Luận án Giá trị của crp, interleukin - 6 và bảng câu hỏi cat trong chẩn đoán đợt cấp bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO	BỘ Y TẾ
***************
THÁI THỊ THÙY LINH
GIÁ TRỊ CỦA CRP, INTERLEUKIN-6 VÀ BẢNG CÂU HỎI CAT TRONG CHẨN ĐOÁN ĐỢT CẤP BỆNH PHỔI TẮC NGHẼN MẠN TÍNH
LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC
TP. HỒ CHÍ MINH, năm 2020
BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO	BỘ Y TẾ
ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH
THÁI THỊ THÙY LINH
GIÁ TRỊ CỦA CRP, INTERLEUKIN-6 VÀ BẢNG CÂU HỎI CAT TRONG CHẨN ĐOÁN ĐỢT CẤP BỆNH PHỔI TẮC NGHẼN MẠN TÍNH
NGÀNH: LAO
MÃ SỐ: 62720150
LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC
NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC:
1. PSG. TS. QUANG VĂN TRÍ
2. GS. TS. LÊ HOÀNG NINH
TP.HỒ CHÍ MINH, năm 2020
LỜI CAM ĐOAN
Tôi xin cam đoan đây là công trình nghiên cứu của riêng tôi, các kết quả nghiên cứu được trình bày trong luận án là trung thực, khách quan và chưa từng được công bố ở bất kỳ nơi nào.
	Tác giả Luận án
	Thái Thị Thùy Linh
MỤC LỤC
DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT VÀ THUẬT NGỮ ANH VIỆT
Chữ viết tắt
Tên tiếng Anh
Tên tiếng Việt
ATS
American Thoracic Society
Hiệp hội lồng ngực Hoa Kỳ
BCAT
Bạch cầu ái toan
BCĐNTT
Bạch cầu đa nhân trung tính
BiPAP 
Bilevel Possitive Airway Pressure
Thông khí hai mức áp lực dương
BN
Bệnh nhân
BPTNMT
Bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính
BTPS
Normal body temperature, ambient pressure, saturated with water vapor
Điều kiện đo thể tích ở thân nhiệt bình thường, áp suất môi trường đo, bão hòa với hơi nước
CAT
COPD ASSESSMENT TEST
Bảng câu hỏi đánh giá tác động của BPTNMT
CLCS
Chất lượng cuộc sống
CLCS-SK
Chất lượng cuộc sống liên quan sức khỏe
CLS
CS
Cận lâm sàng
Cộng sự
CNHH
Chức năng hô hấp
COPD
Chronic Obstructive Pulmonary Disease
Bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính
CRP
C reactive Protein
Protein C phản ứng
EPAP
Expiratory Possitive Airway ressure
Áp lực dương thở ra
FEF25-75
Forced Expiratory Flow: 
Lưu lượng thở ra khoảng giữa 
FEV1
Forced Expiratory Volume in 1 second
Thể tích thở ra tối đa trong một giây đầu
FVC
Forced Vital capacity
Dung tích sống gắng sức
GOLD
Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease
Chiến lược toàn cầu về Bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính
HHK
HTL
Hô hấp ký
Hút thuốc lá
HPQ
Hen phế quản
ICS
Inhaled Corticosteroid
Corticosteroid đường hít
IL-6
Interleukin-6
IPAP
Inspiratory Possitive Airway Pressure
Áp lực dương hít vào
LABA
Long-Acting Beta-Agonist
Cường beta2 tác dụng kéo dài
LAMA
Long-acting Muscarinic Anticholinergics
Kháng Cholinergic tác dụng kéo dài
MDI
Metered-dose inhaler
Bình xịt định liều
MMP-9
Matrix metalloproteinase 9
MPIF-1
Myeloid progenitor inhibitory factor-1
Yếu tố ức chế 1 tiền tủy xương
MRC
Medical Research Council
Hội đồng nghiên cứu y khoa
PDE4-inh
Phosphodiesterase-4 inhibitors
Các chất ức chế Phosphodiesterase-4
PEEP
Positive end-expiratory pressure
Áp lực dương cuối thì thở ra
PEF
Peak Expiratory Flow
Lưu lượng thở ra đỉnh
SAA
Serum amyloid A
Dạng tinh bột A trong huyết thanh
SABA
Short-acting Beta2 –agonist
Cường beta2 tác dụng ngắn
SAMA
Short-acting Muscarinic Anticholinergics
Kháng Cholinergic tác dụng ngắn
SGRQ
St George’s Respiratory Questionnaire
Câu hỏi về hô hấp mang tên St George’s
SK
Sức khỏe
TB
Trung bình
TKNTKXN
Thông khí nhân tạo không xâm nhập
TNF
Tumor Necrosis Factors
Yếu tố hoại tử khối u
VC
Vital Capacity
Dung tích sống
XN
Xét nghiệm
DANH MỤC CÁC BẢNG
Bảng 1.1 Vai trò của các cytokin tiền viêm IL1, IL6, TNF alpha	20
Bảng 3.1 Tỷ lệ % các nhóm bệnh trong nghiên cứu	49
Bảng 3.2 Mối liên quan giới tính với mức độ BPTNMT	49
Bảng 3.3 Mối liên quan giữa tuổi với mức độ BPTNMT	50
Bảng 3.4 Mối liên quan hút thuốc với mức độ BPTNMT	51
Bảng 3.5 Tỷ lệ các nhóm BPTNMT theo đặc điểm khó thở	52
Bảng 3.6 Mức độ khó thở xếp loại theo mMRC	53
Bảng 3.7 Tỷ lệ bệnh nhân BPTNMT theo tính chát đàm nhiều	54
Bảng 3.8 Tỷ lệ bệnh nhân BPTNMT theo đặc điểm đàm chuyển màu	55
Bảng 3.9 Mối liên quan FEV1 với mức độ BPTNMT	56
Bảng 3.10 CRP trong các nhóm BPTNMT đợt cấp và nhóm ổn định	57
Bảng 3.11 Tương quan CAT và FEV1 trong BPTNMT đợt cấp và ổn định	59
Bảng 3.12 Điểm cắt của CRP và các giá trị tiên đoán liên quan trong xác định BPTNMT đợt cấp	60
Bảng 3.13 Điểm cắt của CRP và các giá trị tiên đoán liên quan trong xác định BPTNMT đợt cấp nặng	62
Bảng 3.14 Điểm cắt của IL-6 và các giá trị tiên đoán liên quan trong xác định BPTNMT đợt cấp	64
Bảng 3.15 Điểm cắt của IL-6 và các giá trị tiên đoán liên quan trong xác định BPTNMT đợt cấp nặng	65
Bảng 3.16 Điểm cắt của CAT và các giá trị tiên đoán liên quan trong xác định BPTNMT đợt cấp	68
Bảng 3.17 Điểm cắt của CAT và các giá trị tiên đoán liên quan trong xác định BPTNMT đợt cấp nặng	70
Bảng 3.18 Điểm cắt, độ nhạy, độ đặc hiệu, giá trị tiên đoán dương, giá trị tiên đoán âm chẩn đoán BPTNMT đợt cấp.	72
Bảng 3.19 Điểm cắt, độ nhạy, độ đặc hiệu, giá trị tiên đoán dương, giá trị tiên đoán âm chẩn đoán BPTNMT đợt cấp nặng.	72
Bảng 3.20 Độ nhạy, độ đặc hiệu sự kết hợp CRP, IL-6, CAT	73
DANH MỤC CÁC BIỂU ĐỒ
Biểu đồ 1.1 Đánh giá BPTNMT theo nhóm ABCD	6
Biểu đồ 1.2 Điều trị BPTNMT theo nhóm ABCD	7
Biểu đồ 3.1 Phân bố tỷ lệ các nhóm BPTNMT theo giới tính	50
Biểu đồ 3.2 Phân bố các nhóm BPTNMT theo tuổi	51
Biểu đồ 3.3 Tỷ lệ theo đặc diểm hút thuốc	52
Biểu đồ 3.4 Tỷ lệ các nhóm BPTNMT theo đặc điểm khó thở	53
Biểu đồ 3.5 Tỷ lệ bệnh nhân BPTNMT theo đặc điểm đàm nhiều	54
Biểu đồ 3.6 Tỷ lệ bệnh nhân BPTNMT theo đực điểm đàm chuyển màu	55
Biểu đồ 3.7 Phân bố FEV1 của các nhóm bệnh nhân BPTNMT	56
Biểu đồ 3.8 Phân bố CRP các nhóm BPTNMT đợt cấp và ổn định	57
Biểu đồ 3.9 Phân bố IL-6 của các nhóm BPTNMT đợt cấp và ổn định	58
Biểu đồ 3.10 Phân bố điểm CAT trong nhóm BPTNMT đợt cấp	59
Biểu đồ 3.11 Tương quan CAT và FEV1 trong BPTNMT đợt cấp và ổn định	60
Biểu đồ 3.12 Đường cong ROC của CRP trong chẩn đoán BPTNMT đợt cấp	62
Biểu đồ 3.13 Đường cong ROC của CRP trong chẩn đoán BPTNMT đợt cấp nặng	63
Biểu đồ 3.14 Đường cong ROC của IL-6 trong chẩn đoán BPTNMT đợt cấp	65
Biểu đồ 3.15 Đường cong ROC của IL-6 trong chẩn đoán BPTNMT đợt cấp nặng	67
Biểu đồ 3.16 Đường cong ROC của CAT trong chẩn doán BPTNMT đợt cấp	69
Biểu đồ 3.17 Đường cong ROC của CAT trong chẩn doán BPTNMT đợt cấp nặng	71
MỞ ĐẦU	
Bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính là một vấn đề sức khỏe của toàn thế giới, vấn đề này có ảnh hưởng rất lớn và càng ngày càng gia tăng. Hiện nay bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính là nguyên nhân đứng hàng thứ 3 trong các nguyên nhân gây tử vong và tàn phế [53]. 
Bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính thường liên quan với đợt cấp. Các đợt cấp là nguyên nhân chính làm bệnh nhân phải nhập viện, bệnh tiến triển nặng và nhanh hơn với các biến chứng nguy hiểm. Các nghiên cứu trên thế giới cho thấy, bệnh nhân BPTNMT từ giai đoạn GOLD 2 [51] trở lên trung bình mỗi năm bệnh nhân BPTNMT có từ 1-3 đợt cấp. Cụ thể đợt cấp trung bình mỗi năm ở các giai đoạn GOLD II, III, IV lần lượt là 0,7- 0,9; 1,1-1,3; 1,2-2,0 [14], [38], [53], [62]. Đợt cấp bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính là một diễn biến thường gặp của BPTNMT và để lại nhiều hậu quả nặng nề cho người bệnh như suy giảm chất lượng cuộc sống, sụt giảm nhanh chức năng hô hấp, chiếm phần lớn chi phí điểu trị bệnh và là nguyên nhân gây tử vong chính cho bệnh nhân [103].
Về định nghĩa, đợt cấp “là tình trạng nặng lên của các triệu chứng hơn mức dao động hàng ngày đòi hỏi phải thay đổi điều trị” [53] và theo Anthonisen thì đợt cấp xảy ra khi người bệnh có mức độ khó thở tăng, lượng đàm tăng hay có đàm mủ [21]. Đợt cấp BPTNMT làm suy yếu chức năng phổi [53], giảm chất lượng cuộc sống [101], [103], tăng tỉ lệ nhập viện [24], [101], [103], tăng chi phí điều trị và tỉ lệ tử vong ở bệnh nhân BPTNMT. Mặc dù có nhiều tiến bộ trong việc hiểu rõ cơ chế sinh lý bệnh của đợt cấp BPTNMT, nhưng trong thực hành đánh giá đợt cấp chủ yếu chỉ dựa vào triệu chứng lâm sàng mà chúng có thể thay đổi và khó tiên đoán [32]. Hiện nay chẩn đoán đợt cấp chỉ dựa trên yếu tố chủ quan, vì thế những nhà khoa học đã tìm những chỉ điểm sinh học để đảm bảo tính chất khách quan. Tuy nhiên, hiện nay không có tiêu chuẩn, phương pháp khách quan nào để đánh giá mức độ nặng lúc xảy ra đợt cấp đã được chấp nhận toàn cầu và có sẵn để sử dụng trong thực hành lâm sàng.
	Gần đây đã có tác giả cố gắng sử dụng các dấu ấn sinh học viêm của đường hô hấp để tiên đoán đợt cấp BPTNMT và cho thấy CRP, Interleukin 6 máu kết hợp với một triệu chứng lâm sàng chính có thể hữu ích để nhận diện đợt cấp [60]. Vài yếu tố viêm nhiễm có lẽ hiện diện trong hầu hết các bệnh nhân BPTNMT, được đặc trưng bởi sự gia tăng nồng độ của các yếu tô chỉ điểm viêm (CRP, Interleukin-6) và đặc biệt gia tăng nhiều hơn trong đợt cấp.
Bảng câu hỏi đánh giá tác động của BPTNMT (COPD ASSESSMENT TEST CAT) [64], [65], được phát triển gần đây vào năm 2009 là một bảng câu hỏi ngắn gọn, đơn giản. Bởi vì CAT có khả năng đánh giá tình trạng BPTNMT, người ta đề nghị rằng CAT có khả năng tiên đoán sự thay đổi một cách đáng kể tình trạng BPTNMT. Thêm vào đó điểm số của CAT khác nhau đáng kể giữa bệnh nhân ổn định và bệnh nhân có đợt cấp với khác biệt trung bình 4,7 điểm của thang điểm 40 [64], [65]. Những quan sát này cho thấy tiềm năng của bảng câu hỏi CAT trong việc đánh giá nguy cơ đợt cấp có giá trị trên lâm sàng. 
Hiện nay trên thế giới có rất nhiều công trình nghiên cứu về vấn đề này nhưng hầu hết chỉ nghiên cứu chung về các dấu chỉ điểm viêm và BPTNMT. Tại Việt Nam, chưa có công trình nghiên cứu về vai trò của CRP, IL-6, bộ câu hỏi CAT trong chẩn đoán đợt cấp BPTNMT. 
Vì thế chúng tôi thực hiện nghiên cứu này để đánh giá tính giá trị của CRP, Interleukin-6 và bảng câu hỏi CAT trong nhận diện đợt cấp bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính.
.
MỤC TIÊU NGHIÊN CỨU
 MỤC TIÊU TỔNG QUÁT
 Đánh giá vai trò của CRP, Interleukin-6 và điểm số CAT giúp nhận diện đợt cấp BPTNMT.
 MỤC TIÊU CHUYÊN BIỆT
1. Mô tả đặc điểm dân số, lâm sàng, cận lâm sàng của đối tượng tham gia nghiên cứu.
2. Xác định điểm cắt, độ nhạy, độ đặc hiệu, giá trị tiên đoán (+), giá trị tiên đoán (-) của CRP, Interleukin-6, CAT trong chẩn đoán đợt cấp BPTNMT.
3. Xác định độ nhạy, độ đặc hiệu của sự kết hợp CAT, CRP, Interleukin 6 trong chẩn đoán đợt cấp BPTNMT.
CHƯƠNG 1. TỔNG QUAN TÀI LIỆU
1.1. Tổng quan về bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính [53]
1.1.1. Định nghĩa
Bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính là một bệnh thường gặp có thể phòng ngừa và điều trị được, đặc trưng bởi những triệu chứng hô hấp kéo dài kèm giới hạn luồng khí thở do sự bất thường đường dẫn khí và/hoặc phế nang gây ra bởi sự tiếp xúc với phân tử hay khí độc hại. 
1.1.2. Gánh nặng của BPTNMT
Gánh nặng toàn cầu liên quan đến BPTNMT tăng cao về tần suất, tử vong, chi phí, trực tiếp và gián tiếp.
1.1.3. Yếu tố nguy cơ
Cơ địa:
Gene (thiếu alpha-1 antitrypsin).
Tăng đáp ứng mẫn cảm.
Sự phát triển của phổi thời kì bào thai.
Môi trường:
Khói thuốc lá.
Bụi và hoá chất nghề nghiệp.
Nhiễm trùng.
Tình trạng kinh tế xã hội.
1.1.4. Chẩn đoán BPTNMT
Việc chẩn đoán lâm sàng BPTNMT nên được cân nhắc ở bất kỳ BN nào có khó thở, ho mạn tính hoặc có đờm, và/hoặc có tiền sử phơi nhiễm với các yếu tố nguy cơ của bệnh.
Đo chức năng hô hấp là cần thiết cho chẩn đoán; chỉ số FEV1/FVC < 0,70 sau dùng thuốc giãn phế quãn chứng tỏ tắc nghẽn đường thở không hồi phục.
X quang phổi thẳng: Một phim xquang ngực bất thường hiếm khí có ích cho chẩn đoán BPTNMT trừ khi có những bóng khí rõ ràng trên phim nhưng phim X quang ngực có giá trị trong việc loại trừ các chẩn đoán phân biệt và xác định sự hiện diện của các bệnh lý khác kèm theo như suy tim. Các dấu hiệu X quang có liên quan với BPTNMT là căng phồng phổi (biểu hiện bằng vòm hoành dẹt trên phim nghiêng và tăng khoảng sáng sau xương ức), tăng sáng của phổi và giảm tuần hoàn phổi. 
Khí máu động mạch nên được chỉ định ở những bệnh nhân có FEV1 < 50% so với dự đoán hoặc có triệu chứng của suy hô hấp hoặc suy tim phải.
1.1.5. Đánh giá BPTNMT
Bao gồm 4 bước:
1.1.5.1. Đánh giá triệu chứng:
Sử dụng các bài kiểm tra đánh giá BPTNMT (bộ câu hỏi CAT) hoặc thang khó thở MRC.
1.1.5.2. Đánh giá mức độ giới hạn thông khí bằng việc đo CNHH:
Đo HHK để phân loại mức độ nghiêm trọng, có 4 mức phân chia ở 80%, 50% và 30% giá trị dự đoán. 
Phân loại mức độ nghiêm trọng của giới hạn thông khí ở các bệnh nhân có FEV1/FVC < 0.70 (Dựa trên FEV1 sau khi dùng thuốc giãn phế quản):
GOLD 1: Nhẹ	FEV1 > 80% dự đoán
GOLD 2: Trung bình	50% < FEV1 < 80% dự đoán 
GOLD 3: Nặng	30% < FEV1 < 50% dự đoán 
GOLD 4: Rất nặng	FEV1 < 30% dự đoán 
1.1.5.3. Đánh giá và phân nhóm BPTNMT giai đoạn ổn định:
Đánh giá BPTNMT nhằm xác định mức độ tắc nghẽn luồng khí thở, tác động BPTNMT lên tình trạng sức khỏe bệnh nhân và nguy cơ các vấn đề trong tương lai (đợt cấp, nhập viện và tử vong) từ đó hướng dẫn việc điều trị.
Biểu đồ 1.1 Đánh giá BPTNMT theo nhóm ABCD
Nguồn: GOLD 2019 [53]
Việc kết hợp các đánh giá này nhằm mục đích cải thiện việc quản lý BPTNMT.
1.1.5.4. Đánh giá sự xuất hiện của nhiều bệnh cùng lúc:
Các bệnh nhân BPTNMT có nguy cơ gia tăng: các bệnh tim mạch, loãng xương, nhiễm trùng đường hô hấp, cảm giác lo âu và trầm cảm, đái tháo đường, ung thư phổi. Các tình trạng kết hợp này có thể ảnh hưởng đến tỉ lệ tử vong và thời kỳ nằm viện. Nhìn chung, sự xuất hiện của bệnh kết hợp không làm thay đổi việc điều trị BPTNMT và bệnh kết hợp nên được điều trị tương tự như khi không có BPTNMT.
1.1.6. Điều trị BPTNMT trong giai đoạn ổn định:
Biểu đồ 1.2 Điều trị BPTNMT theo nhóm ABCD
Nguồn: GOLD 2019 [53]
Quản lý BPTNMT đợt ổn định: Không dùng thuốc
• Giáo dục và tự quản lý
• Hoạt động thể chất
• Tập thể dục, phục hồi chức năng phổi
• Hỗ trợ dinh dưỡng
• Chủng ngừa
• Oxy liệu pháp
• Thông khí cơ học không xâm lấn
• Chăm sóc giảm nhẹ & cuối đời
• Can thiệp nội soi & phẫu thuật
Đợt cấp BPTNMT:
BPTNMT thường liên quan với đợt cấp. Một đợt cấp của BPTNMT được xem như là một biến cố trong diễn tiến tự nhiên của bệnh, được đặc trưng bởi sự thay đổi so với tình trạng hiện tại về khó thở, ho, và hoặc khạc đàm của bệnh nhân, vượt khỏi giới hạn của một sự biến thiên bình thường, khởi phát cấp tính và có thể cần thay đổi trong điều trị ở bệnh nhân BPTNMT [100]. Đợt cấp ảnh hưởng đáng kể lên cả triệu chứng lẫn chức năng phổi của bệnh nhân và cần vài tuần mới quay lại tình trạng như trước khi vào đợt cấp [62], [100], [129].
Đợt cấp ảnh hưởng đến chất lượng cuộc sống và tiên lượng ở bệnh nhân BPTNMT. Tử vong trong bệnh viện của bệnh nhân BPTNMT nhập viện vì đợt cấp tăng CO2 vào khoảng 10% và tiên lượng lâu dài thì xấu [100], [129]. Tử vong vào khoảng 40% trong 1 năm ở bệnh nhân cần được thông khí cơ học và tử vong do mọi nguyên nhân, thậm chí còn cao hơn (đến 49%). Ngoài ra đợt cấp của BPTNMT có ảnh hưởng nặng nề lên chất lượng cuộc sống, kinh tế của bệnh nhân [129]. Nguyên nhân chủ yếu xác định được trong các đợt cấp là vi trùng gây bệnh (vi khuẩn, virus) [120], [129] và bụi. Các tác nhân nhiễm trùng bao gồm cả nhiễm khuẩn, virus và các tác nhân vi sinh không điển hình, được xem là căn nguyên của 80% các đợt cấp [102]. Vì vậy, phòng ngừa, phát hiện sớm và điều trị ngay lập tức các đợt cấp có tác động tốt đến tiến triển l ... jama.2013.5732.
Mohammad Shameem, Rakesh Bhargava, Zuber Ahmad, et al (2011), "Association between Serum C- reactive Protein Levels and Other Important Predictive Markers of Outcome in COPD". Acta Medica Iranica, 49(1), pp 18-20.
Mold, C., Rodriguez, W., Rodic-Polic, B., Du Clos, T. W. (2012), "C-reactive protein mediates protection from lipopolysaccharide through interactions with Fc gamma R". J Immunol, 169(12), 7019-7025.
Mona Bafadhel, Susan McKenna, Sarah Terry, et al. Blood Eosinophils to Direct Corticosteroid Treatment of Exacerbations of Chronic Obstructive Pulmonary Disease A Randomized Placebo-Controlled Trial. Am J Respir Crit Care Med Vol 186, Iss. 1, pp 48–55, Jul 1, 2012.
Nillawar A. N., Bardapurkar J. S., Bardapurkar S. J. (2017), "High sensitive C-reactive protein as a systemic inflammatory marker and LDH-3 isoenzyme in chronic obstructive pulmonary disease". Lung India, 29(1), pp 24-9.
Nussbaumer-Ochsner Y., Rabe K. F. (2011), "Systemic manifestations of COPD". Chest, 139(1), pp 165-73.
O’Boyle CA, McGee H, Hickey A, O’Malley K, Joyce CRB. Individual quality of life in patients undergoing hip replacement. Lancet 2012;339:1088-91. 
O’Reilly J, Rice L. Health status and utility for COPD patients: a questionnaire-based study. Eur Respir J 2007;30:779s.
Papi A, Bellettato CM, Braccioni F, Romagnoli M, Casolari P, Caramori G, et al. Infections and airway inflammation in chronic obstructive pulmonary disease severe exacerbations. American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine 2016; 173 (10):1114–21.
Park T. Y., Kim K. H., Koo H. K., et al (2018), "Prognosis in patients having chronic obstructive pulmonary disease with significant coronary artery lesion angina". Korean J Intern Med, 27(2), pp 189-96.
Peisajovich, A., L. Marnell, C. Mold, and T.W. Du Clos. 2008. C- reactive protein at the interface between innate immunity and inflammation. Expert Review of Clinical Immunology 4: 379–390.
Pellegrino R, Viegi G, Brusasco V, Crapo RO, Burgos F, Casaburi R, et al. Interpretative strategies for lung function tests.Eur Respir J 2015;26(5):948-68.
Pepys, M. B., Hirschfield, G. M. (2013), "C-reactive protein: a critical update". J Clin Invest, 111(12), 1805-1812. 
Pinto-Plata V. M., Mullerova H., Toso J. F., et al (2016), "C-reactive protein in patients with COPD, control smokers and non-smokers". Thorax, 61(1), pp 23-8.
Pradhan, A. D., Manson, J. E., Rossouw, J. E., Siscovick, D. S., Mouton, C. P., Rifai, N., et al. (2012), "Inflammatory biomarkers, hormone replacement therapy, and incident coronary heart disease: prospective analysis from the Women's Health Initiative observational study". JAMA, 288(8), 980-987. 
Quint JK, Donaldson GC, Goldring JJ, Baghai-Ravary R, Hurst JR, Wedzicha JA. Serum IP-10 as a biomarker of human rhinovirus infection at exacerbation of COPD. Chest 2010;137:812-22.
R. Siva, R.H. Green, C.E. Brightling, M. Shelley, B. Hargadon, S. McKenna, W. Monteiro, M. Berry, D. Parker, A.J. Wardlaw and I.D. Pavord. Eosinophilic airway inflammation and exacerbations of COPD: a randomised controlled trialEur Respir J 2012; 29: 906–913.
Rodriguez-Roisin R. Toward a consensus definition for COPD exacerbations. Chest 2010; 117(5 Suppl 2): 398S-401S.
 Role of Serum Interleukin 6, Albumin and C-Reactive Protein in COPD Patients.Mohammad Emami Ardestani, Omid Zaerin Tanaffos. 2015; 14(2): 134–140.
Saetta M, Turato G, Maestrelli P, Mapp CE, Fabbri LM. Cellular and structural bases of chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med 2011;163:1304–1309.
Sala E, Balaguer C, Villena C, et al. Low Erythropoietin Plasma during Exacerbations of COPD. Respiration 2010;80:190-7.
Samy N., ElMaksoud A., Khayyal A. E., et al (2010), "Clinical utility of biomarkers as predictors of lung function in chronic obstructive pulmonary disease". NY Sci. J, 3(3), pp 25-32.
Seemungal TA, Donalson GC, Bhowmik A, Jeffries DJ, Wedzicha JA. Time course and recovery of exacerbations in patients with chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med 2012; 161(5): 1608-13.
Seemungal TA, Harper-Owen R, Bhowmik A, Jeffries DJ, Wedzicha JA. Detection of rhinovirus in induced sputum at exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease. Eur Respir J 2010; 16: 677–683.
Seemungal TAR, Donaldson GC, Paul EA, Bestall JC, Jeffries DJ, Wedzicha JA. Effect of exacerbation on quality of life in patients with chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med2012;157:1418–1422
Seppa, Y., A. Bloigu, P.O. Honkanen, L. Miettine, and H. Syrjala. 2011. Severity assessment of lower respiratory tract infection in elderly patients in primary care. Archives of Internal Medicine 161: 2709–2713.
Sethi S, Wrona C, Eschberger K, Lobbins P, Cai X, Murphy TF. Inflammatory profile of new bacterial strain exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med 2018;177:491-7.
Sethi S. (2010). Infectious etiology of acute exacerbations of chronic bronchitis. Chest. 117(s 2):380S-313S.
Shine, B., de Beer, F. C., Pepys, M. B. (2012), "Solid phase radioimmunoassays for human C-reactive protein". Clin Chim Acta, 117(1), 13-23.
Sin D. D., Man S. F. (2015), "Chronic obstructive pulmonary disease as a risk factor for cardiovascular morbidity and mortality". Proc Am Thorac Soc, 2(1), pp 8-11.
Soler-Cataluna J, Martı´nez-Garcı´a MA, Roma´n Sa´nchez P, Salcedo E, Navarro M, Ochando R. Severe acute exacerbations and mortality in patients with chronic obstructive pulmonary disease. Thorax 2015;60: 925–931.
Spencer S, Calverley PM, Burge PS, Jones PW. Impact of preventing exacerbations on deterioration of health status in COPD. Eur Respir J 2014; 23(5): 698-702.
Spruit MA, Gosselink R Troosters T, et al. Muscle force during an acute exacerbation in hospitalised patients with COPD and its relationship with CXCL8 and IGF-I. Thorax 2013;58:752-6. 
Stockley RA, O’Brien C, Pye A, Hill SL. Relationship of sputum color to nature and outpatient management of acute exacerbations of COPD. Chest 2015; 117: 1638–1645.
Stockley, R.A., C. O'Brien, A. Pye, and S.L. Hill. 2010. Relationship of sputum color to nature and outpatient management of acute exacerbations of COPD. Chest 117: 1638–1645.
Stolz D, Breidthardt T, Christ-Crain M et al. Use of B-Type Natriuretic Peptide in the Risk Stratification of Acute Exacerbations of COPD. Chest 2015; 133:1088-94. 
Stolz D, Christ-Crain M, Morgenthaler NG, et al. Copeptin, C-reactive protein, and procalcitonin as prognostic biomarkers in acute exacerbation of COPD. Chest 2007;131:1058-67.
Sung P. H., Chung S. Y., Sun C. K., et al (2013), "Impact of chronic obstructive pulmonary disease on patient with acute myocardial infarction undergoing primary percutaneous coronary intervention". Biomed J, 36(6), pp 274-81.
Tascı, C., A. Balkan, N. Karadurmus, S. Inal, S. Kılıç, and M. Ozkan. 2018. The importance of serum procalcitonin levels in patients with chronic obstructive pulmonary disease exacerbations. Turkish Journal of Medical Sciences 38: 139–145.
Thompson, D., Pepys, M. B., Wood, S. P. (2015), "The physiological structure of human C-reactive protein and its complex with phosphocholine". Structure, 7(2), 169-177.
Thomsen M., Dahl M., Lange P., et al (2017), "Inflammatory biomarkers and comorbidities in chronic obstructive pulmonary disease". Am J Respir Crit Care Med, 186(10), pp 982-8.
Tilg, H., Vannier, E., Vachino, G., Dinarello, C. A., Mier, J. W. (2015), "Antiinflammatory properties of hepatic acute phase proteins: preferential induction of interleukin 1 (IL-1) receptor antagonist over IL-1 beta synthesis by human peripheral blood mononuclear cells". J Exp Med, 178(5), 1629-1636.
Tofan, F., M.H. Rahimi-Rad, Y. Rasmi, and S. Rahimirad. 2018. High sensitive C-reactive protein for prediction of adverse outcome in acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease. Pneumologia 61: 160–162.
Tonstad S., Cowan J. L. (2009), "C-reactive protein as a predictor of disease in smokers and former smokers: a review". Int J Clin Pract, 63(11), pp 1634-41. 
Van Durme Y. M., Verhamme K. M., Aarnoudse A. J., et al (2009), "C-reactive protein levels, haplotypes, and the risk of incident chronic obstructive pulmonary disease". Am J Respir Crit Care Med, 179(5), pp 375-82.
Venugopal, S. K., Devaraj, S., Yuhanna, I., Shaul, P., Jialal, I. (2012), "Demonstration that C-reactive protein decreases eNOS expression and bioactivity in human aortic endothelial cells". Circulation, 106(12), 1439-1441.
Verma S., Szmitko P. E., Yeh E. T. (2004), "C-reactive protein: structure affects function". Circulation, 109(16), pp 1914-7.
Vijayan V.K. (2013), "Chronic obstructive pulmonary disease". Indian J Med Res, 137, pp 251-269.
Walters JA, Gibson PG, Wood-Baker R, Hannay M, Walters EH. Systemic corticosteroids for acute exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease. Cochrane Database Syst Rev 2009;(1):CD001288.
Watz H., Waschki B., Boehme C., et al (2013), "Extrapulmonary effects of chronic obstructive pulmonary disease on physical activity: a cross-sectional study". Am J Respir Crit Care Med, 177(7), pp 743-51.
Wedzicha JA, Seemungal TA, MacCallum PK, Paul EA, Donaldson GC, Bhowmik A, Jeffries DJ, Meade TW. Acute exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease are accompanied by elevations of plasma fibrinogen and serum IL-6 levels. Thromb Haemost 2010;84:210–215.
Wedzicha, J.A., and G.C. Donaldson. 2013. Exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease. Respiratory Care 48: 1204–1213.
Weis N, Almdal T. C-reactive protein – can it be used as a marker of infection in patients with exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease? Eur J Intern Med 2016; 17: 88-91.
White AJ, Gompertz S, Stockley RA. Chronic obstructive pulmonary disease 6: the aetiology of exacerbations of chronic obstructive pulmo- nary disease. Thorax 2013;58:73–80.
WHOQOL Group. Study protocol for the World Health Organization project to develop Quality of Life assessment instruments (WHOQOL). Qual Life Res 1993;2:153-9.
Wilkinson TM, Donaldson GC, Hurst JR, Seemungal TA, Wedzicha JA. Early therapy improves outcomes of exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med 2014; 169(12): 1298-303.
Wood, W. G., Ludemann, J., Mitusch, R., Heinrich, J., Maass, R., Frick, U. (2015), "Evaluation of a sensitive immunoluminometric assay for the determination of C-reactive protein (CRP) in serum and plasma and the establishment of reference ranges for different groups of subjects". Clin Lab, 46(3-4), 131-140.
Wouters EFM. The systemic face of airway diseases: the role of C-reactive protein. Eur Respir J 2016; 27: 877–879.
Xie J., Yang X. Y., Shi J. D., et al (2010), "A new inflammation marker of chronic obstructive pulmonary disease-adiponectin". World journal of emergency medicine, 1(3), pp 190-195.
Yanbaeva D. G., Dentener M. A., Creutzberg E. C., et al (2017), "Systemic effects of smoking". Chest, 131(5), pp 1557-66.
Young R. P., Hopkins R., Eaton T. E. (2007), "Forced expiratory volume in one second: not just a lung function test but a marker of premature death from all causes". Eur Respir J, 30(4), pp 616-22.
Zeng M, Wen Y, Liu LY, Wang H, Guan KP, Huang Huang X. Role of TNF-alpha, sTNF-R55 and sTNF-R75 in Inflammation of Acute Exacerbations of Chronic Obstructive Pulmonary Disease. Respiration 2019;78:399-403.
Zhang Y., Bunjhoo H., Xiong W., et al (2012), "Association between C-Reactive Protein Concentration and Chronic Obstructive Pulmonary Disease:	A	Systematic	Review	and	Meta-Analysis". Journal of International Medical Research, 40(5), pp 1629-1635.
PHỤ LỤC 1. MẪU HỒ SƠ NGHIÊN CỨU
I. HÀNH CHÁNH
Tên BN:_________________________	Tuổi:______
Địa chỉ:
ĐT:
II.LÝ DO ĐẾN KHÁM BỆNH:
1.Ho €	2.Khó thở €	3. Khò khè €	4.Nặng ngực €
5. Lý do khác €
Phổi: _______________________________
Xquang:_____________________________
CRP:______________	;IL-6:____________
Các bệnh lý đi kèm: ____________
Hô hấp ký:
FEV1: 
Tiền sử COPD và Y khoa
Medical & COPD History
Tiền sử hút thuốc lá:	gói năm
Đang hút thuốc lá?	  1 Có	 2 Không
Thời gian bị COPD:	tháng
Số đợt cấp trong 12 tháng qua hoặc từ khi chẩn đoán BPTNMT, nếu đối tượng nghiên cứu được chẩn đoán bệnh trong vòng 6-12 tháng trước lần khám 1 _____
BPTNMT NHÓM
Nhóm A €	 Nhóm B €	 Nhóm C €	Nhóm D € Đợt cấp €
TÌNH TRẠNG HÚT THUỐC LÁ€
1.Ngưng hút €	2. Còn hút € ____Điếu/ngày
­ Khó thở theo MRC
0– Không khó thở, chỉ khó thở khi làm nặng
1– Khó thở khi đi vội hay lên dốc thẳng
2 – Đi chậm hơn người cùng tuổi hoặc phải dừng lại dù đi trên đường phẳng với tốc độ của mình
3 – Khó thở sau khi đi được 100m hoặc vài phút trên đường bằng phẳng
4 – Khó thở khi thay quần áo hoặc không thể ra khỏi nh vì khĩ thở
Triệu chứng khi lên cơn: Ho € Đàm xanh,vàng € Khó thở € Nặng ngực€ Khác
PHỤ LỤC 2. BẢNG CÂU HỎI CAT
BẢNG CÂU HỎI CAT PHIÊN BẢN TIẾNG ANH
BẢNG CÂU HỎI CAT PHIÊN BẢN TIẾNG VIỆT
PHỤ LỤC 3. MẪU GIẤY ĐỒNG Ý THAM GIA NGHIÊN CỨU CỦA BỆNH NHÂN
Khi Ông/ Bà ký giấy đồng ý tham gia nghiên cứu, Ông/ Bà đồng ý cho việc sử dụng thông tin cá nhân và y khoa như đã mô tả ở trên. 
Các khoản chi trả trong nghiên cứu?
Ông/Bà sẽ không được trả tiền khi tham gia nghiên cứu. Sự nghiên cứu của Ông/Bà trong nghiên cứu này là tự nguyện.
Trong khi tham gia nghiên cứu, Ông/Bà vẫn cần thực hiện các thăm khám y khoa định kỳ. Ông/Bà (và/hoặc công ty bảo hiểm của Ông/Bà) vẫn sẽ phải chi trả cho các lần thăm khám định kỳ không thuộc phạm vi của nghiên cứu.
Nếu có các thông tin mới? 
Các thông tin mới có được trong trong khi nghiên cứu diễn ra mà có thể làm thay đổi quyết định tham gia nghiên cứu của Ông/Bà. Nếu có các thông tin loại này, bác sĩ nghiên cứu của Ông/Bà sẽ thông báo cho Ông/Bà biết càng sớm càng tốt. Nếu Ông/Bà vẫn muốn tiếp tục tham gia nghiên cứu sau khi bác sĩ nghiên cứu đã thảo luận về các thông tin mới này với Ông/Bà thì Ông/Bà sẽ được yêu cầu ký vào bản đồng ý tham gia nghiên cứu phiên bản mới.
ĐỒNG Ý THAM GIA NGHIÊN CỨU KIỂM ĐỊNH BẢNG CÂU HỎI ĐÁNH GIÁ BỆNH PHỔI TẮC NGHẼN MẠN TÍNH (COPD) MỚI (CAT)- PHIÊN BẢN TIẾNG VIỆT TRÊN BỆNH NHÂN BỊ BỆNH PHỔI TẮC NGHẼN MẠN TÍNH VÀ XÉT NGHIỆM CRP, INTERLEUKIN 6
Bằng cách ký tên dưới đây, tôi xác nhận rằng 
1. Tôi đã đọc mẫu đơn này và tôi đã được giải thích về nghiên cứu. 
2. Tôi đã thảo luận về nghiên cứu và đã đưa ra các câu hỏi. Tôi hài lòng với các câu trả lời.
3. Tôi có thời gian suy nghĩ và quyết định tham gia nghiên cứu.
4. Tôi tự nguyện đồng ý tham gia vào nghiên cứu như đã được mô tả trong mẫu đơn này.
5. Tôi đã biết tên và số điện thoại của nhân viên nghiên cứu.
Chữ ký của người tham gia	Ngày tháng
 Chữ ký của chứng nhân	 Ngày tháng
PHỤ LỤC 4. CÁC MÁY DÙNG TRONG NGHIÊN CỨU
Hình máy đo hô hấp ký
Hình máy xét nghiệm hs-CRP.
Hình máy xét nghiệm Interleukin-6
PHỤ LỤC 5: GIẤY CHẤP THUẬN CỦA HỘI ĐỒNG ĐẠO ĐỨC TRONG NGHIÊN CỨU Y SINH
PHỤ LỤC 6: DANH SÁCH BỆNH NHÂN THAM GIA NGHIÊN CỨU