Luận án Nghiên cứu bào chế viên nén felodipin giải phóng kéo dài

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ 
TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI 
HOÀNG VĂN ĐỨC 
NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VIÊN NÉN 
FELODIPIN GIẢI PHÓNG KÉO DÀI 
LUẬN ÁN TIẾN SĨ DƯỢC HỌC 
HÀ NỘI, 2020 
BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ 
 TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI 
HOÀNG VĂN ĐỨC 
NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VIÊN NÉN 
FELODIPIN GIẢI PHÓNG KÉO DÀI 
 LUẬN ÁN TIẾN SĨ DƯỢC HỌC 
CHUYÊN NGÀNH: Công nghệ dược phẩm và bào chế thuốc 
MÃ SỐ: 62720402 
Người hướng dẫn khoa học: 
PGS.TS. Nguyễn Thị Thanh Duyên 
 GS.TS. Võ Xuân Minh 
HÀ NỘI, 2020
i 
LỜI CAM ĐOAN 
Tôi xin cam đoan rằng luận án này là bản gốc của tôi và hoàn toàn được tôi viết. Đề 
tài là một phần của Đề tài KC 10.15/11-15 mà tôi đã tham gia. Các số liệu, kết quả 
nêu trong luận án là trung thực và tôi đã được công nhận hợp lệ để sử dụng tất cả 
các nguồn thông tin có trong luận án. 
Hoàng Văn Đức 
ii 
LỜI CẢM ƠN 
Tôi xin chân thành bày tỏ lời cảm ơn sâu sắc tới GS. TS. Võ Xuân Minh và 
PGS.TS. Nguyễn Thị Thanh Duyên là những người thầy đã nhiệt tình hướng dẫn và 
hết lòng giúp đỡ tôi trong quá trình thực hiện luận án này. 
Tôi xin chân thành cảm ơn sự quan tâm đặc biệt và những gợi ý quý báu của PGS. 
TS. Nguyễn Đăng Hòa, GS. TS. Phạm Thị Minh Huệ, PGS.TS. Đàm Thanh Xuân, 
PGS. TS. Nguyễn Ngọc Chiến, PGS.TS. Nguyễn Đình Luyện, PGS. TS. Phạm 
Ngọc Bùng, PGS. TS. Nguyễn Văn Long, TS. Nguyễn Trần Linh, PGS.TS. Vũ Thị 
Thu Giang, PGS.TS. Nguyễn Văn Hân 
Tôi xin chân thành cảm ơn toàn thể các thầy cô giáo, kỹ thuật viên Bộ môn Công 
nghiệp Dược, Bộ môn Bào chế đã giúp đỡ tôi trong quá trình công tác, học tập và 
thực hiện đề tài. 
Tôi cũng xin chân thành cảm ơn Ban Giám hiệu nhà trường, Phòng Sau đại học, 
Phòng Tổ chức cán bộ cùng toàn thể các Bộ môn, Phòng ban nhà trường, đã quan 
tâm và tạo điều kiện thuận lợi cho tôi hoàn thành luận án. 
Cảm ơn sự phối hợp và giúp đỡ của các cán bộ, kỹ thuật viên Trung tâm đánh giá 
Tương đương sinh học, Khoa Hóa học - Trường Đại học Khoa học tự nhiên - Đại 
học Quốc gia Hà Nội trong quá trình thực hiện đề tài. 
Cuối cùng, tôi xin chân thành cảm ơn gia đình, bạn bè và đồng nghiệp đã động viên, 
giúp đỡ tôi trong suốt những năm qua. 
Hoàng Văn Đức 
iii 
MỤC LỤC 
LỜI CAM ĐOAN ........................................................................................................i 
LỜI CẢM ƠN ............................................................................................................ ii 
MỤC LỤC ................................................................................................................. iii 
DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT .................................................... vii 
DANH MỤC CÁC BẢNG .........................................................................................ix 
DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ .................................................................. xii 
ĐẶT VẤN ĐỀ ............................................................................................................. 1 
CHƯƠNG 1. TỔNG QUAN ....................................................................................... 3 
1.1. FELODIPIN ..................................................................................................... 3 
1.1.1. Công thức hoá học ........................................................................................ 3 
1.1.2. Tính chất lí hoá .............................................................................................. 3 
1.1.3. Dược động học .............................................................................................. 5 
1.1.4 Liều dùng ....................................................................................................... 5 
1.1.5. Các thuốc lưu hành chứa felodipin ............................................................... 5 
1.2. HỆ PHÂN TÁN RẮN VÔ ĐỊNH HÌNH CHỨA FELODIPIN ....................... 7 
1.2.1. Khái niệm ...................................................................................................... 7 
1.2.2. Độ ổn định vật lý ........................................................................................... 7 
1.2.3. Phương pháp điều chế hệ phân tán rắn vô định hình .................................. 11 
1.2.4. Các phương pháp phân tích hệ phân tán rắn vô định hình .......................... 12 
1.2.5. Một số chất mang dùng trong hệ phân tán rắn ............................................ 12 
1.2.6. Các nghiên cứu hệ phân tán rắn chứa felodipin .......................................... 13 
1.3. VIÊN NÉN HỆ CỐT THÂN NƯỚC HYDROXY PROPYL METHYL 
CELLULOSE GIẢI PHÓNG KÉO DÀI .............................................................. 18 
1.3.1. Hệ cốt thân nước ......................................................................................... 18 
iv 
1.3.2. Cơ chế giải phóng thuốc.............................................................................. 18 
1.3.3. Các yếu tố cơ bản ảnh hưởng đến giải phóng thuốc từ viên nén cốt thân 
nước hydroxy propyl methyl cellulose .................................................................. 20 
1.3.4. Các nghiên cứu về viên nén giải phóng kéo dài ......................................... 23 
1.3.5. Các nghiên cứu sinh khả dụng và tương đương sinh học thuốc felodipin .. 25 
1.4. CHẤT LƯỢNG THEO THIẾT KẾ ............................................................... 26 
1.4.1. Khái niệm .................................................................................................... 26 
1.4.2. QbD trong nghiên cứu viên nén giải phóng kéo dài ................................... 31 
CHƯƠNG 2. ĐỐI TƯỢNG, NỘI DUNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU .. 33 
2.1. NGUYÊN LIỆU VÀ THIẾT BỊ NGHIÊN CỨU .......................................... 33 
2.1.1. Nguyên liệu hóa chất ................................................................................... 33 
2.1.2. Thiết bị nghiên cứu ..................................................................................... 34 
2.1.3. Chất chuẩn, thuốc đối chiếu ........................................................................ 34 
2.2. NỘI DUNG NGHIÊN CỨU .......................................................................... 35 
2.3. PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU .................................................................. 35 
2.3.1. Phương pháp quản lý chất lượng theo thiết kế (QbD) ................................ 35 
2.3.2. Phương pháp bào chế hệ phân tán rắn chứa felodipin ................................ 36 
2.3.3. Phương pháp bào chế viên nén ................................................................... 38 
2.3.4. Phương pháp định tính, định lượng, thử độ tan và độ hòa tan felodipin .... 39 
2.3.5. Phương pháp đánh giá chất lượng hệ phân tán rắn ..................................... 46 
2.3.6. Phương pháp đánh giá chất lượng viên nén ................................................ 47 
2.3.7. Các phương pháp khác ................................................................................ 48 
CHƯƠNG 3. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU ................................................................. 49 
3.1. PHÂN TÍCH THUỐC ĐỐI CHIẾU .............................................................. 49 
3.1.1. Đặc tính lý hóa thuốc đối chiếu Plendil® ER .............................................. 49 
v 
3.1.2. Độ hòa tan thuốc đối chiếu Plendil® ER ..................................................... 50 
3.2. HỒ SƠ MỤC TIÊU CHẤT LƯỢNG THUỐC NGHIÊN CỨU .................... 51 
3.2. THẨM ĐỊNH PHƯƠNG PHÁP ĐỊNH LƯỢNG FELODIPIN .................... 53 
3.2.1. Định lượng felodipin hòa tan in vitro bằng phương pháp UV-VIS ............ 53 
3.2.2. Định lượng felodipin bằng phương pháp HPLC ......................................... 54 
3.2.3. Định lượng felodipin hòa tan in vitro bằng HPLC ..................................... 60 
3.2.4. Định lượng felodipin trong dịch sinh học bằng HPLC – MS/MS .............. 61 
3.3. BÀO CHẾ HỆ PHÂN TÁN RẮN FELODIPIN ............................................ 62 
3.3.1. Bào chế hệ phân tán rắn theo phương pháp dung môi ................................ 62 
3.3.2. Bào chế hệ phân tán rắn theo phương pháp phun sấy ................................. 69 
3.3.3. Bào chế hệ phân tán rắn theo phương pháp nóng chảy............................... 74 
3.4. BÀO CHẾ VIÊN NÉN FELODIPIN 5MG GIẢI PHÓNG KÉO DÀI HỆ 
CỐT THÂN NƯỚC QUI MÔ PHÒNG THÍ NGHIỆM ....................................... 79 
3.4.1. Nghiên cứu sàng lọc công thức viên nén felodipin 5mg giải phóng kéo dài
 ............................................................................................................................... 79 
3.4.2. Ứng dụng chất lượng theo thiết kế trong xây dựng công thức viên nén 
felodipin giải phóng kéo dài .................................................................................. 83 
3.4.3. Khảo sát các yếu tố ảnh hưởng đến giải phóng felodipin từ viên ............... 88 
3.4.5. Xây dựng quy trình bào chế viên nén qui mô 1000 viên/lô ........................ 91 
3.5. XÂY DỰNG VÀ THẨM ĐỊNH QUY TRÌNH SẢN XUẤT VIÊN NÉN 
FELODIPIN 5MG GIẢI PHÓNG KÉO DÀI HỆ CỐT THÂN NƯỚC Ở QUY 
MÔ 10.000 VIÊN/LÔ ........................................................................................... 95 
3.5.1. Xây dựng quy trình sản xuất viên nén qui mô 10.000 viên/lô .................... 95 
3.5.2. Thẩm định quy trình sản xuất với 3 lô qui mô 10.000 viên/lô .................. 101 
3.6. ĐỀ XUẤT, THẨM ĐỊNH TIÊU CHUẨN CHẤT LƯỢNG VÀ ĐÁNH GIÁ 
ĐỘ ỔN ĐỊNH VIÊN NÉN FELODIPIN 5MG GIẢI PHÓNG KÉO ................. 102 
vi 
3.6.1. Đề xuất và thẩm định tiêu chuẩn chất lượng viên nén felodipin 5mg GPKD
 ............................................................................................................................. 102 
3.6.2. Đánh giá độ ổn định viên nén felodipin 5mg giải phóng kéo dài ............. 102 
3.7. ĐÁNH GIÁ TƯƠNG ĐƯƠNG SINH HỌC ............................................... 106 
3.7.1. Đánh giá tương đương in vitro của viên ở các môi trường pH1,2, pH4,5 và 
pH6,5 ................................................................................................................... 106 
3.7.2. Đánh giá động học giải phóng của thuốc nghiên cứu và thuốc đối chiếu 107 
3.7.3. Đánh giá tương đương sinh học in vivo của viên trên người tình nguyện và 
so sánh với thuốc đối chiếu ................................................................................. 108 
CHƯƠNG 4. BÀN LUẬN ...................................................................................... 114 
4.1. Về phương pháp định lượng felodipin ......................................................... 114 
4.2. Về nghiên cứu bào chế hệ phân tán rắn felodipin ........................................ 117 
4.3. Về nghiên cứu bào chế viên nén bao phim felodipin 5mg giải phóng kéo dài 
hệ cốt thân nước .................................................................................................. 129 
4.4. Về nghiên cứu xây dựng và thẩm định quy trình sản xuất viên nén felodipin 
5mg giải phóng kéo dài hệ cốt thân nước qui mô 10.000 viên/lô ....................... 139 
4.5. Về đề xuất, thẩm định tiêu chuẩn chất lượng và đánh giá độ ổn định viên nén 
bao phim felodipin 5mg giải phóng kéo dài hệ cốt thân nước ............................ 142 
4.6. Về đánh giá tương đương sinh học của viên nén felodipin 5mg giải phóng 
kéo dài so sánh với thuốc đối chiếu. ................................................................... 144 
4.7. So sánh kết quả đề tài nghiên cứu với các nghiên cứu đã được công bố ..... 147 
KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT .................................................................................... 151 
DANH MỤC CÁC BÀI BÁO ĐÃ CÔNG BỐ ....................................................... 152 
TÀI LIỆU THAM KHẢO ....................................................................................... 153 
DANH MỤC CÁC BÀI BÁO ĐÃ CÔNG BỐ 
TÀI LIỆU THAM KHẢO 
PHỤ LỤC 
vii 
DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT 
AIC Akaike Information Criterion 
(Tiêu chuẩn thông tin Akaike) 
ASD Hệ phân tán rắn vô định hình 
(Amorphous solid dispersion) 
AUC Area under curve 
(Diện tích dưới đường cong nồng độ – thời gian) 
AUMC Area under moment curve (Diện tích dưới đường 
cong nồng độ x thời gian – thời gian) 
BCS Hệ thống phân loại sinh dược học bào chế 
(Biopharmaceutical classification system) 
BP British Pharmacopoeia (Dược điển Anh) 
CM Chất mang 
CMAs Critical material attributes 
(Các thuộc tính nguyên liệu quan trọng) 
CPPs Critical process parameters 
(Các thông số quy trình quan trọng) 
CQAs Critical quality attributes 
(Các thuộc tính chất lượng quan trọng) 
DĐVN Dược điển Việt Nam 
DSC Differential Scanning Calorimetry 
(Phân tích nhiệt vi sai) 
EP European Pharmacopoeia 
(Dược điển Châu Âu) 
FbD Formulation by Design 
(Xây dựng công thức theo thiết kế) 
FDP Felodipin 
FTIR (Fourier transform infrared spectroscopy 
(Phổ hồng ngoại chuyển dạng fourier) 
GLP Good Laboratory Practice 
(Thực hành thí nghiệm tốt ) 
GMP Good Manufacturing Practice 
(Thực hành sản xuất tốt) 
HHVL Hỗn hợp vật lý 
HME Hot-melt extrusion (Đùn nóng chảy) 
HPLC High performance liquid chromatography 
(Sắc ký lỏng hiệu năng cao) 
HPMC Hydroxy propyl methyl cellulose 
HPTR Hệ phân tán rắn 
viii 
ICH International Conference on Harmonization 
(Hiệp hội hòa hợp quốc tế) 
IVIVC In-vitro in-vivo correlation (tương quan tương 
đương độ hòa tan và tương đương sinh học) 
LLOQ Lower limit of quantification 
(Giới hạn định lượng dưới) 
LQC Low quality control sample 
(Mẫu kiểm tra khoảng nồng độ thấp) 
MQC Middle quality control sample 
(Mẫu kiểm tra khoảng nồng độ trung bình) 
MRT Mean residence time (Thời gian lưu trung bình) 
QbD Quality by Design (Chất lượng theo thiết kế) 
QbT Quality by Test (Chất lượng theo kiểm tra) 
QCS Quality control sample (Mẫu kiểm tra) 
QRM Quality risk management 
(Quản lý rủi ro chất lượng) 
QTPP Quality target product profile 
(Hồ sơ mục tiêu chất lượng sản phẩm) 
PLX Poloxame 
POE Polyoxyethylen 
PVP Polyvinyl pyrrolidon 
SEM Scanning Electron Microscope 
(Kính hiển vi điện tử quét) 
TGA Thermo gravimetric analysis 
(Phân tích trọng lượng nhiệt) 
US FDA The United States Food and Drug Administration 
(Cơ quan quản lý thuốc và thực phẩm Mỹ) 
USP The United States Pharmacopoeia (Dược điển Mỹ) 
XRD X-ray Diffraction (Nhiễu xạ tia X) 
ix 
DANH MỤC CÁC BẢNG 
Bảng 1.1. Độ ổn định của felodipin nguyên liệu đối với nhiệt ................................... 4 
Bảng 1.2. Một số thuốc GPKD chứa felodipin có trên thị trường .............................. 6 
Bảng 2.3. Nguyên liệu hóa chất ................................................................................ 33 
Bảng 2.4. Danh mục các thiết bị nghiên cứu ............................................................ 34 
Bảng 2.5. Điều kiện khối phổ trong định lượng felodipin  ... n chỉ có E4M 
HPMC 
E4M 
Độ hòa tan Cao Khi thay đổi tỷ lệ cốt E4M trong khoảng (25-
35%) độ hòa tan thay đổi rất lớn. Trong khoảng 
nghiên cứu, khi hàm lượng E4M tăng dần thì 
giải phóng dược chất chậm dần và mức độ ảnh 
hưởng gấp đôi E15LV. 
HPMC 
E15LV 
Độ hòa tan Cao Khi phối hợp 5% E15LV với 25-35% E4M, độ 
hòa tan cả 3 công thức đều tăng nhanh. Trong 
khoảng nghiên cứu, khi hàm lượng E15LV tăng 
dần thì giải phóng dược chất chậm dần. 
PL-92 
Bảng PL9.18. Cập nhật nguy cơ tá dược độn ảnh hưởng đến chất lượng viên nén 
sau khi nghiên cứu 
Các yếu tố 
ảnh hưởng 
Thuộc tính 
chất lượng 
HPTR quan 
trọng 
Mức 
ảnh 
hưởng 
Minh chứng làm rõ 
Lactose 
monohydrat 
Độ hòa tan Cao Công thức viên với tỷ lệ tá dược độn 
lactose monohydrat và Avicel khác nhau, 
cho độ hòa tan và mô hình giải phóng thay 
đổi nhiều. 
Avicel Độ hòa tan Cao Thay lactose monohydrat bằng Avicel, độ 
cứng của viên được cải thiện, lực gây vỡ 
viên tăng đáng kể, tuy nhiên độ hòa tan và 
mô hình giải phóng khó kiểm soát 
Lactose 
khan 
Độ hòa tan Cao Khi thay lactose monohydrat bằng lactose 
khan, độ cứng viên, độ trơn chảy và khả 
năng chịu nén của khối bột tốt hơn và độ 
hòa tan tại các thời điểm đạt yêu cầu mục 
tiêu, mô hình giải phóng thuốc gần với 
thuốc đối chiếu Plendil. 
Bảng PL9.19. Cập nhật nguy cơ tá dược trơn, màng bao ảnh hưởng đến chất lượng 
viên nén sau khi nghiên cứu 
Các 
yếu tố 
ảnh 
hưởng 
Thuộc tính chất 
lượng HPTR 
quan trọng 
Mức 
ảnh 
hưởng 
Minh chứng làm rõ 
Magiesi 
stearat 
Aerosil 
Talc 
Độ hòa tan 
Thấp Trong khoảng tỷ lệ tá dược trơn Aerosil, 
magnesi stearat (1,4 – 3%), Talc (1-2,5%) 
khi tăng dần tỷ lệ tá dược trơn khối cốm trơn 
chảy tốt, viên đảm bảo độ cứng, hình thức 
viên và độ hòa tan không thay đổi. 
Màng 
bao 
Độ hòa tan Thấp Khối lượng trung bình lớp bao khoảng 4,5% 
khối lượng viên và lực gây vỡ viên tăng từ 
45,4 lên 66,8 N. Viên bao phim có hình thức 
đẹp, ổn định chất lượng trong quá trình bảo 
quản và màng bao không ảnh hưởng đến giải 
phóng dược chất. 
PL-93 
Bảng PL9.20. Cập nhật giảm nguy cơ công thức ảnh hưởng đến chất lượng viên 
nén sau khi nghiên cứu 
Các 
yếu tố 
ảnh 
hưởng 
Thuộc tính chất 
lượng HPTR 
quan trọng 
Mức 
ảnh 
hưởng 
Minh chứng làm rõ và giảm thiểu nguy cơ 
HPTR Thuộc tính vật 
lý 
Thấp Trong công thức và qui trình HPTR là cố định 
50mg, chiếm 22% khối lượng viên. Công thức 
được tối ưu hóa đối với các chỉ tiêu để đảm 
bảo độ trơn chảy khối bột. Ngoài ra, FDP 
trong hệ phân tán rắn được cải thiện độ tan và 
ổn định chất lượng HPTR trong quá trình dập 
viên và bảo quản nên ít làm biến đổi độ hòa 
tan của viên nén. 
Định lượng Thấp 
Độ đồng đều 
hàm lượng 
Thấp 
Độ hòa tan Thấp 
Tá 
dược 
cốt 
Thuộc tính vật 
lý 
Thấp Tá dược cốt là polyme HPMC E4M, E15LV 
ít ảnh hưởng đến thuộc tính vật lý của viên. 
Định lượng Thấp Công thức được tối ưu hóa đối với các chỉ tiêu 
để đảm bảo độ trơn chảy khối bột nên ít ảnh 
hưởng. 
Độ đồng đều 
hàm lượng 
Thấp 
Độ hòa tan Cao Là yếu tố chính kiểm soát độ hòa tan, kết quả 
nghiên cứu cho thấy khi thay đổi loại và tỷ lệ 
cốt ảnh hưởng lớn đến độ hòa tan. 
Tá 
dược 
độn 
Thuộc tính vật 
lý (kích cỡ, khả 
năng bẻ đôi) 
Cao Khi thay đổi tá dược độn thì độ cứng viên, độ 
trơn chảy và khả năng chịu nén của khối bột 
thay đổi. 
Định lượng Thấp Công thức được tối ưu hóa đối với các chỉ tiêu 
để đảm bảo độ trơn chảy khối bột nên ít ảnh 
hưởng. 
Độ đồng đều 
hàm lượng 
Thấp 
Độ hòa tan Cao Khi thay đổi tá dược độn thì độ hòa tan và mô 
hình giải phóng thuốc thay đổi nhiều. 
Tá 
dược 
trơn 
Thuộc tính vật 
lý 
Thấp Trong khoảng tỷ lệ tá dược trơn nghiên cứu 
Aerosil, magnesi stearat (1,4 – 3%), Talc (1-
2,5%) khi thay đổi tỷ lệ tá dược trơn khối cốm 
trơn chảy tốt, viên đảm bảo độ cứng, hình thức 
viên, định lượng, độ đồng đều hàm lượng và 
độ hòa tan không thay đổi. 
Định lượng 
Độ đồng đều 
hàm lượng 
Độ hòa tan 
Màng 
bao 
Thuộc tính vật 
lý 
Cao Khối lượng trung bình lớp bao khoảng 4,5% 
khối lượng viên và lực gây vỡ viên tăng từ 
45,4 lên 66,8 N. 
Định lượng Thấp 
Màng bao không ảnh hưởng đến định lượng 
và độ đồng đều hàm lượng do thành phần 
màng bao không tương kỵ với FDP. Kết quả 
nghiên cứu cho thấy màng bao không ảnh 
hưởng đến giải phóng dược chất. 
Độ đồng đều 
hàm lượng 
Độ hòa tan 
PL-94 
Phụ lục 9.4. Xây dựng qui trình bào chế viên nén 
Bảng PL9.21. Nhận định ban đầu nguy cơ thông số qui trình sản xuất ảnh hưởng 
đến chất lượng viên nén. 
Thuộc tính 
chất lượng 
quan trọng 
Giai đoạn qui trình 
Trộn đồng 
nhất 
Trộn hoàn 
tất 
Dập viên Bao phim Đóng gói 
Thuộc tính 
vật lý 
Thấp Thấp Cao Cao Thấp 
Định lượng Trung bình Trung bình Cao Thấp Thấp 
Độ đồng đều 
hàm lượng 
Cao Cao Cao Thấp Thấp 
Độ hòa tan Trung bình Trung bình Cao Trung bình Thấp 
Bảng PL9.22. Mô tả nhận định ban đầu nguy cơ thông số qui trình sản xuất ảnh 
hưởng đến chất lượng viên nén. 
Các 
yếu tố 
ảnh 
hưởng 
Thuộc 
tính chất 
lượng 
quan 
trọng 
Mức 
ảnh 
hưởng 
Minh chứng làm rõ 
Trộn 
đồng 
nhất 
Thuộc 
tính vật lý 
Thấp Giai đoạn trộn đồng nhất có thể ảnh hưởng đến sự 
đồng nhất khối bột. Tuy nhiên, nguy cơ ảnh hưởng 
đến thuộc tính vật lý (kích cỡ, độ cứng) được xem 
là thấp. 
Định 
lượng 
Trung 
bình 
Giai đoạn trộn đồng nhất liên quan đến sự đồng 
nhất khối bột ảnh hưởng đến định lượng. Tuy 
nhiên, khối bột cần đạt các chỉ tiêu yêu cầu trong 
phát triển công thức nên nguy cơ được giảm thiểu, 
do đó nguy cơ ảnh hưởng là trung bình. 
Độ đồng 
đều hàm 
lượng 
Cao Giai đoạn trộn đồng nhất liên quan trực tiếp đến sự 
đồng nhất khối bột, là yếu tố chính ảnh hưởng đến 
độ đồng đều hàm lượng, nguy cơ ảnh hưởng là cao. 
Độ hòa 
tan 
Trung 
bình 
Giai đoạn trộn đồng nhất liên quan trực tiếp đến sự 
đồng nhất của khối bột chứa HPTR, cốt polyme, tá 
độn, nguy cơ ảnh hưởng là trung bình. 
Trộn 
hoàn 
tất 
Thuộc 
tính vật lý 
Thấp Giai đoạn trộn hoàn tất có thể ảnh hưởng đến sự 
đồng nhất khối bột. Tuy nhiên, nguy cơ ảnh hưởng 
đến thuộc tính vật lý (kích cỡ, độ cứng) được xem 
là thấp. 
Định 
lượng 
Trung 
bình 
Giai đoạn trộn hoàn tất liên quan đến sự đồng nhất 
khối bột ảnh hưởng đến định lượng. Tuy nhiên, 
khối bột cần đạt các chỉ tiêu yêu cầu trong phát 
triển công thức nên nguy cơ được giảm thiểu, do đó 
nguy cơ ảnh hưởng là trung bình. 
PL-95 
Độ đồng 
đều hàm 
lượng 
Cao Giai đoạn trộn hoàn tất liên quan trực tiếp đến sự 
đồng nhất khối bột, là yếu tố chính ảnh hưởng đến 
độ đồng đều hàm lượng, do đó nguy cơ ảnh hưởng 
là cao. 
Độ hòa 
tan 
Trung 
bình 
Giai đoạn trộn đồng nhất liên quan trực tiếp đến sự 
đồng nhất của khối bột chứa HPTR, cốt polyme, tá 
độn, tá dược trơn, do đó nguy cơ ảnh hưởng đến độ 
hòa tan là trung bình. 
Dập 
viên 
Thuộc 
tính vật lý 
Cao Kích cỡ chày cối, lực dập và tốc độ dập ảnh hưởng 
trực tiếp đến viên nén. 
Định 
lượng 
Cao Khối bột chảy từ khoang chứa đến mâm dập viên 
có nguy cơ bị gián đoạn. Ngoài ra, tốc độ chảy khối 
bột và tốc độ dập viên có thể ảnh hưởng. Do đó, 
mặc dù xây dựng công thức tối ưu để đạt được độ 
trơn chảy nhưng nguy cơ từ giai đoạn dập viên đến 
định lượng vẫn là cao. 
Độ đồng 
đều hàm 
lượng 
Cao Khối bột chảy từ khoang chứa đến mâm dập viên 
có nguy cơ bị gián đoạn. Ngoài ra, tốc độ chảy khối 
bột và tốc độ dập viên có thể ảnh hưởng. Do đó, 
nguy cơ từ giai đoạn dập viên đến độ đồng đều là 
cao. 
Độ hòa 
tan 
Cao Lực dập, tốc độ dập ảnh hưởng trực tiếp đến cấu 
trúc viên liên quan đến khả năng giải phóng dược 
chất. 
Bao 
phim 
Thuộc 
tính vật lý 
Cao Giai đoạn bao phim liên quan trực tiếp đến hình 
thức viên, làm tăng độ cứng nên nguy cơ ảnh 
hưởng đến thuộc tính vật lý là cao. 
Định 
lượng 
Thấp FDP là dược chất bền với nhiệt nên các thông số 
qui trình bao phim ít ảnh hưởng đến định lượng. 
Độ đồng 
đều hàm 
lượng 
Thấp FDP là dược chất bền với nhiệt nên các thông số 
qui trình bao phim ít ảnh hưởng đến độ đồng đều 
hàm lượng. 
Độ hòa 
tan 
Trung 
bình 
Giai đoạn bao phim ở nhiệt độ 50-55oC nên có khả 
năng ảnh hưởng đến một số tá dược có nhiệt nóng 
chảy thấp làm ảnh hưởng đến độ hòa tan. 
Đóng 
gói 
Thuộc 
tính vật lý 
Thấp Giai đoạn đóng gói sơ cấp (dập vỉ, đóng lọ) và thứ 
cấp ít ảnh hưởng đến chất lượng sản phẩm. 
Định 
lượng 
Thấp 
Độ đồng 
đều hàm 
lượng 
Thấp 
Độ hòa 
tan 
Thấp 
PL-96 
Bảng PL9.23. Cập nhật nguy cơ thông số qui trình sản xuất ảnh hưởng đến chất 
lượng viên nén sau khi nghiên cứu. 
Các yếu 
tố ảnh 
hưởng 
Thuộc tính 
chất lượng 
quan trọng 
Mức 
ảnh 
hưởng 
Minh chứng làm rõ và giảm thiểu nguy cơ 
Trộn 
đồng nhất 
(15 phút) 
Thuộc tính 
vật lý 
Thấp Trộn đồng nhất trong 15 phút trên máy trộn lập 
phương KALWEKA cho độ phân tán hàm lượng ở 
cả 3 lô đều đạt yêu cầu CV < 2%. 
Các lô đạt yêu cầu về định lượng, độ đồng đều hàm 
lượng/ khối lượng. Công thức viên tối ưu lựa chọn 
dễ dàng đảm bảo độ đồng nhất khối bột. Do đó, giai 
đoạn này cũng không ảnh hưởng đến độ hòa tan. 
Định lượng Thấp 
Độ đồng đều 
hàm lượng 
Thấp 
Độ hòa tan Thấp 
Trộn hoàn 
tất 
(5 phút)
Thuộc tính 
vật lý 
Thấp Giai đoạn trộn hoàn tất trong 5 phút trên máy trộn 
lập phương KALWEKA cho độ phân tán hàm lượng 
ở cả 3 lô đều CV <2%, tỷ trọng biểu kiến, tỷ trọng 
thô đều đạt, chỉ số Carr bé (Carr index < 25), khối 
bột các lô đều nhau, độ trơn chảy tốt. Do đó, giai 
đoạn trộn ít ảnh hưởng thuộc tính chất lượng sản 
phẩm. 
Định lượng Thấp 
Độ đồng đều 
hàm lượng 
Thấp 
Độ hòa tan Thấp 
Dập viên 
(1,5 tấn; 7 
v/p; 25 ± 
2C / 
45±5%) 
Thuộc tính 
vật lý 
Thấp Dập viên trong phòng có nhiệt độ, độ ẩm được kiểm 
soát 25 ± 2C / 45±5%, lựa chọn các thông số máy 
lực dập 1,5 tấn, tốc độ dập viên 7 vòng/phút. Độ cứng 
của các mẫu viên đều đạt yêu cầu trong 1 lô và cả 3 
lô đều nhau. Trong khoảng nghiên cứu lực dập viên 
1,0-2,0 tấn, thời gian nén 20-30 giây thì không ảnh 
hưởng đến thuộc tính vật lý, định lượng, độ đồng đều 
và độ hòa tan. Do đó, mức ảnh hưởng giảm thiểu từ 
cao xuống thấp. 
Định lượng Thấp 
Độ đồng đều 
hàm lượng 
Thấp 
Độ hòa tan Thấp 
Bao phim Thuộc tính 
vật lý 
Trung 
bình 
Thông số qui trình nhiệt độ gió vào 55C, nhiệt độ 
gió ra 42C-44C, tốc độ phun dịch 16ml/phút, áp 
suất súng phun 1,5 bar, tốc độ quay của nồi bao 7 
vòng/phút, vị trí súng phun đặt giữa nồi, hướng phun 
thẳng đứng, cách bề mặt khối viên bao khoảng 25cm. 
Kết quả cho viên bao phim đạt chỉ tiêu chất lượng. 
Giai đoạn bao phim không ảnh hưởng đến định 
lượng, độ đồng đều và độ hòa tan. Tuy nhiên, cần 
kiểm soát các thông số để đảm bảo hình thức viên 
bao bóng, đẹp. 
Định lượng Thấp 
Độ đồng đều 
hàm lượng 
Thấp 
Độ hòa tan Thấp 
Đóng gói Thuộc tính 
vật lý 
Thấp 
Giai đoạn đóng gói sơ cấp (dập vỉ, đóng lọ) và thứ 
cấp ít ảnh hưởng đến chất lượng sản phẩm. 
Định lượng 
Độ đồng đều 
hàm lượng 
Độ hòa tan 
PL-97 
PHỤ LỤC 10. MỘT SỐ THÔNG TIN KHÁC 
PHỤ LỤC 10.1. Quyết định Hội đồng đạo đức và phiếu đồng ý của người tình 
nguyện tham gia nghiên cứu và thông tin đề cương nghiên cứu 
Bảng 10.1. Chế độ ăn của nười tình nguyện 
Nội dung Thực đơn Khối lượng 
(gram) 
Bữa trưa 
(Sau khi uống thuốc 
khoảng 4 giờ) 
Sườn xào chua ngọt 100 
Thịt diềm bò xào cần tỏi 100 
Lạc rang 50 
Bắp cải xào tỏi 150 
Canh cải nầu thịt 200ml 
Cơm 250 
Bữa tối 
(Sau khi uống thuốc 
khoảng 4 giờ) 
Thịt kho tàu 100 
Trứng rán thịt 100 
Đậu sốt cà chua 100 
Rau muống xào tỏi 50 
Canh sườn nấu chua 200ml 
Cơm 250 
PL-98 
PHỤ LỤC 10.2. Kết quả nồng độ felodipin trong huyết tương sau khi uông thuốc Thử và thuốc Đối chiếu. 
Bảng 3.57. Nồng độ Felodipin trong huyết tương sau khi uống thuốc Thử (pg/mL) 
Mã 
NTN 
Thời điểm lấy mẫu (giờ) 
0 1 1,5 2 2,5 3 4 5 6 7 8 10 12 24 48 
F02 0,0 449,2 503,3 448,4 512,1 670,1 482,3 863,6 617,4 520,1 487,4 458,2 751,1 374,8 0,0 
F04 0,0 220,1 398,6 1282,7 1177,8 1090,4 1397,9 791,3 644,0 720,4 700,9 933,8 1324,1 527,8 301,9 
F06 0,0 525,9 740,5 904,1 1146,9 1294,1 722,5 468,2 423,3 499,8 478,6 1080,6 826,9 406,3 0,0 
F07 0,0 1325,1 1816,7 2235,0 2207,7 2149,9 2101,9 1845,2 1550,3 1124,5 1011,1 966,2 802,0 602,0 139,8 
F08 0,0 504,5 947,2 1654,0 1057,6 915,2 648,0 529,8 318,6 344,8 289,3 227,0 550,1 826,8 0,0 
F09 0,0 1138,0 2137,4 1982,7 2111,7 1863,1 1647,8 1394,2 1250,7 889,9 1145,1 1085,0 1741,3 486,0 150,5 
F10 0,0 191,4 315,2 995,3 931,3 875,0 1197,1 1073,0 832,6 611,4 554,0 558,4 593,1 461,8 279,0 
F11 0,0 643,2 764,1 1010,4 910,7 891,5 1801,4 1227,7 871,4 703,9 1019,3 1233,2 1255,1 614,7 172,7 
F13 0,0 401,9 575,4 712,3 898,0 1006,4 539,3 354,6 352,6 352,1 424,1 883,2 694,1 375,4 115,3 
F01 0,0 410,8 841,8 810,2 765,7 767,0 652,2 745,3 457,6 498,6 395,6 456,5 871,9 502,7 139,8 
F15 0,0 919,6 1038,3 1134,4 1295,8 1091,4 1035,0 761,7 721,8 566,0 559,2 672,7 862,7 243,0 117,8 
F21 0,0 1821,9 2012,4 2115,4 2172,7 1950,4 1643,4 1423,5 1190,6 952,3 1144,1 1119,6 1157,8 475,0 130,9 
TB 0,0 712,6 1007,6 1273,7 1265,7 1213,7 1155,7 956,5 769,2 648,7 684,1 806,2 952,5 491,4 129,0 
SD 0,0 493,9 632,1 587,3 578,6 497,6 555,9 446,0 389,5 240,2 311,0 321,9 349,7 147,3 97,8 
CV 
(%) 
+ 69,3 62,7 46,1 45,7 41,0 48,1 46,6 50,6 37,0 45,5 39,9 36,7 30,0 75,8 
(+): Không xác định 
PL-99 
Bảng 3.58. Nồng độ Felodipin trong huyết tương sau khi uống thuốc Đối chiếu (pg/mL) 
Mã 
NTN 
Thời điểm lấy mẫu (giờ) 
0 1 1,5 2 2,5 3 4 5 6 7 8 10 12 24 48 
F02 0,0 405,9 811,2 1088,2 762,4 784,9 687,7 749,2 521,4 440,7 404,0 499,5 904,4 549,9 137,1 
F04 0,0 524,5 1018,4 1744,8 1246,6 1092,7 945,0 563,9 335,6 394,1 317,7 258,0 608,9 720,1 0,0 
F06 0,0 220,6 782,2 904,6 831,8 764,0 886,6 513,4 499,8 438,4 398,7 539,3 827,4 364,0 115,3 
F07 0,0 1181,9 1958,3 2125,4 2228,3 1904,3 1667,5 1447,8 1174,3 1739,3 1089,2 1042,8 907,3 483,4 139,2 
F08 0,0 428,0 615,5 711,4 909,2 982,2 599,0 395,8 359,6 434,0 438,8 886,7 779,5 362,6 0,0 
F09 0,0 1349,1 1902,6 2301,9 2223,0 2423,5 2162,7 1917,4 1644,1 1111,4 991,5 1063,6 865,3 615,0 150,9 
F10 0,0 279,7 602,9 622,6 599,0 561,2 518,3 570,1 379,5 380,8 280,4 381,2 757,0 426,6 126,5 
F11 0,0 910,0 979,1 1110,3 1247,7 1130,0 1146,5 746,8 754,4 589,6 581,8 679,9 592,8 251,2 131,3 
F13 0,0 180,2 610,0 741,7 674,9 718,2 774,6 539,3 444,7 382,5 342,0 496,5 1066,9 332,3 111,9 
F01 0,0 228,7 396,5 1124,4 1126,6 995,5 1379,7 704,5 618,6 634,6 687,6 928,2 1235,5 517,3 283,4 
F15 0,0 787,9 907,1 1252,5 958,9 693,3 2022,6 1426,8 1018,2 840,9 1199,3 1430,4 1374,4 632,2 160,3 
F21 0,0 1285,0 1834,1 2149,4 2060,3 2451,0 2145,4 1837,4 1545,4 1144,9 1009,2 1016,7 884,2 584,4 151,3 
TB 0,0 648,4 1034,8 1323,1 1239,0 1208,4 1244,6 951,0 774,6 710,9 645,0 768,6 900,3 486,6 125,6 
SD 0,0 437,5 550,1 601,9 598,7 668,9 614,9 547,7 463,5 424,8 337,9 346,3 230,9 141,4 73,6 
CV 
(%) 
+ 67,5 53,2 45,5 48,3 55,4 49,4 57,6 59,8 59,8 52,4 45,1 25,6 29,1 58,6