Luận án Khảo sát nồng độ glucagon - Like peptide - 1 và một số yếu tố liên quan ở bệnh nhân đái tháo đường týp 2 chẩn đoán lần đầu

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ QUỐC PHÒNG
HỌC VIỆN QUÂN Y
LÊ ĐÌNH TUÂN
KHẢO SÁT NỒNG ĐỘ GLUCAGON - LIKE PEPTIDE - 1 
VÀ MỘT SỐ YẾU TỐ LIÊN QUAN Ở BỆNH NHÂN 
ĐÁI THÁO ĐƯỜNG TÝP 2 CHẨN ĐOÁN LẦN ĐẦU
LUẬN ÁN TIẾN SỸ Y HỌC
HÀ NỘI - 2018
BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ QUỐC PHÒNG
HỌC VIỆN QUÂN Y
LÊ ĐÌNH TUÂN
KHẢO SÁT NỒNG ĐỘ GLUCAGON - LIKE PEPTIDE - 1 
VÀ MỘT SỐ YẾU TỐ LIÊN QUAN Ở BỆNH NHÂN 
ĐÁI THÁO ĐƯỜNG TÝP 2 CHẨN ĐOÁN LẦN ĐẦU
Chuyên ngành: Nội tiết
 Mã số: 62 72 01 45
LUẬN ÁN TIẾN SỸ Y HỌC
 	NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC: 
 	1. PGS. TS. NGUYỄN THỊ PHI NGA
 	2. PGS. TS. TRẦN THỊ THANH HÓA
HÀ NỘI - 2018
LỜI CAM ĐOAN
Tôi xin cam đoan đây là công trình nghiên cứu của tôi với sự hướng dẫn khoa học của tập thể cán bộ hướng dẫn.
Các kết quả trong luận án là trung thực và được công bố một phần trong các bài báo khoa học. Luận án chưa từng được công bố. Nếu có điều gì sai tôi xin hoàn toàn chịu trách nhiệm.
 Tác giả
 LÊ ĐÌNH TUÂN
LỜI CẢM ƠN
Với tấm lòng biết ơn sâu sắc nhất tôi xin được gửi tới toàn thể những Người bệnh đáng kính đã cùng hợp tác, cùng chia sẻ và nhiệt tình giúp đỡ tôi trong suốt quá trình làm việc để hoàn thành luận án này!
Tôi xin chân thành bày tỏ lời cảm ơn tới: Đảng ủy, Ban Giám đốc, Phòng Đào tạo Sau Đại học, Bộ môn Nội Tim mạch - Thận - Khớp - Nội tiết - Học viện Quân Y, tập thể cán bộ và nhân viên Khoa Vi Sinh Y học - Trung tâm Nghiên cứu ứng dụng Y Sinh Dược - Học viện Quân Y. Đảng ủy, Ban Giám đốc, các Khoa lâm sàng, cận lâm sàng cùng toàn thể các Bác sỹ, Điều dưỡng và Kỹ thuật viên Bệnh viện Nội tiết Trung Ương. Đảng ủy, Ban Giám hiệu và Bộ môn Nội trường Đại học Y Dược Thái Bình đã tạo mọi điều kiện thuận lợi và giúp đỡ tôi trong suốt quá trình học tập, nghiên cứu và hoàn thành luận án!
Bằng tất cả lòng kính trọng và sự biết ơn em xin gửi tới PGS. TS. Nguyễn Thị Phi Nga, PGS. TS Trần Thị Thanh Hóa - những Cô giáo đã tận tình dạy dỗ, dìu dắt, trực tiếp hướng dẫn và chỉ bảo cho em như một người con trong quá trình học tập, nghiên cứu cho đến tận ngày hôm nay! 
Em xin được bày tỏ lòng biết ơn tới PGS. TS. Nguyễn Oanh Oanh - Chủ nhiệm Bộ môn Nội Tim - Thận - Khớp - Nội tiết Học viện Quân y, PGS. TS. Đoàn Văn Đệ - Nguyên Chủ nhiệm Bộ môn Nội Tim - Thận - Khớp - Nội tiết Học viện Quân y. PGS. TS Vũ Xuân Nghĩa - Phó Chủ nhiệm Bộ môn Sinh Lý Bệnh - Học viện Quân y, BSCK2 Nguyễn Thị Hồ Lan - Trưởng khoa Nội Chung - Bệnh viện Nội tiết Trung Ương, PGS. TS. Nguyễn Ngọc Chức - Bộ môn Nội - trường Đại học Y Dược Thái Bình đã đóng góp những ý kiến quý báu, cùng chia sẻ và giúp đỡ em trong suốt quá trình học tập!
Em xin được bày tỏ lòng biết ơn tới các Thầy, các Cô trong hội đồng chấm luận án đã giành nhiều thời gian, công sức, tận tình chỉ bảo, giúp đỡ em trong quá trình hoàn thiện và bảo vệ luận án! 
Tôi xin gửi lời cảm ơn tới bạn bè và đồng nghiệp đã luôn sát cánh bên tôi, giúp đỡ tôi trong suốt quá trình học tập nghiên cứu để hoàn thành luận án!
 Và sau cùng với tất cả tình yêu, lòng biết ơn sâu sắc nhất con xin gửi lời cảm ơn tới Ông, Bà, người Mẹ kính yêu cùng những người thân trong gia đình đã luôn là chỗ dựa tinh thần và tạo động lực lớn để con vượt qua tất cả những khó khăn và thử thách, để con được trưởng thành như ngày hôm nay!.
Hà Nội, Ngày 20 tháng 05 năm 2018
 Lê Đình 
MỤC LỤC
Trang
Trang phụ bìa
Lời cam đoan
Lời cảm ơn
Mục lục
Danh mục chữ, ký hiệu viết tắt trong luận án
Danh mục các bảng
Danh mục các biểu đồ
Danh mục các sơ đồ
Danh mục các ảnh
DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH CÔNG BỐ KẾT QUẢ NGHIÊN 
CỨU CỦA ĐỀ TÀI LUẬN ÁN
TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤC
DANH MỤC CÁC CHỮ, KÝ HIỆU VIẾT TẮT TRONG LUẬN ÁN
TT
Phần viết tắt
Phần viết đầy đủ
Tiếng Việt
1
(+)
Dương tính
2
(-)
Âm tính
3
NB
Người bệnh
4
ĐM
Động mạch
5
ĐTĐ
Đái tháo đường
6
GM
Glucose máu
7
HA
Huyết áp
8
Nhóm NC
Nhóm nghiên cứu
9
TMCBMT
Thiếu máu cục bộ mạn tính
10
TKNV
Thần kinh ngoại vi
11
TT
Thất trái
12
TSTT
Thành sau thất trái
13
VB
Vòng bụng
14
VM
Vòng mông
15
VLT
Vách liên thất
Tiếng Anh
16
ELISA
Enzyme-Linked Immunosorbent Assay
(Phương pháp miễn dịch gắn enzym)
17
FDA
US Food and Drug Administration
(Cục Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ)
18
HDL-C
Hight density lipoprotein-cholesterol
(Lipoprotein-cholesterol trọng lượng phân tử cao)
19
HOMA
Homeostatis Model Assessment 
(Mô hình đánh giá kháng insulin, độ nhạy insulin và chức năng tế bào beta)
TT
Phần viết tắt
Phần viết đầy đủ
20
HOMA-B
Chỉ số chức năng tế bào beta
21
HOMA-S
Chỉ số độ nhạy insulin
22
HOMA-IR
Chỉ số kháng insulin
23
IDF
International Diabestes Federation 
(Liên đoàn Đái tháo đường Quốc tế)
24
IL
Interleukin
25
ICAM-1
Intercellular adhesion molecule - 1
(Phân tử kết dính nội bào - 1)
26
AACE/ACE
American Association of Clinical Endocrinologists/American College Endocrinology (Hiệp hội các Chuyên gia Nội tiết Lâm sàng Mỹ/Ngành Nội tiết học tại các trường Đại học Mỹ)
27
ACAT-1
Acetyl-coenzyme A Cholesterol Acyltransferase
28
ADA
American Diabestes Association 
(Hiệp hội Đái tháo đường Hoa Kỳ)
29
AMPc
Cyclic Adenosine Monophosphate (AMP vòng)
30
BMI
Body Mass Index (Chỉ số khối cơ thể)
31
Camp - GEF II
Camp - regulated guanime nucleotide exchange factor II
32
CREB
Element binding protein 
(Các phân tử protein gắn kết)
33
DPP-4
Dipeptidyl peptidase - 4
34
GLP-1
Glucagon - like peptide - 1
35
GLP-1R
Glucagon - like peptide - 1 receptor
36
GIP
Glucose - dependent insulinotroic polypeptide
37
GLUT
Glucose transporter (Yếu tố vận chuyển glucose)
38
LDL-C
Low density lipoprotein - cholesterol 
(Lipoprotein - cholesterol trọng lượng phân tử thấp)
TT
Phần viết tắt
Phần viết đầy đủ
39
MAU
Microalbumin niệu
40
MAC
Macroalbumin niệu
41
MCP-1
Monocyte chemo - attractant protein - 1
42
ROS
Reactive Oxigen Species 
(Các phân tử oxy hoạt hóa)
43
iSGLT2
Sodium - Glucose co Transpoter 2 inhibitor
(Thuốc ức chế đồng vận chuyển Natri - Glucose)
44
OR
Odds Ratio (Tỷ suất chênh)
45
UKPDS
United Kingdom Prospective Diabetes Study 
(Nghiên cứu dự báo Đái tháo đường của Anh)
46
WHO
World Health Oganization (Tổ chức Y tế thế giới)
47
WDF
World Diabestes Finance (Qũy ĐTĐ thế giới)
DANH MỤC CÁC BẢNG
Bảng
Tên bảng
Trang
1.1
Các thuốc điều trị bệnh đái tháo đường týp 2
13
1.2
Tóm tắt một số tác dụng khác của GLP-1
22
1.3
Tóm tắt hiệu quả của sitagliptin trong điều trị đái tháo đường týp 2
34
2.1
Bảng đánh giá BMI theo tiêu chuẩn phân loại của hiệp hội đái tháo đường châu Á - Thái Bình Dương 2000
45
2.2
Phân loại tăng huyết áp dựa vào tiêu chuẩn của Hội tăng Huyết áp và Tim mạch châu Âu (2013)
46
2.3
Chẩn đoán rối loạn lipid máu theo hướng dẫn của Bộ Y tế Việt Nam 2014
50
2.4
Tiêu chuẩn đánh giá kiểm soát đa yếu tố của BN ĐTĐ týp 2 của Hội Nội tiết và ĐTĐ của Việt Nam năm 2009
58
3.1
Đặc điểm về tuổi và giới của 3 nhóm nghiên cứu
62
3.2
Đặc điểm về BMI của 3 nhóm theo Hiệp hội Đái tháo đường châu Á - Thái Bình Dương 2000
63
3.3
Đặc điểm về béo bụng và tỷ lệ vòng bụng/vòng mông theo Hiệp hội Đái tháo đường Đông Nam Á
63
3.4
Đặc điểm về các thành phần lipid máu và tỷ lệ rối loạn lipid máu
64
3.5
Đặc điểm các chỉ số HOMA2
65
3.6
Nồng độ trung bình của C-peptid, glucose, HbA1c và insulin
66
3.7
Kết quả xét nghiệm một số chỉ số hóa sinh và huyết học
67
3.8
Đặc điểm về một số yếu tố nguy cơ liên quan tới đái tháo đường týp 2 và hội chứng chuyển hóa theo IDF
68
Bảng
Tên bảng
Trang
3.9
Đặc điểm cách chẩn đoán đái tháo đường bằng các tiêu chuẩn chẩn đoán của ADA - 2015 ở nhóm nghiên cứu
69
3.10
Đặc điểm về một số tổn thương khi soi đáy mắt và siêu âm tim mạch
69
3.11
Đặc điểm tổn thương thận và biến chứng thần kinh ngoại vi
70
3.12
Nồng độ lớn nhất, nhỏ nhất và nồng độ trung bình của glucagon-like peptid-1 ở các đối tượng nghiên cứu
71
3.13
So sánh giá trị trung bình glucagon-like peptid-1 khi đói của các đối tượng nghiên cứu
71
3.14
So sánh giá trị trung bình GLP-1 khi đói và sau 2 giờ uống 75 gam glucose của nhóm nghiên cứu và nhóm chứng thường
72
3.15
Tỷ lệ sự thay đổi nồng độ GLP-1 ở nhóm nghiên cứu
72
3.16
So sánh nồng độ trung bình của GLP-1 khi đói ở các nhóm người bệnh được chẩn đoán đái tháo đường bằng các tiêu chuẩn chẩn đoán của ADA - 2015
73
3.17
Đặc điểm về nồng độ GLP-1 ở các nhóm tuổi các nhóm nghiên cứu
74
3.18
Đặc điểm về nồng độ GLP-1 ở nam và nữ của các nhóm nghiên cứu
74
3.19
Liên quan giữa nồng độ GLP-1 khi đói với BMI
75
3.20
Liên quan giữa nồng độ GLP-1 khi đói với VB và tỷ lệ VB/VM
76
3.21
Liên quan giữa nồng độ GLP-1 khi đói với HCCH và số yếu tố nguy cơ đái tháo đường trên một người bệnh
77
3.22
Liên quan giữa nồng độ GLP-1 khi đói với các mức glucose máu khi đói, sau ăn 2 giờ và HbA1c
78
Bảng
Tên bảng
Trang
3.23
Tương quan hồi quy đa biến xác định liên quan giữa nồng độ glucose máu khi đói với insulin, HbA1c, HOMA-IR, cân nặng và nồng độ GLP-1 máu khi đói
79
3.24
Liên quan giữa nồng độ GLP-1 với glucose máu ở cùng thời điểm sau 2 giờ uống 75 gam glucose của nhóm nghiên cứu 
80
3.25
Liên quan giữa nồng độ GLP-1 khi đói với các thành phần lipid máu
80
3.26
Tương quan giữa nồng độ GLP-1 khi đói với các chỉ số HOMA2 của 3 nhóm nghiên cứu
81
3.27
Liên quan giữa nồng độ GLP-1 khi đói với kháng insulin
81
3.28
Mối liên quan giữa nồng độ GLP-1 khi đói với bề dày thất - vách liên thất, nội mạc động mạch đùi trên siêu âm và tăng huyết áp
83
3.29
Tương quan hồi quy đa biến logistic xác định liên quan giữa vữa xơ động mạch đùi với nồng độ GLP-1 máu khi đói, cholesterol, triglycerid, CRPhs và MAU
84
3.30
Tương quan hồi quy đa biến logistics xác định liên quan giữa nồng độ GLP-1 khi đói, BMI, chỉ số HOMA-IR và nồng độ glucose máu khi đói với biến chứng mắt
85
3.31
Mối liên quan giữa nồng độ GLP-1 với macroalbumin niệu và biến chứng thận
86
3.32
Tương quan hồi qui logistics đa biến giữa CRPhs, nồng độ GLP-1 khi đói, glucose máu khi đói, BMI và tuổi với MAU
87
3.33
Tương quan hồi qui logistics đa biến giữa microalbumin niệu, nồng độ GLP-1 khi đói, HbA1c và triglycerid với biến chứng thần kinh ngoại vi
87
Bảng
Tên bảng
Trang
3.34
Sự thay đổi của nồng độ một số thông số trước và sau điều trị
88
3.35
Sự thay đổi của các chỉ số HOMA2 trước và sau điều trị
89
3.36
Sự thay đổi của nồng độ trung bình và tỷ lệ giảm glucagon - like peptid - 1 khi đói trước và sau điều trị
90
3.37
So sánh giá trị trung bình glucagon - like peptid - 1 khi đói của các nhóm chứng với nhóm sau điều trị
90
3.38
Nồng độ trung bình, tỉ lệ giảm GLP-1 khi đói của người bệnh theo các mức kiểm soát HbA1c và glucose máu khi đói sau điều trị
91
3.39
Nồng độ trung bình, tỉ lệ giảm GLP-1 khi đói của người bệnh theo các mức chỉ số HOMA2 sau điều trị
92
3.40
Nồng độ trung bình, tỉ lệ giảm GLP-1 khi đói của người bệnh theo các mức kiểm soát các thành phần lipid máu sau điều trị
93
DANH MỤC CÁC BIỂU ĐỒ
Biểu đồ
Tên biểu đồ
Trang 
3.1
Đặc điểm về tỷ lệ tăng huyết áp của ba nhóm
62
3.2
Tỷ lệ giảm chỉ số HOMA-B, HOMA-S và tăng chỉ số HOMA-IR
70
3.3
So sánh tỷ lệ giảm nồng độ GLP-1 khi đói ở các nhóm người bệnh được chẩn đoán đái tháo đường bằng các tiêu chuẩn chẩn đoán của ADA - 2015
73
3.4
Tỷ lệ ở nam và nữ của nhóm nghiên cứu có giảm GLP-1 khi đói
75
3.5
Tương quan giữa GLP-1 khi đói và glucose máu khi đói của nhóm chứng thường và nhóm nghiên cứu
79
3.6
Tương quan giữa GLP-1 khi đói và chỉ số kháng insulin (HOMA2-IR) ở nhóm nghiên cứu 
82
3.7
Tương quan giữa GLP-1 khi đói với chỉ số độ nhạy insulin (HOMA2-S) ở nhóm BN nghiên cứu 
82
3.8
Tương quan giữa GLP-1 khi đói và bề dày thành sau thất trái thời kỳ tâm trương 
84
3.9
Tương quan giữa GLP-1 khi đói và bề dày thất phải 
85
3.10
Tương quan giữa GLP-1 khi đói và MAU 
86
3.11
Tỷ lệ người bệnh đạt mục tiêu sau điều trị của các chỉ số
88
3.12
Sự thay đổi tỷ lệ người bệnh giảm chức năng tế bào beta, giảm độ nhạy insulin và kháng insulin trước và sau điều trị
89
3.13
Sự thay đổi nồng độ trung bình của GLP-1, HbA1c và glucose máu khi đói trước và sau điều trị
91
3.14
Sự thay đổi tỷ lệ người bệnh giảm chức năng tế bào beta, giảm độ nhạy insulin và kháng insulin trước và sau điều trị 
93
DANH MỤC CÁC SƠ ĐỒ
Sơ đồ
Tên sơ đồ
Trang 
1.1
Hoạt động của GLP-1 dẫn đến sự bài tiết insulin ở tế bào beta
18
1.2
Cơ chế ngăn chặn các biến chứng mạch máu lớn của GLP-1
28
Sơ đồ thiết kế nghiên cứu
61
4.1
Mối liên quan giữa sự giảm GLP-1 với tăng glucose máu ở ở người bệnh đái tháo đường týp 2
119
4.2
Mối liên quan giữa GLP-1 với các biến chứng mạn tính của bệnh đái tháo đường týp 2
126
DANH MỤC CÁC HÌNH ẢNH
Hình
Tên hình
Trang 
1.1
Cấu trúc phân tử GLP-1
15
1.2
Hiệu ứng incretin ở người bệnh đái tháo đường týp 2
23
1.3
Cấu tạo phân tử Sitagliptin
32
2.1
Mô hình HOMA 2
49
2.2
Chất ức chế DPP-4 (DPP-4 inhibitor) 
51
2.3
Máy ELISA và bộ kít định lượng GLP-1
51
ĐẶT VẤN ĐỀ
	Đái tháo đường là bệnh nội tiết chuyển hóa mạn tính, tỉ lệ bệnh tăng rất nhanh trên toàn thế giới. Theo thống kê của Liên đoàn Đái tháo đường quốc tế IDF ước tính năm 2015 trên thế giới có khoảng 415 triệu người mắc bệnh đái tháo đường (độ tuổi mắc từ 20 - 79 tuổi) [1]. Tại Việt Nam theo điều tra trên qui mô toàn quốc của Bệnh viện Nội tiết Trung ương năm 2012 tỉ lệ bệnh đái tháo đường là 5,42% [2]. Đái tháo đường không được kiểm soát tốt sẽ gây ra nhiều biến chứng như biến chứng mạch máu lớn, mạch máu nhỏ, biến chứng thần kinh và nhiễm khuẩn, ảnh hưởng xấu đến chất lượng cuộc sống của người bệnh.
 	Từ nhiều thập niên qua người ta đã biết rằng glucose dùng qua đường uống sẽ kích thích tiết insulin nhiều hơn so với truyền glucose bằng đường tĩnh mạch cùng liều lượng. Sự khác nhau trong khả năng tác dụng này là do vai trò của incretin. Incretin là những hormone dạng peptide, chúng được tiết vào máu chỉ vài phút sau khi thức ăn tác động vào niêm mạc ruột. Ở người, các incretin chính bao gồm glucagon - like peptide - 1 và glucose - dependent insulinotroic polypeptide. Glucagon - like peptide - 1 được tạo thành ở ruột non và đại tràng, nó kích thích tiết insulin phụ thuộc vào glucose, làm chậm vơi dạ dày, do đó làm chậm hấp thu tinh bột làm giảm glucose máu sau ăn, giảm sự ngon miệng. Các nghiên cứu trên động vật còn cho thấy glucagon - like peptide - 1 còn có nhiều tác dụng có lợi khác như: kích thích tụy tái sinh và tăng sinh, chống lại sự chết theo chương trình của tế bào β, chống xơ vữa mạch máu, bảo vệ thần kinh, bảo vệ tim [3], [4], [5], [6] Từ những hiểu biết ngày càng sâu rộng về tác dụng của incretin, đặc biệt là những lợi ích trên người bệnh đái tháo đường týp 2, hiện nay trên thế giới đã đưa liệu pháp incretin như là một phương pháp mới, hiệu quả, nhiều tiềm năng trong kiểm soát glucose máu, đặc biệt là glucose máu sau ăn ở người bệnh đái tháo đường týp 2. Có 2 phương pháp tiếp cận incretin với người bệnh đái tháo đường týp 2 đó là: dùng đồng vận thụ thể glucagon - like peptide - 1, tiêu biểu là thuốc Exendin - 4 thuốc  ... 2(90): 1-9.
67
Bhashyam S., Fields A.V., Patterson B. et al. (2010) Glucagon-like peptide-1 increases myocardial glucose uptake via p38α MAP kinase–mediated, nitric oxide - dependent mechanisms in conscious dogs with dilated cardiomyopathy/clinical perspective. Circulation Heart Failure. 3(4): 512-521.
68
Cabou C., Campistron G., Marsollier N. et al. (2008) Brain glucagon-like peptide-1 regulates arterial blood flow, heart rate, and insulin sensitivity. Diabetes. 57(10): 2577-2587.
69
Dicker D. (2011) DPP-4 inhibitors: impact on glycemic control and cardiovascular risk factors. Diabetes Care. 34(2): 276-278.
70
Poornima I., Brown S.B., Bhashyam S. et al. (2008) Chronic glucagon-like peptide-1 infusion sustains left ventricular systolic function and prolongs survival in the spontaneously hypertensive, heart failure-prone ra. Circulation Heart Failure. 1(3): 153-160.
71
Alam M. A., Chowdhury M.R., Jain P. et al. (2015) DPP-4 inhibitor sitagliptin prevents inflammation and oxidative stress of heart and kidney in two kidney and one clip (2K1C) rats. Diabetology and Metabolic Syndrome. 7(107): 1-10.
72
Kim W.W. and Egan J.M (2008) The Role of incretins in glucose homeostasis and diabetes treatment. Pharmacology Reviews. 60(4): 470-512.
73
Cabou C., Vachoux C., Campistron G. et al. (2011) Brain GLP-1 signaling regulates femoral artery blood flow and insulin sensitivity through hypothalamic PKC-delta. Diabetes. 60(9): 2245-2256.
74
Shigematsu E., Yamakawa T., Kadonosono K. et al. (2014) Effect of sitagliptin on lipid profile in patients with type 2 Diabetes Mellitus. Journal of Clinical Medicine Research. 6(5): 327-335.
75
Steinberg H., Anderson M.S., Musliner T. et al. (2013) Management of dyslipidemia and hyperglycemia with a fixed-dose combination of sitagliptin and simvastatin. Vascular Health and Risk Management. 9: 273-282.
76
Himeno T., Kamiya H., Naruse K. et al. (2011) Beneficial effects of exendin‐4 on experimental polyneuropathy in diabetic mice. Diabetes. 60: 2397-2406.
77
Jolivalt C.G., Fineman M., Deacon C.F. et al. (2011) GLP‐1 signals via ERK in peripheral nerve and prevents nerve dysfunction in diabetic mice. Diabetes, Obesity and Metabolism. 13: 990-1000.
78
Marques C., Mega C., Gonçalves A. et al. (2014) Sitagliptin prevents inflammation and apoptotic cell death in the kidney of type 2 diabestes aminals. Mediators of inflammation: 1-15.
79
Li J., Guan M., Li C. et al. (2014) The DPP-4 inhibitor sitagliptin protects against dyslipidenia-related kidney injury in Apolipoprotein E knockout Mice. Internatinal Journal of Molecular Sciences. 15: 11416-11434.
80
Websky K., Reichetzeder C. and Hocher B. (2014) Physiology and pathophysiology of incretin in the kidney. Current Opinion in Nephrology and Hypertension. 23(1): 54-60.
81
Kodera R., Shikata K., Kataoka H.U. et al. (2011) Glucagon‐like peptide‐1 receptor agonist ameliorates renal injury through its anti‐inflammatory action without lowering blood glucose level in a rat model of type 1 diabetes. Diabetologia. 54.
82
Mega C., de Lemos E.T., Vala H. et al. (2011) Diabetic nephropathy amelioration by a low‐dose sitagliptin in an animal model of type 2 diabetes (Zucker diabetic fatty rat). Experimental Diabetes Research. (ID: 162092. 
83
Bimbaun Y., Bajai M., Qian J. et al. (2016) DPP-4 inhibitor by saxagliptin prevents inflammation and renal injury targeting the Nlrp3/ASC inflammasome. BMJ Open Diabetes Reserch and Care. 4: 1-11.
84
Glorie L.L., Verhulst A., Matheeussen V. et al. (2012) DPP4 inhibition improves functional outcome after renal ischemia‐reperfusion injury. American Journal of Physiology - Renal Physiology. 303: F681-F688.
85
Nisal K., Kela R., Khuunt K. et al. (2012) Comparision of efficacy between incretin-based therapies for type 2 diabetes mellitus. BMC Medicine. 10(152): 1-10.
86
Merck Sharp and Dohme Corporations (2006) Januvia (Sitagliptin) Tablets.
87
Nielsen M.T., Damholt M.B., Madsbad S. et al. (2001) Determinants of the impaired secretion of glucagon-like peptide-1 in type 2 diabetes patient. Clinical Endocrinology and Metabolism. 86(8): 3717-3723.
88
Vilsboll T., Krarup T., Deacon C.F. et al. (2001) Reduce postprandial concentration of intact biologically active glucagon-like peptide-1 in type 2 diabetic patients. Diabeses. 50: 609-613.
89
Ryskjaer J., Deacon C.F., Carr R.D. et al. (2006) Plasma dipepidyl peptidase-4 activity in patients with type 2 diabetes mellitus correlates positively with HbA1c levels, but is not acutely affected by food intake. Endocrinology. 155: 485-493.
90
Raz I., Hanefeld M., Xu L. et al. (2006) Efficacy and safety of the dipeptidyl peptidase-4 inhibitor sitagliptin as monotherapy in patients with type 2 diabetes mellitus. Diabetologia. 49(11): 2564-2571.
91
Hermansen K., Kipnes M., Luo E. et al. (2007) Efficacy and safety of the dipeptidyl peptidase-4 inhibitor, sitagliptin, in patients with type 2 diabetes mellitus inadequately controlled on glimepiride alone or on glimepiride and metformin. Deabetes, Obesity and Metabolism 9 (5): 733-745.
92
Yabe D., Kuroe A., Lee S. et al. (2010) Little enhancement of meal-induced GLP-1 secretion in Japanese: Comparision of type 2 diabetes patients and healthy controls. Diabeses Investigation. 1(1/2): 56-59.
93
Alssema M., Rijkelijkhuizen J.M., Holst J.J. et al. (2013) Preserved GLP-1 and exaggerated GIP in type 2 diabetes and relationships with triglycerides and ALT. Endocrinology. 169: 421-430.
94
Hiroshi S., Sakura H., Hashimoto N. et al. (2016) Effect of sitagliptin on blood glucose control in patients with type 2 diabetes mellitus who are treatment naïve or poorly responsive to existing antidiabetic drugs: The JAMP study. BMC Endocrine Disorders. 16: 1-11.
95
Nakamura T., Iwanaga Y., Miyaji Y. et al. (2016) Cardiovascular efficacy of sitagliptin in diabetic patients at high risk of cardiovacular disease: a 12-month follow-up. Cardiovascular Diabetology Journal. 15(54): 1-10.
96
Mauricio V., Peterson E.L., Wells K. et al. (2016) Association of anti-diabetic medications targeting the glucagon - like peptide-1 pathway and heart failure events in patients with diabetes. Journal of Cardiac Failure. 21(1): 2-8.
97
Nguyễn Thị Hồ Lan (2015) Nghiên cứu nồng độ GLP-1 ở bệnh nhân đái tháo đường týp 2 tại bệnh viện Nội tiết Trung ương, Luận văn Chuyên khoa 2, Học viện Quân Y.
98
Thái Hồng Quang (2011) Cập nhật kiểm soát glucose huyết theo sơ đồ của AACE/ACE. Nội tiết Đái tháo đường. 2: 317-324.
99
Mancia G., Fagard R., Narkiewicz K. et al. (2013) 2013 ESH/ESC guidelines for the management of arterial hypertension. European Heart. 34: 2159-2219.
100
Diệp Thị Thanh Bình (2009) Chẩn đoán và sàng lọc bệnh ĐTĐ tại Việt Nam, trong: Khuyến cáo về bệnh ĐTĐ tại Việt Nam, Nhà xuất bản Y học, Hà Nội: 11-14.
101
Radziuk J. (2014) Homeostatic model assessment and insulin sensivity/resistance. Diabetes. 63: 1850-1854.
102
Wallace T.M., Levy J.C. and Matthews D.R. (2004) Use and abuse of HOMA modeling. Diabetes care. 27(6): 1478-1495.
103
Oxford University (2004) HOMA Calculator. https://www.dtu.ox.ac.uk/homacalculator/.
104
Nguyễn Thị Xuyên, Lương Ngọc Khuê, Thái Hồng Quang và cộng sự (2014) Rối loạn chuyển hóa lipid máu, trong: Hướng dẫn chẩn đoán và điều trị bệnh Nội tiết - Chuyển hóa. Nhà xuất bản Y học, Hà Nội: 255-265.
105
Cefalu W.T., Bakris G., Blonde L. et al. (2016) Standards of Medical Care in Diabetes - 2016. Diabetes Care, 39 (Suppl. 1): S1 - S109.
106
Đỗ Doãn Lợi (2006) Đánh giá, hình thái, chức năng và huyết động học của tim bằng Siêu âm - Doppler, trong: Bài giảng siêu âm - Doppler tim, Bệnh viện Bạch Mai và Viện tim mạch Việt Nam: 66 - 83.
107
Tạ Văn Bình (2009) Mục tiêu điều trị bệnh Đái tháo đường, trong: Khuyến cáo về bệnh Đái tháo đường tại Việt Nam, Nhà xuất bản Y học, Hà Nội: 93-94.
108
Hoàng Trọng và Chu Nguyễn Mộng Ngọc (2008) Phân tích dữ liệu SPSS. Đại học Kinh tế TP HCM, Nhà xuất bản Hồng Đức, TP HCM.
109
Trần Thị Thanh Hóa (2009) Nghiên cứu tình trạng kháng insulin ở BN ĐTĐ týp 2 có gan nhiễm mỡ phát hiện lần đầu tại bệnh viện Nội tiết, Luận án Tiến sỹ Y học, Đại học Y Hà Nội.
110
Đỗ Đình Tùng (2008) Nghiên cứu chức năng tế bào β, độ nhạy insulin qua Computer Homeostatic Model Assessment (HOMA2) ở bệnh nhân đái tháo đường týp 2 được chẩn đoán lần đầu, Luận văn Thạc sỹ Y học. Học viện Quân Y.
111
Nguyễn Thị Phi Nga (2009) Nghiên cứu nồng độ TNFα, CRP huyết thanh và liên quan với hình thái, chức năng động mạch cảnh gốc bằng siêu âm doppler mạch ở BN ĐTĐ týp 2, Luận án Tiến sỹ Y học, Học viện Quân Y.
112
Phạm Quốc Toản (2015) Nghiên cứu nồng độ Cystatin C huyết thanh, nước tiểu ở bệnh nhân đái tháo đường týp 2 có tổn thương thận, Luận án Tiến sỹ Y học, Học viện Quân Y.
113
Nguyễn Thị Thu Thảo (2012) Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng và tình trạng kháng insulin trên bệnh nhân đái tháo đường týp 2 mới chẩn đoán, Luận án Tiến sĩ Y học, Học viện Quân Y.
114
Kim J.D. and Young L.W. (2016) Insulin secretory capacity and insulin resistance in Korean type 2 Diabetes Mellitus patients. Endocrinology and Metabolism. 31: 354-360.
115
Phạm Thị Hồng Hoa (2009) Nghiên cứu kết quả kiểm soát một số chỉ số lâm sang, cận lâm sang, biến chứng ở bệnh nhân đái tháo đường týp 2 quản lý và điều trị ngoại trú, Luận án Tiến sỹ Y học, Học viện Quân Y.
116
Vijayaraghavan K. (2010) Treatment of dyslipidemia in patients with type 2 diabetes. Lipids in Health and Disease. 9(14): 1-12.
117
Trần Thị Đoàn và Nguyễn Vinh Quang (2012) Tỷ lệ rối loạn lipid máu ở BN tiền ĐTĐ chẩn đoán tại bệnh viện Nội tiết Trung Ương. Kỷ yếu hội nghị Nội tiết - ĐTĐ toàn quốc lần VI, Quyển 1, Huế, ngày 10-12/05/2012, Hội Nội Tiết Đái tháo Đường Việt Nam, ISSN 1859 - 4727: 754-760.
118
Bùi Phương Anh và Nguyễn Minh Đăng (2012) Nghiên cứu tình trạng mắc hội chứng chuyển hóa ở cán bộ trung cao thành phố Quy Nhơn và mối liên quan với bệnh tăng HA và ĐTĐ. Kỷ yếu hội nghị Nội tiết - ĐTĐ toàn quốc lần VI, Quyển 1, Huế, ngày 10-12/05/2012, Hội Nội Tiết Đái tháo Đường Việt Nam. ISSN 1859 - 4727: 308-315.
119
Son J.W., Park C.Y, Kim S. et al. (2014) Changing clinical characteristics according to insulin resistance and insulin secretion in Newly Diagnosed Type 2 Diabetic patients in Korea. Diabetes and Metabolism. 39: 387-394.
120
Nguyễn Thanh Xuân và Hoàng Trung Vinh (2012) Khảo sát nồng độ insulin, C-peptid, chỉ số nhạy cảm insulin và chức năng tế bào beta theo mô hình HOMA 2 ở BN ĐTĐ týp 2 phát hiện lần đầu. Kỷ yếu hội nghị Nội tiết - ĐTĐ toàn quốc lần VI, Quyển 1, Huế, ngày 10-12/05/2012, Hội Nội Tiết Đái tháo Đường Việt Nam, ISSN 1859 - 4727: 187-194.
121
Phạm Thị Huyền (2013) Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng, kháng insulin và chức năng tế bào beta ở BN ĐTĐ týp 2 chẩn đoán lần đầu, Luận văn Thạc sỹ Y học, Đại học Y Thái Bình.
122
Hoàng Trung Vinh, Nguyễn Vinh Quang và Nguyễn Thu Hiền (2014) Nghiên cứu biến đổi chỉ số giãn machjqua trung gian dòng chảy, kháng insulin, CRPhs ở BN ĐTĐ týp 2 có rối loạn lipid máu được điều trị bằng Ezetimibe sử dụng đơn độc hoặc phối hợp. Y Học Thực Hành, ISSN 1859 - 1663 (929-920): 34-36.
123
Đỗ Trung Quân và Trần Thị Nhật (2011) Nghiên cứu tỷ lệ biến chứng thần kinh ngoại vi ở BN ĐTĐ týp 2 điều trị ngoại trú tại bệnh viện Bạch mai. Nội tiết Đái tháo đường. 2: 43-48.
124
Vollmer K., Holst J.J., Baller B. et al. (2008) Predictors of incretin concentrations in subjects with normal, impaired, and diabetic glucose tolerance. Diabetes. 57: 678-686.
125
Nyholm B., Walker M., Gravholt C.H. et al. (1999) Twenty-four-hour inssulin secretion rates, circulating concerntrations of fuel substrates and gut incretin hormones in healthy offspring of type 2 (non-insulin-dependent) diabetic parents: evidence of several aberrations. Diabetologia. 42: 1314-1323.
126
Pørksen N., Grøfte B., Nyholm B. et al. (1998) GLP-1 increases mass but not frequency or orderliness of pulsatile insulin secretion. Diabetes. 47: 45-49.
127
Bagger J.I., Knop F.K., Lund A. et al. (2011) Impaired regulation of the incretin effect in patients with type 2 diabetes. Journal of Clinical Endocrinology Metabolism. 96(3): 737-745.
128
Tojo M.Y., Tojo T., and Takahira N. (2010) Elevated circulating levels of an incretin hormone, GLP-1, are associated with metabolic components in high - risk patients with cardiovascular disease Cardiovascular Diabetology. 9(17): 1-9.
129
Larsen P.J. (2008) Mechanisms behind GLP-1 induced weight loss. British Journal Diabetes and Vascular Disease. 8(2): S34-S41.
130
Ranganath L.R., Morgan J.M., Wright J.W. et al. (1996) Attenuated GLP-1 secretion in obesity: cause or consequence? Gut. 38: 916-919.
131
McGavigan A.K. and Murphy K.G. (2012) Gut hormones: the future of obesity treatment? Bristish Journal of Clinical Pharmacology. 74(6): 911-919.
132
Holst J.J., Knop F.K., Vilsboll T. et al. (2011) Loss of incretin effect is a specific, important, and early characteristic of type 2 diabetes. Diabetes Care. 34(2): 251-256.
133
Nadkarni P., Chepurny O.G. and Holz G.G. (2014) Regulation of glucose homeostasis by GLP-1. Progress in Molecular Biology Translational Science. 121: 23-65.
134
Mells J.E. and Ananis F.A. (2013) The role of gastrointestinal hormones in hepatic lipid metabolism. Seminars in Liver Disease. 33(4): 343-357.
135
Rask E., Olsson T., Söderberg S. et al. (2001) Impaired Incretin Response After a Mixed Meal Is Associated With Insulin Resistance in Nondiabetic Men. Diabetes Care. 24(9): 1640-1645.
136
Bose A.K., Mocanu M.M. and Carr R. (2005) GLP-1 can directly protect the heart against ischemia/reperfustion injury. Diabetes. 54: 146-151.
137
Ceriello A., Novials A., Ortega E. et al. (2013) GLP-1 reduces endothelial dysfunction, inflammation, and oxidative stress induced by both hyperglycemia and hypoglycemia in type 1 diabetes. Diabetes Care. 36: 2346-2350.
138
Liu W.J., Xie S.H., Liu Y.N. et al. (2012) Dipeptidyl peptidase IV inhibitor attenuates kidney injury in streptozotocin‐induced diabetic rats. Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics. 340: 248-255.
139
Perry T., Holloway H.W., Weerasuriya A. et al. (2007) Evidence of GLP‐1‐mediated neuroprotection in an animal model of pyridoxine‐induced peripheral sensory neuropathy. Experimental Neurology. 203: 293-301.
140
Sangle G.V., Lauffer L.M., Grieco A. et al. (2012) Novel biological action of the dipeptidylpeptidase-IV inhibitor, sitagliptin, as a Glucagon-like peptide-1 secretagogue. Endocrinology. 153(2): 564 -573.
141
Marney A., Kunchakarra S., Byrne L. et al. (2010) Interactive hemodynamic effects of DPP-4 inhibition and angiotensin-coverting enzym inhibition in Humans. Hypertention. 56(4): 728-733.
142
Phạm Thị Hồng Hoa, Nguyễn Khoa Diệu Vân, Bùi Minh Đức và cộng sự. (2011) Nghiên cứu nhãn mở đánh giá tính an toàn và khả năng dung nạp của JANUVIA (SITAGLIPTIN) trên 30 BN ĐTĐ týp 2 không kiểm soát tốt đường huyết với Metformin đơn trị liệu. Nội tiết Đái tháo đường. 2: 231-244.