên lâm sàng hơn đó là phân loại theo Robbins. Theo phân loại hạch cổ Robbins, hệ thống hạch cổ được chia thành 6 nhóm dựa trên ranh giới những cấu trúc có thể nhìn thấy khi phẫu tích vùng cổ như: xương, cơ, mạch máu, dây thần kinh. Các nhóm hạch bao gồm: Ia (dưới cằm), Ib (dưới hàm), II (cảnh cao), III (cảnh giữa), IV (cảnh dưới), V (tam giác cổ sau), VI (trước khí quản) [28].
1.3. Chẩn đoán
1.3.1. Triệu chứng lâm sàng
*Giai đoạn sớm: Các triệu chứng sớm thường nghèo nàn, bệnh nhân (BN) không để ý và hay nhầm với các triệu chứng bệnh tai mũi họng thông thường khác. Các dấu hiệu thường là đau đầu âm ỉ không thành cơn, ù tai một bên, ù tiếng trầm như tiếng xay thóc, ngạt tắc mũi một bên, có thể chảy máu mũi một bên. Các dấu hiệu này có tính chất một bên và tăng dần, đôi khi xuất hiện hạch cổ ngay từ đầu, hạch nhỏ, di động [27].
*Giai đoạn muộn: Các triệu chứng lâm sàng của bệnh phụ thuộc vào vị trí, mức độ xâm lấn của khối u và tình trạng di căn xa. 
- Hạch cổ: là triệu chứng phổ biến nhất khiến BN đi khám và khoảng 43% BN có hạch cổ khi đến viện. Hạch cổ thường gặp cùng bên ở vị trí cao, trong đó hạch Kuttner bị tổn thương sớm nhất. Một số trường hợp nổi hạch cổ 2 bên hoặc hạch cổ bên đối diện [27]. 
- Triệu chứng mũi: Ngạt tắc mũi một bên thời kỳ đầu không thường xuyên, thời gian sau liên tục. Có thể có chảy máu mũi, xì ra nhầy lẫn máu do hoại tử u [27]. 
- Triệu chứng tai: Nghe kém do tràn dịch tai giữa gây ra bởi tắc nghẽn ống Eustachian, hay gặp kèm theo ù tai tiếng trầm ở một bên [27],[29].
- Triệu chứng mắt: Giai đoạn muộn u xâm lấn rộng gây chèn ép tổn thương dây thần kinh II, III, IV,V, VI, bệnh có biểu hiện: nhìn đôi, lác, sụp mi, giảm thị lực[27],[29].
- Triệu chứng thần kinh: Triệu trứng thần kinh thường gặp ở giai đoạn
muộn. Tổn thương các dây thần kinh thường gặp nhất là dây V,VI . Tùy thuộc vào vị trị xâm lấn của khối u, có thể gặp các hội chứng liệt thần kinh khác [27],[29]. 
1.3.2. Khám lâm sàng
* Soi vòm họng gián tiếp qua gương
Sử dụng phương pháp soi vòm gián tiếp qua gương của Hopkin để phát hiện u tại VMH đồng thời sinh thiết u chẩn đoán mô bệnh học. 
* Nội soi vòm mũi họng
Nội soi truyền thống sử dụng ánh sáng phức hợp, có dải tần phần bố từ
bước sóng 380 nm đến 780 nm. Các kỹ thuật gồm nội soi ống cứng và ống mềm.
Nội soi ống cứng có hiệu quả trong phát hiện các trường hợp tổn thương nhỏ
và có thể cung cấp cho hình ảnh tốt hơn khi so sánh với nội soi ống mềm.
	Nội soi ống mềm hiệu quả hơn trong việc quan sát tốt mọi vị trí giải phẫu của vòm. Ưu điểm của loại này là ít gây đau nên phù hợp cho mọi lứa tuổi và là kỹ thuật rất an toàn. Nội soi ống mềm đặc biệt có hiệu quả ở các BN có biểu hiện khít hàm do UTVMH lan rộng. 
1.3.2. Cận lâm sàng
1.3.2.1. Chẩn đoán hình ảnh
Vai trò chính của chẩn đoán hình ảnh đối với UTVMH là xác định chính xác sự lan rộng của u nguyên phát. Điều này là rất quan trọng vì UTVMH điều trị chủ yếu bằng xạ và trường chiếu xạ phải bao gồm toàn bộ khối u nguyên phát và hạch bạch huyết vùng có thể di căn. Ngoài ra, chẩn đoán hình ảnh có vai trò quan trọng trong chẩn đoán thể dưới niêm mà nội soi không thể phát hiện được.
* Siêu âm: Siêu âm giúp phát hiện các tổn thương hạch vùng cổ với các đặc điểm: vị trí, kích thước, hình ảnh, ranh giới, thay đổi cấu trúc âm, mức độ hoại tử, canxi hóa của hạch. Siêu âm còn có giá trị hướng dẫn sinh thiết hạch. Siêu âm Doppler giúp khảo sát mạch cảnh, mạch sống cổ khi nghi ngờ UTVMH xâm lấn thành bên họng, phần mềm quanh bó mạch cảnh. 
*Chụp CT Scanner: Chụp cắt lớp vi tính (CT Scanner) có thể xác định chính xác hình ảnh khối u vòm họng, kích thước, vị trí, sự lan rộng của khối u và hạch vùng. CT Scanner đặc biệt có giá trị khi đánh giá tổn thương xương nền sọ. Chụp CT Scanner góp phần quan trọng trong đánh giá giai đoạn bệnh, tiên lượng, giúp lập kế hoạch XT và theo dõi sau điều trị. 
*Chụp MRI: MRI là phương thức chẩn đoán được ưa chuộng trong xác định giai đoạn của UTVMH, đặc biệt trong đánh giá xâm lấn của tổn thương vào các tổ chức phần mềm lân cận, thần kinh, khoảng cận hầu, xương và các cấu trúc lân cận khác như xoang, hoặc sọ não [30],[3 ... xpression in patients with advanced stage nasopharyngeal carcinoma treated with induction chemotherapy and radiotherapy. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 59 (1), 11-20.
73. Sung F.L., Poon T.C., Hui E.P., et al. (2005). Antitumor effect and enhancement of cytotoxic drug activity by cetuximab in nasopharyngeal carcinoma cells. In Vivo, 19 (1), 237-245.
74. Chan A.T., Hsu M.M., Goh B.C., et al. (2005). Multicenter, phase II study of cetuximab in combination with carboplatin in patients with recurrent or metastatic nasopharyngeal carcinoma. J Clin Oncol, 23 (15), 3568-3576.
75. Sha D.,He Y.J. (2006). [Expression and clinical significance of VEGF and its receptors Flt-1 and KDR in nasopharyngeal carcinoma]. Ai Zheng, 25 (2), 229-234.
76. Hui E.P., Chan A.T., Pezzella F., et al. (2002). Coexpression of hypoxia-inducible factors 1alpha and 2alpha, carbonic anhydrase IX, and vascular endothelial growth factor in nasopharyngeal carcinoma and relationship to survival. Clin Cancer Res, 8 (8), 2595-2604.
77. Lee N., Zhang Q.,Garden A. (2011). Phase II study of chemoradiation plus bevacizumab (BV) for locally/regionally advanced nasopharyngeal carcinoma (NPC): Preliminary clinical results of RTOG 0615. J Clin Oncol 2011, (suppl; abstr 5516) 
78. Hui E.P., Ma B.B., King A.D., et al. (2011). Hemorrhagic complications in a phase II study of sunitinib in patients of nasopharyngeal carcinoma who has previously received high-dose radiation. Ann Oncol, 22 (6), 1280-1287.
79. Caponigro F., Longo F., Ionna F., et al. (2010). Treatment approaches to nasopharyngeal carcinoma: a review. Anticancer Drugs, 21 (5), 471-477.
80. Tsang J., Lee V.H.,Kwong D.L. (2014). Novel therapy for nasopharyngeal carcinoma--where are we. Oral Oncol, 50 (9), 798-801.
81. Hutajulu S.H., Kurnianda J., Tan I.B., et al. (2014). Therapeutic implications of Epstein-Barr virus infection for the treatment of nasopharyngeal carcinoma. Ther Clin Risk Manag, 10, 721-736.
82. Tham I.W.K.,Lu J.J. (2010). Post-treatment Follow-Up of Patients 18 with Nasopharyngeal Cancer. Nasopharyngeal Cancer: Multidisciplinary Management, Springer-Verlag Berlin Heidelberg, 1th, 233-240.
83. Pan X.B.,Zhu X.D. (2012). Role of chemotherapy in stage IIb nasopharyngeal carcinoma. Chin J Cancer, 31 (12), 573-578.
84. Chua D.T., Sham J.S., Kwong D.L., et al. (1996). Prognostic value of paranasopharyngeal extension of nasopharyngeal carcinoma. A significant factor in local control and distant metastasis. Cancer, 78 (2), 202-210.
85. Teo P., Lee W.Y.,Yu P. (1996). The prognostic significance of parapharyngeal tumour involvement in nasopharyngeal carcinoma. Radiother Oncol, 39 (3), 209-221.
86. Xiao G.L., Gao L.,Xu G.Z. (2002). Prognostic influence of parapharyngeal space involvement in nasopharyngeal carcinoma. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 52 (4), 957-963.
87. Hong M.H., Mai H.Q., Min H.Q., et al. (2000). A comparison of the Chinese 1992 and fifth-edition International Union Against Cancer staging systems for staging nasopharyngeal carcinoma. Cancer, 89 (2), 242-247.
88. Xiao W.W., Han F., Lu T.X., et al. (2009). Treatment outcomes after radiotherapy alone for patients with early-stage nasopharyngeal carcinoma. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 74 (4), 1070-1076.
89. Wong F.C., Ng A.W., Lee V.H., et al. (2010). Whole-field simultaneous integrated-boost intensity-modulated radiotherapy for patients with nasopharyngeal carcinoma. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 76 (1), 138-145.
90. Chua D.T., Ma J., Sham J.S., et al. (2006). Improvement of survival after addition of induction chemotherapy to radiotherapy in patients with early-stage nasopharyngeal carcinoma: Subgroup analysis of two Phase III trials. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 65 (5), 1300-1306.
91. Cheng S.H., Tsai S.Y., Yen K.L., et al. (2000). Concomitant radiotherapy and chemotherapy for early-stage nasopharyngeal carcinoma. J Clin Oncol, 18 (10), 2040-2045.
92. Wang TJC R.N., Cheng SK, Lu JJ, Lee NY (2012). Intensity-modulated radi-ation therapy for nasopharyngeal carcinoma: a review. JRadiatOncol, 1, 129–146.
93. Luo S., Zhao L., Wang J., et al. (2014). Clinical outcomes for early-stage nasopharyngeal carcinoma with predominantly WHO II histology treated by intensity-modulated radiation therapy with or without chemotherapy in nonendemic region of China. Head Neck, 36 (6), 841-847.
94. Tham I.W.K., Lin S., Pan J., et al. (2010). Intensity-Modulated Radiation Therapy Without Concurrent Chemotherapy for Stage IIB Nasopharyngeal Cancer. Am J Clin Oncol, 33 (3), 294-299.
95. Zhang F., Zhang Y., Li W.F., et al. (2015). Efficacy of Concurrent Chemotherapy for Intermediate Risk NPC in the Intensity-Modulated Radiotherapy Era: a Propensity-Matched Analysis. Sci Rep, 5, 17378.
96. Chen K.H., Zhu X.D., Li L., et al. (2016). Comparison of the efficacy between concurrent chemoradiotherapy with or without adjuvant chemotherapy and intensity-modulated radiotherapy alone for stage II nasopharyngeal carcinoma. Oncotarget, 7 (42), 69041-69050.
97. Pan X.B., Huang S.T., Chen K.H., et al. (2017). Chemotherapy use and survival in stage II nasopharyngeal carcinoma. Oncotarget, 8 (60), 102573-102580.
98. Pan X.B., Chen K.H., Huang S.T., et al. (2017). Comparison of the efficacy between intensity-modulated radiotherapy and two-dimensional conventional radiotherapy in stage II nasopharyngeal carcinoma. Oncotarget, 8 (44), 78096-78104.
99. Liu F., Jin T., Liu L., et al. (2018). The role of concurrent chemotherapy for stage II nasopharyngeal carcinoma in the intensity-modulated radiotherapy era: A systematic review and meta-analysis. PLoS One, 13 (3), e0194733.
100. Su Z., Mao Y.P., Tang J., et al. (2016). Long-term outcomes of concurrent chemoradiotherapy versus radiotherapy alone in stage II nasopharyngeal carcinoma treated with IMRT: a retrospective study. Tumour Biol, 37 (4), 4429-4438.
101. Kim T.H., Ko Y.H., Lee M.A., et al. (2008). Treatment outcome of cisplatin-based concurrent chemoradiotherapy in the patients with locally advanced nasopharyngeal cancer. Cancer Res Treat, 40 (2), 62-70.
102. Jagdis A., Laskin J., Hao D., et al. (2014). Dose delivery analysis of weekly versus 3-weekly cisplatin concurrent with radiation therapy for locally advanced nasopharyngeal carcinoma (NPC). Am J Clin Oncol, 37 (1), 63-69.
103. Tao C.J., Lin L., Zhou G.Q., et al. (2014). Comparison of long-term survival and toxicity of cisplatin delivered weekly versus every three weeks concurrently with intensity-modulated radiotherapy in nasopharyngeal carcinoma. PLoS One, 9 (10), e110765.
104. Lee J.Y., Sun J.M., Oh D.R., et al. (2016). Comparison of weekly versus triweekly cisplatin delivered concurrently with radiation therapy in patients with locally advanced nasopharyngeal cancer: A multicenter randomized phase II trial (KCSG-HN10-02). Radiother Oncol, 118 (2), 244-250.
105. Ng W.T., Chang A.T., Lee S.W., et al. (2015). Chemotherapy for Nasopharyngeal Cancer: Neoadjuvant, Concomitant, and/or Adjuvant. Curr Treat Options Oncol, 16 (9), 44.
106. Tú Đ.A. (2003). Nghiên cứu hiệu quả phác đồ điều trị tân bổ trợ Cisplatin và 5 Fluorouracin bệnh ung thư vòm họng giai đoạn III, IV (Mo) tại Bệnh viện K 2001-2003, Luận văn thạc sỹ Y học, Trường Đại học Y Hà Nội.
107. aaaHuyền,Huyền P.T. (2006). Đánh giá kết quả bước đầu phác đồ hóa xạ trị đồng thời trên bệnh nhân ung thư vòm họng giai đoạn III,IV (N2-3,M0) tại bệnh viện K, Luận văn tốt nghiệp bác sỹ nội trú bệnh viện, Trường Đại học Y Hà nội.
108. aaaSon,Sơn P.L. (2010). Đánh giá kết quả điều trị phối hợp hóa xạ trị trong ung thư vòm mũi họng giai đoạn III-IV tại bệnh viện K, Luận văn thạc sĩ y học, Trường Đại học Y Hà Nội.
109. aaaQuang,Quang B.V. (2012). Nghiên cứu điều trị ung thư vòm mũi họng giai đoạn III, IV (M0) bằng hóa xạ trị gia tốc 3 chiều (3D) theo hình dạng khối u, Luận án tiến sỹ Y học, Trường Đại học Y Hà Nội.
110. aaaĐức,Đức N.B. (2000). Các nguyên tắc điều trị hóa chất trong ung thư Hóa chất điều trị bệnh ung thư, Nhà xuất bản Y học, Hà nội, 11-56.
111. John D W. (2001). Head and Neck cancer. . The chemotherapy source book, 70-76.
112. Therasse (2000). New guidelines to evaluate the response to treatment in solid tumors J Natl Cancer Inst, 92 (3), 205-216.
113. Institute N.C. (2010). Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) V.4.0. 
114. Fayers PM A.N., Bjordal K, Groenvold, M, Curran D, Bottomley A (2001). EORTC QLQ-C30 Scoring Manual (3rd edition), Brussels: European Organisation for Research and Treatment of Cancer., 
115. Wei K.R., Yu Y.L., Yang Y.Y., et al. (2010). Epidemiological trends of nasopharyngeal carcinoma in China. Asian Pac J Cancer Prev, 11 (1), 29-32.
116. Tang L.L., Sun Y., Mao Y.P., et al. (2014). Prognostic value of parapharyngeal extension in nasopharyngeal carcinoma treated with intensity modulated radiotherapy. Radiother Oncol, 404-408.
117. Ho F.C., Tham I.W., Earnest A., et al. (2012). Patterns of regional lymph node metastasis of nasopharyngeal carcinoma: a meta-analysis of clinical evidence. BMC Cancer, 12, 98.
118. Wang X., Li L., Hu C., et al. (2008). Patterns of level II node metastasis in nasopharyngeal carcinoma. Radiother Oncol, 89 (1), 28-32.
119. Li Y.Z., Xie C.M., Wu Y.P., et al. (2015). Nasopharyngeal carcinoma patients with retropharyngeal lymph node metastases: a minimum axial diameter of 6 mm is a more accurate prognostic predictor than 5 mm. AJR Am J Roentgenol, 204 (1), 20-23.
120. Tham I.W., Hee S.W., Yap S.P., et al. (2009). Retropharyngeal nodal metastasis related to higher rate of distant metastasis in patients with N0 and N1 nasopharyngeal cancer. Head Neck, 31 (4), 468-474.
121. Ma J., Liu L., Tang L., et al. (2007). Retropharyngeal lymph node metastasis in nasopharyngeal carcinoma: prognostic value and staging categories. Clin Cancer Res, 13 (5), 1445-1452.
122. Tang L., Li L., Mao Y., et al. (2008). Retropharyngeal lymph node metastasis in nasopharyngeal carcinoma detected by magnetic resonance imaging : prognostic value and staging categories. Cancer, 113 (2), 347-354.
123. Ng S.H., Chang J.T., Chan S.C., et al. (2004). Nodal metastases of nasopharyngeal carcinoma: patterns of disease on MRI and FDG PET. Eur J Nucl Med Mol Imaging, 31 (8), 1073-1080.
124. Du X.J., Tang L.L., Mao Y.P., et al. (2016). Circulating EBV DNA, Globulin and Nodal Size Predict Distant Metastasis after Intensity-Modulated Radiotherapy in Stage II Nasopharyngeal Carcinoma. J Cancer, 7 (6), 664-670.
125. Barnes L., Eveson J.W., Reichart P., et al. (2005). Pathology & Genetics Head and Neck Tumours, IARC Press, Lion.
126. Tsao S.W., Yip Y.L., Tsang C.M., et al. (2014). Etiological factors of nasopharyngeal carcinoma. Oral Oncol, 50 (5), 330-338.
127. Gourzones C., Busson P.,Raab-Traub N. (2013). Epstein-Barr virus and the pathogenesis of nasopharyngeal carcinomas. Nasopharyngeal Carcinoma: Keys for Translational Medicine and Biology, Landes Bioscience and Springer Science+Business Media, LLC, NewYork, 778, 42-60.
128. Lee A.W., Tung S.Y., Chan A.T., et al. (2006). Preliminary results of a randomized study (NPC-9902 Trial) on therapeutic gain by concurrent chemotherapy and/or accelerated fractionation for locally advanced nasopharyngeal carcinoma. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 66 (1), 142-151.
129. Hui E.P., Ma B.B., Leung S.F., et al. (2009). Randomized phase II trial of concurrent cisplatin-radiotherapy with or without neoadjuvant docetaxel and cisplatin in advanced nasopharyngeal carcinoma. J Clin Oncol, 27 (2), 242-249.
130. Ma B.B., Hui E.P., Wong S.C., et al. (2009). Multicenter phase II study of gemcitabine and oxaliplatin in advanced nasopharyngeal carcinoma--correlation with excision repair cross-complementing-1 polymorphisms. Ann Oncol, 20 (11), 1854-1859.
131. Chua D.T., Sham J.S.,Au G.K. (2003). A phase II study of capecitabine in patients with recurrent and metastatic nasopharyngeal carcinoma pretreated with platinum-based chemotherapy. Oral Oncol, 39 (4), 361-366.
132. Al-Sarraf M P.T., Cooper JS (1990). Chemoradiotherapy in patients with locally advanced nasopharyngeal carcinoma: a Radiation Therapy Oncology group study. J Clin Oncol, 8 (8)
 1342 – 1351.
133. Heng D.M., Wee J., Fong K.W., et al. (1999). Prognostic factors in 677 patients in Singapore with nondisseminated nasopharyngeal carcinoma. Cancer, 86 (10), 1912-1920.
134. aaaTuyên,Nguyễn Văn Tuyên N.T.M. (2013). Kết quả xạ trị gia tốc ung thư vòm mũi họng giai đoạn I-II tại Bệnh viện K. Tạp chí Y học Thực hành, 864 (3), 59-61.
135. Kwong D.L., Sham J.S., Au G.K., et al. (2004). Concurrent and adjuvant chemotherapy for nasopharyngeal carcinoma: a factorial study. J Clin Oncol, 22 (13), 2643-2653.
136. Lu H., Chen J., Huang B., et al. (2010). Feasibility and efficacy study of weekly cisplatin with concurrent intensity-modulated radiation therapy for nasopharyngeal carcinoma: preliminary results. Oral Oncol, 46 (10), 743-747.
137. Ho H.C., Lee M.S., Hsiao S.H., et al. (2008). Prognostic influence of parapharyngeal extension in nasopharyngeal carcinoma. Acta Otolaryngol, 128 (7), 790-798.
138. Shi Q., Shen C., Kong L., et al. (2014). Involvement of both cervical lymph nodes and retropharyngeal lymph nodes has prognostic value for N1 patients with nasopharyngeal carcinoma. Radiat Oncol, 9, 7.
139. Toya R., Murakami R., Saito T., et al. (2016). Radiation therapy for nasopharyngeal carcinoma: the predictive value of interim survival assessment. J Radiat Res, 57 (5), 541-547.
140. Xu P., Min Y., Blanchard P., et al. (2017). Incidence of small lymph node metastases in patients with nasopharyngeal carcinoma: Clinical implications for prognosis and treatment. Head Neck, 39 (2), 305-310.
141. Chang J.T., See L.C., Liao C.T., et al. (1998). Early stage nasopharyngeal carcinoma: radiotherapy dose and time factors in tumor control. Jpn J Clin Oncol, 28 (3), 207-213.
142. Fortin A., Bairati I., Albert M., et al. (2002). Effect of treatment delay on outcome of patients with early-stage head-and-neck carcinoma receiving radical radiotherapy. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 52 (4), 929-936.
143. Bjordal K., de Graeff A., Fayers P.M., et al. (2000). A 12 country field study of the EORTC QLQ-C30 (version 3.0) and the head and neck cancer specific module (EORTC QLQ-H&N35) in head and neck patients. EORTC Quality of Life Group. Eur J Cancer, 36 (14), 1796-1807.
144. Fang F.M., Tsai W.L., Chien C.Y., et al. (2010). Pretreatment quality of life as a predictor of distant metastasis and survival for patients with nasopharyngeal carcinoma. J Clin Oncol, 28 (28), 4384-4389.
145. Huang T.L., Chien C.Y., Tsai W.L., et al. (2016). Long-term late toxicities and quality of life for survivors of nasopharyngeal carcinoma treated with intensity-modulated radiotherapy versus non-intensity-modulated radiotherapy. Head Neck, 38 Suppl 1, E1026-1032.
146. Hong J.S., Tian J., Han Q.F., et al. (2015). Quality of life of nasopharyngeal cancer survivors in China. Curr Oncol, 22 (3), e142-147.