Luận án Đột biến kháng thuốc trên bệnh nhi HIV / AIDS đang điều trị arv phác đồ bậc 1 tại thành phố Hồ Chí Minh

 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ 
ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH 
TRẦN TÔN 
ĐỘT BIẾN KHÁNG THUỐC 
TRÊN BỆNH NHI HIV/AIDS 
ĐANG ĐIỀU TRỊ ARV PHÁC ĐỒ BẬC 1 
TẠI THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH 
LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC 
Thành phố Hồ Chí Minh - Năm 2017 
 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ 
ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH 
TRẦN TÔN 
ĐỘT BIẾN KHÁNG THUỐC 
TRÊN BỆNH NHI HIV/AIDS 
ĐANG ĐIỀU TRỊ ARV PHÁC ĐỒ BẬC 1 
TẠI THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH 
Chuyên ngành: Vi sinh y học 
Mã số: 62720115 
LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC 
Người hướng dẫn khoa học: 
1. PGS. TS. Trương Thị Xuân Liên 
2. PGS. TS. Cao Minh Nga 
Thành phố Hồ Chí Minh - Năm 2017 
i 
LỜI CAM ĐOAN 
Tôi xin cam đoan đây là công trình nghiên cứu của riêng tôi. 
Các số liệu, kết quả nêu trong luận án là trung thực và chưa từng được 
công bố trong bất kỳ công trình nào khác. 
Tác giả luận án 
 Trần Tôn 
ii 
MỤC LỤC 
 Trang 
Trang phụ bìa 
Lời cam đoan i 
Mục lục ii 
Danh mục chữ viết tắt iv 
Chữ viết tắt một số thuốc kháng retro vi rút v 
Danh mục các bảng vi 
Danh mục các biểu đồ, hình, sơ đồ viii 
MỞ ĐẦU 1 
Chương 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU 3 
1.1. Tổng quan về HIV 3 
1.2. Các thuốc kháng retro vi rút và cơ chế kháng thuốc 15 
1.3. Điều trị bệnh nhân nhiễm HIV/AIDS 27 
1.4. Tình hình HIV kháng thuốc ARV của HIV 32 
Chương 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 41 
Chương 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 61 
3.1. Đặc điểm của mẫu nghiên cứu 62 
3.2. Đột biến kháng thuốc ARV lúc bắt đầu điều trị 68 
3.3. Đáp ứng virút học sau một năm điều trị 76 
3.4. Đột biến kháng thuốc sau một năm điều trị ARV phác đồ bậc 1 82 
3.5. Khảo sát một số yếu tố liên quan đến sự xuất hiện đột biến kháng thuốc 
ARV 93 
Chương 4: BÀN LUẬN 99 
4.1. Đột biến kháng thuốc ARV trên bệnh nhi tại thời điểm bắt đầu 
điều trị ARV phác đồ bậc 1 99 
4.2. Đáp ứng vi rút học sau một năm điều trị ARV phác đồ bậc 1 106 
4.3. Đột biến kháng thuốc ARV sau một năm điều trị 110 
4.4. Một số yếu tố liên quan đến sự xuất hiện đột biến kháng thuốc ARV 117 
4.5. Hạn chế của nghiên cứu 122 
iii 
KẾT LUẬN 123 
KIẾN NGHỊ 124 
DANH MỤC CÔNG TRÌNH CÔNG BỐ LIÊN QUAN LUẬN ÁN 125 
TÀI LIỆU THAM KHẢO 126 
PHỤ LỤC 138 
Phụ lục 1: Phiếu thu thập thông tin bệnh nhi tại thời điểm bắt đầu 139 
Phụ lục 2: Phiếu thu thập thông tin bệnh nhi tại thời điểm kết thúc 141 
Phụ lục 3: Phiếu thu thập và vận chuyển mẫu 145 
Phụ lục 4: Phiếu cung cấp thông tin và chấp nhận tham gia nghiên cứu 146 
Phụ lục 5: Quy trình xét nghiệm định lượng HIV-1 RNA 149 
Phụ lục 6: Quy trình xét nghiệm định týp gen kháng thuốc ARV 159 
Phụ lục 7: Tiêu chuẩn bắt đầu điều trị ARV và phác đồ điều trị ARV theo 
quy định của Bộ Y tế 168 
Phụ lục 8: Giai đoạn lâm sàng của hệ thống phân loại US-CDC 171 
Phụ lục 9: Phân giai đoạn lâm sàng theo WHO và danh sách các đột biến 
cần theo dõi theo khuyến cáo của WHO 173 
Phụ lục 10: Cây phân loài các chủng vi rút từ mẫu bệnh nhi tham gia 
nghiên cứu 179 
Phụ lục 11: Bảng điểm các đột biến ghi nhận sau 12 tháng điều trị ARV 
phác đồ bậc 1 181 
Phụ lục 12: Danh sách bệnh nhi tham gia nghiên cứu 186 
iv 
DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT 
AIDS Acquired Immune Deficiency Syndrome (Hội chứng suy 
giảm miễn dịch mắc phải) 
ART Antiretroviral Therapy (Điều trị bằng kháng retro vi rút) 
ARV Antiretrovirus (Kháng retro vi rút) 
DNA Deoxyribonucleic acid 
gp Glycoprotein 
HIV Human Immunodeficiency Virus (Vi rút gây suy giảm miễn 
dịch ở người) 
KTC 95% Khoảng tin cậy 95% 
LT Lympho T 
LTRs Long Terminal Repeat Sequences 
NIH National Institute of Health (Viện Sức khỏe Quốc gia – Hoa 
Kỳ) 
NNRTI Non-Nucleoside Reverse Transcriptase Inhibitor (Thuốc ức 
chế men sao chép ngược non- nucleoside) 
NRL National Reference Laboratory (Phòng Xét nghiệm chuẩn 
thức Quốc gia – Úc) 
NRTI Nucleoside Reverse Transcriptase Inhibitor (Thuốc 
nucleoside ức chế men sao chép ngược) 
OPC - PKNT Out Patient Clinic (Phòng khám ngoại trú) 
PCR Polymerase Chain Reaction (Phản ứng chuỗi polymerase) 
PI Protease Inhibitor (Thuốc ức chế protease) 
PLTMC Phòng lây truyền nhiễm HIV từ mẹ sang con 
RNA Ribonucleic acid 
RT Reverse Transcriptase (Men sao chép ngược) 
RT-PCR Reverse Transcriptase - Polymerase Chain Reaction (Phản 
ứng sao chép ngược chuỗi polymerase) 
TAM Thymidine Analogue Mutation (đột biến đồng phân 
Thymidine) 
WHO World Health Organization (Tổ chức Y tế Thế Giới) 
v 
CHỮ VIẾT TẮT MỘT SỐ THUỐC KHÁNG RETRO VI RÚT 
Nhóm Tên thuốc viết tắt Tên thuốc đầy đủ 
NRTIs 
3TC Lamivudine 
ABC Abacavir 
AZT (ZDV) Zidovudine 
d4T Stavudine 
ddI Didanosine 
FTC Emtricitabine 
TDF Tenofovir 
NNRTIs 
EFV Efavirenz 
NVP Nevirapine 
DLV Delavirdin 
ETR Etravirine 
RPV Rilpivirine 
PIs 
ATV Atazanavir 
IDV Indinavir 
NFV Nelfinavir 
LPV Lopinavir 
RTV ( nếu ở dạng booster là “r”, 
ví dụ: LPV/r) 
Ritonavir 
SQV Saquinavir 
vi 
DANH MỤC CÁC BẢNG 
 Trang 
Bảng 1.1. Các thuốc ARV và cơ chế tác dụng chính. 16 
Bảng 1.2. Tóm tắt các phác đồ bậc 1 theo hướng dẫn Bộ Y tế 29 
Bảng 1.3. Tỷ lệ có đột biến kháng thuốc khi bắt đầu điều trị bằng ARV trong 
báo cáo của WHO, 2007-2010 33 
Bảng 1.4. Tỷ lệ đáp ứng vi rút học và kháng thuốc sau 12 tháng điều trị ARV 
phác đồ bậc 1. 36 
Bảng 3.1. Đặc điểm chung của nhóm bệnh nhi tham gia nghiên cứu 62 
Bảng 3.2. Nguyên nhân lây nhiễm HIV 63 
Bảng 3.3. Phác đồ ARV được dùng cho trẻ trong chương trình phòng lây truyền 
HIV từ mẹ sang con 64 
Bảng 3.4. Nhiễm trùng cơ hội tại thời điểm bắt đầu điều trị ARV 65 
Bảng 3.5. Số lượng lympho T CD4 tại thời điểm bắt đầu điều trị ARV 66 
Bảng 3.6. Phác đồ ARV lúc bắt đầu điều trị. 67 
Bảng 3.7. Tỷ lệ bệnh nhi có HIV mang đột biến kháng thuốc ARV tại thời 
điểm bắt đầu điều trị . 69 
Bảng 3.8. Các đột biến kháng thuốc ghi nhận trên bệnh nhi tại thời điểm bắt đầu 
điều trị ARV phác đồ bậc 1 69 
Bảng 3.9.a – e. Điểm đột biến và mức độ kháng thuốc trên 7 bệnh nhi 70 
Bảng 3.10. Tỷ lệ bệnh nhi có HIV mang đột biến có khả năng kháng thấp tại thời 
điểm bắt đầu điều trị . 75 
Bảng 3.11. Tình trạng bệnh nhi sau 1 năm điều trị ARV tính trên 136 bệnh nhi thu 
dung vào nghiên cứu 76 
Bảng 3.12. Phác đồ ARV lúc 12 tháng sau điều trị 78 
vii 
Bảng 3.13. Tình trạng tuân thủ điều trị. 79 
Bảng 3.14. Đặc điểm các trường hợp có đột biến lúc bắt đầu điều trị nhưng vẫn 
đáp ứng vi rút học sau 12 tháng điều trị ARV 81 
Bảng 3.15. Tỷ lệ có đột biến kháng thuốc sau 12 tháng điều trị ARV 83 
Bảng 3.16. Đặc điểm lâm sàng, miễn dịch các trường hợp có đột biến kháng 
thuốc sau 12 tháng điều trị ARV 84 
Bảng 3.17. Các đột biến kháng thuốc ghi nhận được trên bệnh nhi có thất bại vi rút 
học sau 12 tháng điều trị ARV phác đồ bậc 1 85 
Bảng 3.18. Tỷ lệ bệnh nhi có HIV mang đột biến có khả năng gây kháng thấp 
sau 12 tháng điều trị ARV phác đồ bậc 1 93 
Bảng 3.19. Kết quả phân tích hồi quy đơn biến một số yếu tố liên quan đến sự xuất 
hiện đột biến kháng thuốc tại thời điểm bắt đầu điều trị. 93 
Bảng 3.20. Kết quả phân tích hồi quy đơn biến một số yếu tố liên quan đến sự xuất 
hiện đột biến kháng thuốc sau 1 năm điều trị ARV phác đồ bậc 1 95 
Bảng 3.21. Kết quả phân tích hồi quy đa biến một số yếu tố liên quan đến sự xuất 
hiện đột biến kháng thuốc sau 1 năm điều trị ARV phác đồ bậc 1 97 
viii 
DANH MỤC CÁC BIỂU ĐỒ, HÌNH, SƠ ĐỒ 
Biểu đồ: Trang 
Biểu đồ 1.1. Phân bố các đột biến kháng thuốc ARV trên quần thể nhiễm HIV 
trước khi bắt đầu điều trị ARV, 2007–2010. 35 
Biểu đồ 3.1. Tình hình tham gia chương trình phòng lây truyền HIV từ mẹ sang con 
của mẹ và trẻ 63 
Biểu đồ 3.2. Giai đoạn lâm sàng (theo WHO) của bệnh nhi tại thời điểm bắt đầu 
điều trị 65 
Biểu đồ 3.3. Tải lượng HIV-1 của bệnh nhi tại thời điểm bắt đầu điều trị ARV 67 
Biểu đồ 3.4. So sánh giai đoạn lâm sàng lúc bắt đầu điều trị và sau 12 tháng điều 
trị ARV phác đồ bậc 1 77 
Biểu đồ 3.5. So sánh số lượng tế bào LT CD4 lúc bắt đầu điều trị và sau 12 tháng 
điều trị ARV phác đồ bậc 1 78 
Biểu đồ 3.6. So sánh tải lượng HIV-1 lúc bắt đầu điều trị và sau 12 tháng điều trị 
ARV phác đồ bậc 1 80 
Biểu đồ 3.7. Các đột biến kháng thuốc sau 12 tháng điều trị 85 
Hình: 
Hình 1.1. Phân bố thứ týp (subtype) của HIV-1 trên thế giới. 4 
Hình 1.2. Cấu trúc HIV 6 
Hình 1.3. Bộ gen HIV và cấu trúc virion 7 
Hình 1.4. Tế bào Lympho nhiễm HIV cho thấy có nhiều vi rút trên bề mặt tế bào, vi 
rút mới hình thành nẩy chồi từ màng tế bào. 10 
Hình 1.5. Sự nhận diện tế bào ký chủ của HIV 10 
Hình 1.6. Chu kỳ nhân lên của HIV 12 
ix 
Hình 1.7. Các vị trí tác động của thuốc kháng retro vi rút. 17 
Hình 1.8. Cơ chế tác động của NRTIs và NNRTIs. 18 
Hình 1.9. Cơ chế kháng thuốc nhóm NRTIs. 20 
Hình 1.10. Cơ chế kháng thuốc nhóm NNRTIs. 21 
Hình 1.11. Cơ chế tác động và cơ chế kháng thuốc nhóm PIs. 22 
Hình 2.1. Đoạn gen được khuếch đại và các mối sử dụng cho xét nghiệm định týp 
gen HIV kháng thuốc 52 
Hình 2.2. Một kết quả phân tích từ ngân hàng dữ liệu HIV kháng thuốc Đại học 
Stanford – Hoa Kỳ 54 
Hình 3.1. Đột biến T74S gây kháng NFV thuộc nhóm PIs 70 
Hình 3.2. Các đột biến T215A gây kháng AZT và d4T thuộc nhóm NRTIs 71 
Hình 3.3. Các đột biến K20I, T74S gây kháng NFV thuộc nhóm PIs 72 
Hình 3.4. Đột biến M46L gây kháng thuốc nhóm PIs 74 
Hình 3.5. Các đột biến V75LV, T69N có khả năng gây kháng thấp đối với nhóm 
NRTIs 76 
Hình 3.6. Đột biến M184V,Y215F đối với nhóm NRTIs và đột biến K101E, 
G190A đối với nhóm NNRTIs ghi nhận sau 12 tháng điều trị 87 
Hình 3.7. Phức hợp đột biến Q151M, F77L, F116Y ghi nhận tại thời điểm sau 12 
tháng điều trị ARV 88 
Hình 3.8. Đột biến T215N gây kháng thấp các thuốc AZT, d4T 88 
Hình 3.9. Đột biến T215S gây kháng thấp các thuốc AZT, d4T 89 
Hình 3.10. Đột biến K103N đối với nhóm NNRTIs ghi nhận sau 12 tháng điều trị 
ARV 90 
Hình 3.11. Đột biến M184V gây kháng các thuốc nhóm NRTIs 91 
Hình 3.12. Phức hợp 3 TAMs (D67N, K70R, K219Q) ghi nhận sau 12 tháng 91 
x 
Hình 3.13. Đột biến Y181V đối với nhóm NNRTIs ghi nhận sau 12 tháng điều trị 
ARV 92 
Hình 3.14. Đột biến L74V và V75T sau 12 tháng điều trị ARV 92 
Sơ đồ: 
Sơ đồ 1.1. Diễn biến của nhiễm HIV không điều trị. 14 
Sơ đồ 2.1. Tóm tắt quy trình thực hiện 58 
Sơ đồ 3.1. Tóm tắt tiến trình nghiên cứu 61 
1 
MỞ ĐẦU 
Cho đến nay nhiễm HIV/AIDS vẫn là căn bệnh còn đặt ra nhiều vấn đề 
cần được quan tâm, đặc biệt là vấn đề điều trị đặc hiệu bằng ARV. Các thuốc 
đang được dùng chỉ có tác dụng ức chế khả năng nhân lên nhưng không loại 
bỏ hoàn toàn vi rút ra khỏi cơ thể. Điều trị bằng ARV làm giảm lượng vi rút 
trong máu, cải thiện tình trạng miễn dịch nên làm giảm tỷ lệ mắc các bệnh 
nhiễm trùng cơ hội, giúp kéo dài và cải thiện chất lượng cuộc sống cho người 
bệnh, đồng thời làm giảm nguy cơ lây nhiễm cho cộng đồng. 
Tính đến cuối năm 2015, đã có 106 423 người (trong đó có khoảng 5% 
trẻ em) được tiếp cận chương trình điều trị ARV tại 349 cơ sở điều trị ARV ở 
tất cả các tỉnh, thành phố trong cả nước với độ bao phủ ước tính gần 42% số 
người cần được điều trị [8]. 
Tuy nhiên, sự xuất hiện các chủng vi rút mang đột biến kháng thuốc là 
một trong những nguyên nhân dẫn đến thất bại điều trị, không những hạn chế 
hiệu quả điều trị mà còn làm lan truyền các chủng HIV kháng thuốc. Xuất 
hiện các chủng vi rút đột biến kháng thuốc phụ thuộc vào nhiều yếu tố như 
loại thuốc sử dụng, phác đồ điều trị, tuân thủ của bệnh nhân, liều lượng thuốc, 
và các yếu tố của vi rút như số lượng đột biến cần để làm cho chúng trở nên 
kháng với các loại ARV, các týp di truyền của vi rút [53], [140]. 
Theo dõi, phát hiện các chủng kháng thuốc trên những bệnh nhân đang 
điều trị là vấn đề cần thiết nhằm nâng cao hiệu quả điều trị, góp phần xây 
dựng chiến lược quốc gia dự phòng HIV kháng thuốc. 
Những hạn chế trong việc triển khai các xét nghiệm như đo tải lượng vi 
rút và theo dõi sự xuất hiện sớm các chủng HIV kháng thuốc để thay đổi phác 
đồ điều trị đúng lúc đã làm hạn chế hiệu quả của chương trình điều trị ARV 
và có thể làm lan truyền các chủng HIV kháng thuốc trong cộng đồng. 
2 
Tại Việt Nam, đã có nhiều nghiên cứu về HIV kháng thuốc và các yếu 
tố liên quan đến việc xuất hiện đột biến kháng thuốc, nhưng đối tượng của các 
nghiên cứu chủ yếu vẫn là người lớn, chưa có nhiều dữ liệu chính thức được 
công bố tại Việt Nam trên đối tượng trẻ em, là đối tượng có những đặc điểm 
về thể chất, sinh lý khác với người trưởng thành và có nhiều khả năng đã phơi 
nhiễm ARV trước đó trong chương trình Dự phòng lây truyền nhiễm HIV từ 
mẹ sang con (PLTMC). 
Câu hỏi đặt ra là trên đối tượng trẻ em thì tình hình mang đột biến 
kháng thuốc trước khi điều trị là như thế nào? Phác đồ điều trị theo quy định 
của Bộ Y tế đáp ứng ra sao và có đột biến kháng thuốc xảy như ở người lớn 
hay không? 
Do đó, chúng tôi nhận thấy cần có những nghiên cứu về đáp ứng vi rút 
học và đột biến kháng thuốc ARV trên bệnh nhi HIV/AIDS được điều trị 
bằng ARV với mong muốn cung cấp những thông tin khoa học cần thiết góp 
phần vào việc nâng cao hiệu quả điều trị cho bệnh nhi nhiễm HIV. 
Mục tiêu nghiên cứu: 
1. Xác định tỷ lệ bệnh nhi mang chủng HIV có đột biến kháng thuốc ARV 
và mô tả đặc điểm các đột biến này tại thời điểm bắt đầu điều trị ARV phác 
đồ bậc 1. 
2. Xác định tỷ lệ bệnh nhi có đáp ứng về vi rút học sau 12 tháng điều trị 
ARV. 
3. Xác định tỷ lệ mang chủng HIV có đột biến kháng thuốc ARV và mô tả 
đặc điểm các đột biến này ở những bệnh nhi thất bại điều trị về vi rút tại thời 
điểm 12 tháng sau điều trị. 
4. Khảo sát một số yếu tố ảnh hưởng đến sự xuất hiện đột biến kháng 
thuốc trên bệnh nhi đang điều trị bằng ARV. 
3 
Chương 1 
TỔNG QUAN TÀI LIỆU 
1.1. TỔNG QUAN VỀ HIV (HUMAN IMMUNODEFICIENCY VIRUS) 
HIV là tác nhân của Hội chứng suy giảm miễn dịch mắc phải ở người 
(AIDS). Bệnh được mô tả từ năm 1981 và tác nhân gây bệnh, HIV-1 được 
phân lập vào cuối năm 1983 [1]. 
HIV được xếp vào phân nhóm Lenti vi rút thuộc họ Retro vi rút. 
Họ Retro vi rút gồm những vius RNA, có đặc tính chung là có enzyme 
sao chép ngược (reverse transcriptase - RT) cho phép sao chép ngược tạo ra 
DNA từ RNA trong chu trình nhân lên của vi rút. 
Lenti vi rút gồm các vi rút gây các bệnh tiến triển chậm, trong đó có 
HIV là vi rút gây bệnh cho người. 
Có 2 týp HIV: HIV-1 và HIV-2. Cả hai týp đều lây truyền qua đường 
tình dục, đường máu và từ mẹ sang con, và đều gây AIDS. Tuy nhiên, HIV-2 
tương đối khó lây truyền hơn và diễn tiến sang bệnh chậm hơn. 
HIV-1 là týp lưu hành phổ biến trên toàn thế giới, trong khi HIV-2 tập 
trung chủ yếu ở Tây Phi, hiếm gặp ở nơi khác. 
Về di truyền: bộ gen của HIV-1 và HIV-2 có cấu trúc di truyền khác 
nhau hơn 50%, HIV-2 gần với SIV hơn. Trọng lượng phân tử của các thành 
phần cấu trúc cũng có khác biệt. 
HIV-1 chia thành 4 phân nhóm: M, O và 2 phân nhóm mới là N và P; 
các nhóm có đặc điểm di truyền khác nhau 20%, các thứ týp có đặc điểm di 
truyền khác nhau khoảng 5%: 
Nhóm M: có thứ týp (subtype) từ A đến K: chiếm hơn 90% trường hợp 
nhiễm HIV-1. 
4 
Nhóm O: gặp khu ... lại cho cha, mẹ/người chăm sóc về các loại thuốc 
trẻ được điều trị, cách sử dụng, lịch cấp thuốc, lịch hẹn tái khám. Đảm bảo cha 
mẹ/người chăm sóc có kế hoạch tuân thủ điều trị và biết cách xử trí khi gặp khó 
khăn. 
− Hướng dẫn cách bảo quản thuốc tại nhà. Riêng đối với d4T và LPV/r dạng nhũ 
dịch, cần bảo quản lạnh. 
169 
− Chọn dạng thuốc (nước, viên) phù hợp cho từng trẻ và theo lứa tuổi, cân nặng. 
Trẻ < 10 kg nên sử dụng dạng thuốc nước; dạng thuốc viên phối hợp liều cố định 
có tác dụng tăng cường khả năng tuân thủ điều trị của trẻ. 
− Liều lượng thuốc được tính theo cân nặng hoặc diện tích da (xem phụ lục 4). Cần 
tính liều để chọn viên thuốc có hàm lượng phù hợp với cân nặng của từng trẻ, 
không nên cắt viên thuốc nhỏ hơn 1/2viên 
− Lưu ý các tương tác thuốc khi lựa chọn phác đồ 
Các phác đồ điều trị bậc 1 
1. Phác đồ cho trẻ em bắt đầu được điều trị bằng ARV (trừ trường hợp trẻ đã tiếp xúc 
với NVP qua DPLTMC trong vòng 12 tháng). 
1.1. Phác đồ chính: AZT + 3TC + NVP 
Chỉ định: Cho tất cả trẻ em bắt đầu điều trị ARV chưa tiếp xúc với NVP hoặc đã tiếp xúc 
(qua DPLTMC) cách đây trên 12 tháng. 
Lưu ý: 
o Liều NVP ban đầu bằng nửa liều điều trị, cần tăng đủ liều sau 2 tuần điều trị. 
o Uống cách đều 12 giờ, có thể uống thuốc lúc đói hoặc lúc no. 
o Xét nghiệm Hgb, ALT trước điều trị, sau 1 tháng và sau đó 6 tháng/lần hoặc khi nghi 
ngờ có thiếu máu hoặc ngộ độc gan 
o Không điều trị phác đồ này cho trẻ có Hgb < 80 g/l; Nếu đang điều trị Hgb < 70g/l 
cần thay AZT 
o Thận trọng khi sử dụng NVP trên trẻ có ATL tăng gấp 2,5 lần trị số bình 
thường và trẻ đang điều trị lao bằng phác đồ có rifampicin 
1.2. Các phác đồ thay thế 
a. Phác đồ d4T + 3TC + NVP 
Chỉ định: Sử dụng phác đồ này khi trẻ không dùng được AZT. 
Lưu ý: 
o Liều NVP ban đầu bằng nửa liều điều trị, cần tăng đủ liều sau 2 tuần điều trị. 
o Uống cách đều 12 giờ, có thể uống thuốc lúc đói hoặc lúc no. 
o Xét nghiệm ALT trước điều trị, sau 1 tháng và sau đó 6 tháng/lần 
o Thận trọng khi sử dụng NVP trên trẻ có ATL > 2,5 lần trị số bình thường và trẻ đang 
điều trị lao bằng phác đồ có rifampicin. 
b. Phác đồ AZT + 3TC + EFV 
Chỉ định: Sử dụng phác đồ này cho trẻ không dùng được d4T và NVP, hoặc đang điều trị 
lao phác đồ có rifampicin nhưng trên 3 tuổi và cân nặng >10kg 
Lưu ý: 
o Uống AZT + 3TC cách nhau 12 giờ , EFV uống một lần vào buổi tối, cách bữa ăn 2-
3 giờ. 
170 
o Xét nghiệm Hgb trước điều trị, sau 1 tháng và sau đó 6 tháng/lần hoặc khi nghi ngờ 
có thiếu máu. 
o Không điều trị phác đồ này khi Hgb < 80 g/l. Nếu đang điều trị, Hgb <70g/l, thay 
AZT. 
o Không điều trị phác đồ này cho trẻ dưới 3 tuổi hoặc cân nặng <10kg, trẻ nữ vị thành 
niên có thai trong 3 tháng đầu, hoặc trẻ bị bệnh tâm thần (tiền sử và hiện tại). 
c. Phác đồ d4T + 3TC + EFV 
Chỉ định: Sử dụng phác đồ này cho trẻ không dùng được NVP và AZT, hoặc đang điều trị 
lao phác đồ có rifampicin nhưng trên 3 tuổi và cân nặng >10kg. 
Lưu ý: 
o Uống d4T + 3TC cách nhau 12 giờ , EFV uống một lần vào buổi tối, cách bữa 
ăn 2-3 giờ. 
o Không điều trị phác đồ này cho trẻ dưới 3 tuổi hoặc cân nặng <10kg, trẻ nữ vị thành 
niên có thai trong 3 tháng đầu, hoặc trẻ bị bệnh tâm thần (tiền sử và hiện tại). 
d. Phác đồ ba thuốc NRTI: AZT hoặc d4T + 3TC + ABC 
Chỉ định: Sử dụng phác đồ này cho trẻ không sử dụng được NVP và EFV hoặc đang điều 
trị lao bằng phác đồ có rifampicin nhưng dưới 3 tuổi và cân nặng <10kg. Nên hạn chế dùng 
phác đồ này. 
2. Phác đồ cho trẻ dưới 12 tháng tuổi đã tiếp xúc với NVP (mẹ hoặc trẻ được điều trị 
DPLTMC bằng phác đồ có NVP): 
4.2.1. Phác đồ chính: AZT + 3TC + LPV/r 
Chỉ định: Sử dụng phác đồ này cho tất cả các trẻ dưới 12 tháng tuổi đã tiếp xúc với NVP 
qua DPLTMC 
4.2.2. Phác đồ thay thế: 
a. d4T + 3TC + LPV/r 
Chỉ định: Sử dụng phác đồ này cho trẻ có chống chỉ định hoặc không dung nạp được 
AZT. 
b. ABC + 3TC + LPV/r 
Chỉ định: Sử dụng phác đồ này cho trẻ có chống chỉ định hoặc không dung nạp được 
AZT, d4T 
c. AZT + 3TC + NVP hoặc d4T + 3TC + NVP 
Chỉ định: Sử dụng phác đồ này khi không có LPV/r 
171 
Phụ lục 8 
Giai đoạn lâm sàng của hệ thống phân loại US-CDC 
Loại A 
- Nhiễm HIV không triệu chứng 
- Nhiễm HIV cấp (tiên phát) với bệnh lý kèm theo hoặc bệnh sử nhiễm 
HIV cấp 
- Bệnh hạch lympho toàn thể dai dẳng. 
Loại B: tình trạng bệnh có triệu chứng mà không bao gồm những bệnh được 
liệt kê ở phân loại lâm sàng C. Ví dụ bao gồm, nhưng không giới hạn: 
- U mạch trực khuẩn 
- Nhiễm nấm candida, miệng hầu 
- Nhiễm nấm candida âm hộ - âm đạo dai dẳng, thường xuyên, hoặc đáp 
ứng kém với điều trị 
- Loạn sản cổ tử cung (trung bình hoặc nặng)/ung thư cổ tử cung tại chỗ 
- Những triệu chứng thực thể, như là sốt (38,50C) hoặc tiêu chảy kéo dài 
hơn 1 tháng 
- Bạch sản miệng 
- Herpes zoster (bệnh zona), với ít nhất 2 đợt bệnh khác nhau hoặc lan 
rộng 
- Xuất huyết giảm tiểu cầu tự phát 
- Bệnh do Listeria monocytogens 
- Bệnh viêm tiểu khung, đặc biệt nếu biến chứng áp xe ống vòi trứng 
- Bệnh thần kinh ngoại vi 
Loại C: những bệnh xác định AIDS 
172 
- Nhiễm nấm candida phế quản, khí quản, hoặc phổi 
- Nhiễm nấm candida thực quản 
- Ung thư cổ tử cung, có xâm nhập (những bệnh lý này phải có ít nhất 1 
trong những tiêu chuẩn sau: a) Những bệnh lý được quy cho nhiễm 
HIV hoặc là biểu hiện của suy giảm miễn dịch qua trung gian tế bào; 
hoặc b) Những bệnh lý do quá trình diễn biến lâm sàng hoặc đòi hỏi xử 
trí phức tạp hơn do hậu quả của nhiễm HIV) 
- Nhiễm nấm Coccidioides immitis lan tỏa hoặc ngoài phổi 
- Nhiễm Cryptococcus ngoài phổi 
- Nhiễm Cryptosporidium mạn tính ở ruột (kéo dài hơn 1 tháng) 
- Bệnh do Cytomegalovirus (ngoài gan, lách, hoặc hạch) 
- Viêm võng mạc do Cytomegalovirus (với mất thị lực) 
- Bệnh não, liên quan đến HIV 
- Herpes simplex: loét mạn tính (kéo dài hơn 1 tháng); hoặc viêm phế 
quản, viêm phổi, hoặc viêm thực quản 
- Nhiễm trùng do Histoplasma capsulatum lan tỏa hoặc ngoài phổi 
- Isosporiasis mạn tính ở ruột (kéo dài hơn 1 tháng) 
- Kaposi’s sarcoma, Lymphoma Burkitt, Lymphoma nguyên bào miễn 
dịch , Lymphoma tiên phát ở não 
- Mycobacterium avium complex hoặc M. kansasii lan tỏa hoặc ngoài 
phổi 
- Mycobacterium tuberculosis, bất kỳ vị trí (phổi hoặc ngoài phổi) 
- Mycobacterium, loài khác hoặc không định danh được loài, lan tỏa 
hoặc ngoài phổi 
173 
- Pneumocystis pneumonia 
- Viêm phổi tái diễn 
- Bệnh não chất trắng đa ổ tiến triển 
- Nhiễm trùng huyết do Salmonella, tái diễn 
- Toxoplasmosis não 
- Hội chứng suy mòn do HIV. 
174 
Phụ lục 9 
Phân giai đoạn lâm sàng theo WHO 
Lâm sàng giai đoạn I: Không triệu chứng 
o Không có triệu chứng 
o Bệnh lý hạch lympho toàn thân dai dẳng. 
o Tiền sử nhiễm trovirus cấp tính 
o Và/hoặc hoạt động mức độ 1: Không có triệu chứng, hoạt động bình thường 
Lâm sàng giai đoạn II: Giai đoạn sớm (nhẹ) 
o Sút cân dưới 10% trọng lượng cơ thể 
o Biểu hiện nhẹ tại da và niêm mạc (viêm tiết bã nhờn, nấm họng, loét miệng 
tái diễn, viêm góc miệng) 
o Zona trong vòng 5 năm gần đây 
o Nhiễm trùng đường hô hấp trên tái phát (Viêm xoang do vi khuẩn) 
o Và/hoặc hoạt động mức độ 2: Có biểu hiện triệu chứng nhưng vẫn hoạt động 
bình thường 
Lâm sàng giai đoạn III: Bệnh mức độ trung bình 
o Sút cân trên 10% trọng lượng cơ thể 
o Tiêu chảy mãn tính không rõ nguyên nhân trên 1 tháng 
o Sốt kéo dài không rõ nguyên nhân (không liên tục hay liên tục) với thời gian 
trên 1 tháng 
o Nhiễm nấm Candida ở miệng 
o Bạch sản dạng lông ở miệng 
o Lao phổi trong vòng 1 năm gần đây 
o Nhiễm vi khuẩn nặng (viêm phổi, viêm cơ mủ) 
o Và/hoặc hoạt động Mức độ 3: Nằm liệt giường dưới 50% số ngày trong 
tháng trước đó 
Lâm sàng giai đoạn IV: Bệnh nặng, AIDS 
175 
o Hội chứng suy mòn do HIV (sụt >10% trọng lượng cơ thể, cộng với tiêu 
chảy mạn tính không rõ căn nguyên > 1 tháng, hoặc mệt mỏi và sốt kéo dài 
không rõ căn nguyên > 1 tháng) 
o Viêm phổi do Pneumocystis jiroveci 
o Bệnh do Toxoplasma ở não 
o Bệnh do Cryptosporidia có tiêu chảy, > 1 tháng 
o Bệnh do Isoproriasis có tiêu chảy, > 1 tháng 
o Nhiễm nấm Cryptococcus, ngoài phổi 
o Bệnh do Cytomegalovirus ở cơ quan khác ngoài gan, lách, hoặc hạch 
o Nhiễm Herpes simplex virus da và niêm mạc > 1 tháng hoặc ở nội tạng 
o Bệnh lý não trắng đa ổ tiến triển (PML) 
o Bệnh nấm lưu hành ở địa phương có biểu hiện lan toả toàn thân (như nấm 
Histoplasma, Penicillium) 
o Bệnh nấm Candida thực quản, khí quản, phế quản hoặc phổi 
o Nhiễm các Mycobacteria không phải lao lan toả toàn thân 
o Nhiễm khuẩn huyết Salmonella không phải thương hàn 
o Lao ngoài phổi 
o U lympho 
o Sarcoma Kaposi 
o Bệnh lý não do HIV (Biểu hiện trên lâm sàng bằng rối loạn khả năng tri thức 
và/hoặc rối loạn chức năng vận động ảnh hưởng đến sinh hoạt hàng ngày, 
tiến triiển trong vài tuần hoặc vài tháng, mà không có bệnh lý nào khác ngoài 
HIV là nguyên nhân gây ra các triệu chứng này 
o Và/hoặc hoạt động Mức độ 4: Nằm liệt giường trên 50% số ngày trong tháng 
trước đó 
176 
DANH SÁCH CÁC ĐỘT BIẾN CẦN THEO DÕI (SDRMs) 
Đột biến với NRTIs 
Đột 
biến 
Điểm(1) 
Đột 
biến 
cần 
giám 
sát 
Tỷ lệ đột biến % 
không 
có thêm 
đột biến 
chính 
khác(2) 
Mức độ kháng kiểu hình 
Bệnh 
nhân 
chưa tiếp 
xúc ARV 
Bệnh 
nhân đã 
điều trị 
ARV 
3TC ABC AZT TDF 
(1)Điểm tính mức độ kháng thuốc theo ngân hàng dữ liệu kháng thuốc HIV của Stanford, (2) 
tỷ lệ mẫu bệnh nhân có đột biến kháng thuốc không có thêm đột biến chính khác kháng 
NRTIs (điểm ≥ 30)/tổng số mẫu có đột biến kháng thuốc. 
177 
Đột biến với NNRTIs 
Đột 
biến 
Điểm(1) 
Đột 
biến 
cần 
giám 
sát 
Tỷ lệ đột biến % 
không 
có thêm 
đột biến 
chính 
khác(2) 
Mức độ kháng kiểu hình 
Bệnh 
nhân 
chưa tiếp 
xúc ARV 
Bệnh 
nhân đã 
điều trị 
ARV 
NVP EFV ETR RPV 
(1)Điểm tính mức độ kháng thuốc theo ngân hàng dữ liệu kháng thuốc HIV của Stanford, (2) 
tỷ lệ mẫu bệnh nhân có đột biến kháng thuốc không có thêm đột biến chính khác kháng 
NNRTIs (điểm ≥ 60/tổng số mẫu có đột biến kháng thuốc. 
178 
Đột biến với PIs 
Đột 
biến 
Điểm(1) 
Đột 
biến 
cần 
giám 
sát 
Tỷ lệ đột biến 
% không có 
thêm đột 
biến chính 
khác(2) 
Mức độ kháng kiểu hình 
Bệnh nhân 
chưa tiếp 
xúc ARV 
Bệnh nhân 
đã điều trị 
ARV 
ATV DRV LPV 
(1)Điểm tính mức độ kháng thuốc theo ngân hàng dữ liệu kháng thuốc HIV của Stanford, (2) 
tỷ lệ mẫu bệnh nhân có đột biến kháng thuốc không có thêm đột biến chính khác kháng PIs 
(điểm ≥ 30)/tổng số mẫu có đột biến kháng thuốc. 
179 
Phụ lục 10 
Cây phân loài các chủng virus từ mẫu bệnh nhi tham gia nghiên cứu 
180 
181 
Phụ lục 11 
BẢNG ĐIỂM ĐỘT BIẾN VÀ MỨC ĐỘ KHÁNG ARV SAU 12 THÁNG ĐIỀU 
TRỊ PHÁC ĐỒ BẬC 1 
Điểm đột biến và mức độ kháng thuốc ở bệnh nhi DR-PED1-005 
Thuốc 
NRTIs 
3TC ABC AZT D4T DDI FTC TDF 
M184V 60 15 -10 -10 10 60 -10 
T215F 5 15 45 45 15 5 15 
Điểm 
tổng cộng 
65 30 35 35 25 65 5 
Mức độ 
kháng 
Kháng 
cao 
Kháng trung 
bình 
Kháng 
trung bình 
Kháng 
trung bình 
Kháng 
thấp 
Kháng 
cao 
Nhạy 
Thuốc NNRTIs EFV ETR NVP RPV 
K101E 15 10 30 10 
G190A 40 10 60 10 
Điểm tổng cộng 55 20 90 20 
Mức độ kháng Kháng trung bình Kháng thấp Kháng cao Kháng thấp 
Điểm đột biến và mức độ kháng thuốc ở bệnh nhi DR-PED1-025 
Thuốc 
NRTIs 
3TC ABC AZT D4T DDI FTC TDF 
T69N 0 0 5 5 10 0 0 
V75M 0 0 10 40 15 0 0 
F77L 5 10 10 10 10 5 5 
F116Y 5 10 10 10 10 5 5 
Q151M 15 60 60 60 60 15 15 
Điểm 
tổng cộng 
25 80 95 125 105 25 25 
Mức độ 
kháng 
Kháng 
thấp 
Kháng 
cao 
Kháng 
cao 
Kháng 
cao 
Kháng 
cao 
Kháng 
thấp 
Kháng 
thấp 
182 
Thuốc 
NNRTIs 
EFV ETR NVP RPV 
Y188L 60 15 60 60 
Điểm 
tổng cộng 
60 15 60 60 
Mức độ 
kháng 
Kháng 
cao 
Kháng 
thấp 
Kháng 
cao 
Kháng 
cao 
Điểm đột biến và mức độ kháng thuốc ở bệnh nhi DR-PED1-031 
Thuốc 
NRTIs 
3TC ABC AZT D4T DDI FTC TDF 
T215N 0 10 20 20 10 0 10 
Điểm 
tổng cộng 
0 10 20 20 10 0 10 
Mức độ 
kháng 
Nhạy 
Có 
khả 
năng 
kháng 
thấp 
Kháng 
thấp 
Kháng 
thấp 
Có 
khả 
năng 
kháng 
thấp 
Nhạy 
Có 
khả 
năng 
kháng 
thấp 
Điểm đột biến và mức độ kháng thuốc ở bệnh nhi DR-PED1-033 
Thuốc 
RTIs 
3TC ABC AZT D4T DDI FTC TDF 
T215S 0 10 20 20 10 0 5 
Điểm 
tổng cộng 
0 10 20 20 10 0 5 
Mức độ 
kháng 
Nhạy 
Có 
khả 
năng 
kháng 
thấp 
Kháng 
thấp 
Kháng 
thấp 
Có 
khả 
năng 
kháng 
thấp 
Nhạy Nhạy 
183 
Điểm đột biến và mức độ kháng thuốc ở bệnh nhi DR-PED1-035 
Thuốc 
RTIs 
3TC ABC AZT D4T DDI FTC TDF 
M184V 60 15 -10 -10 10 60 -10 
Điểm 
tổng cộng 
60 15 -10 -10 10 60 -10 
Mức độ 
kháng 
Kháng 
cao 
Kháng 
thấp 
Nhạy Nhạy 
Có khả 
năng 
kháng 
thấp 
Kháng 
cao 
Nhạy 
Thuốc 
RTIs 
EFV ETR NVP RPV 
K103N 60 0 60 0 
H221Y 10 10 10 10 
Điểm 
tổng cộng 
70 10 70 10 
Mức độ 
kháng 
Kháng 
cao 
Có khả năng 
kháng thấp 
Kháng 
cao 
Có khả năng 
kháng thấp 
Điểm đột biến và mức độ kháng thuốc ở bệnh nhi DR-PED1-061 
Thuốc 
RTIs 
3TC ABC AZT D4T DDI FTC TDF 
M184V 60 15 -10 -10 10 60 -10 
Điểm 
tổng cộng 
60 15 -10 -10 10 60 -10 
Mức độ 
kháng 
Kháng 
cao 
Kháng 
thấp 
Nhạy Nhạy 
Có khả 
năng 
kháng 
thấp 
Kháng 
cao 
Nhạy 
184 
Thuốc RTIs EFV ETR NVP RPV 
K103N 60 0 60 0 
Điểm tổng cộng 60 0 60 0 
Mức độ kháng Kháng cao Nhạy Kháng cao Nhạy 
Điểm đột biến và mức độ kháng thuốc ở bệnh nhi DR-PED2-003 
Thuốc 
RTIs 
3TC ABC AZT D4T DDI FTC TDF 
D67N 0 5 15 15 5 0 5 
K70R 0 0 30 15 0 0 0 
M184V 60 15 -10 -10 10 60 -10 
K219Q 0 5 10 10 5 0 5 
Điểm 
tổng cộng 
60 25 45 30 20 60 10 
Mức độ 
kháng 
Kháng 
cao 
Kháng 
thấp 
Kháng 
trung 
bình 
Kháng 
trung 
bình 
Kháng 
thấp 
Kháng 
cao 
Có 
khả 
năng 
kháng 
thấp 
Thuốc 
RTIs 
EFV ETR NVP RPV 
G190A 40 10 60 10 
Điểm 
tổng cộng 
40 10 60 10 
Mức độ 
kháng 
Kháng 
trung 
bình 
Có 
khả 
năng 
kháng 
thấp 
Kháng 
cao 
Có 
khả 
năng 
kháng 
thấp 
185 
Điểm đột biến và mức độ kháng thuốc ở bệnh nhi DR-PED2-015 
Thuốc RTIs 3TC ABC AZT D4T DDI FTC TDF 
V75S 0 0 0 10 10 0 0 
M184V 60 15 -10 -10 10 60 -10 
Điểm tổng cộng 60 15 -10 0 20 60 -10 
Mức độ kháng 
Kháng 
cao 
Kháng 
thấp 
Nhạy Nhạy 
Kháng 
thấp 
Kháng 
cao 
Nhạy 
Thuốc RTIs EFV ETR NVP RPV 
Y181V 30 60 60 60 
Điểm tổng cộng 30 60 60 60 
Mức độ kháng 
Kháng 
trung 
bình 
Kháng 
cao 
Kháng 
cao 
Kháng 
cao 
Điểm đột biến và mức độ kháng thuốc ở bệnh nhi DR-PED2-021 
Thuốc RTIs 3TC ABC AZT D4T DDI FTC TDF 
L74V 0 30 0 0 60 0 0 
V75T 0 10 0 60 30 0 0 
Y115F 0 45 0 0 0 0 15 
M184V 60 15 -10 -10 10 60 -10 
M184V+Y15F - - - - - - 10 
M184V+L74V - 15 - - - - - 
Điểm tổng 
cộng 
60 115 -10 50 100 60 15 
Mức độ kháng 
Kháng 
cao 
Kháng 
cao 
Nhạy 
Kháng 
trung bình 
Kháng 
cao 
Kháng 
cao 
Kháng 
thấp 
Ghi chú: Điểm và mức độ kháng thuốc được phân tích theo ngân hàng dữ liệu HIV kháng 
thuốc của Đại học Stanford [66]