Luận án Nghiên cứu biến đổi lâm sàng, thông khí phổi, mức độ kiểm soát và nồng độ một số cytokine huyết thanh ở bệnh nhân hen phế quản điều trị kiểm soát bằng ics và laba

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO
 BỘ QUỐC PHÒNG
HỌC VIỆN QUÂN Y
NGUYỄN GIANG NAM
NGHIÊN CỨU BIẾN ĐỔI LÂM SÀNG, THÔNG KHÍ PHỔI, MỨC ĐỘ KIỂM SOÁT VÀ NỒNG ĐỘ MỘT SỐ CYTOKINE HUYẾT THANH Ở BỆNH NHÂN HEN PHẾ QUẢN 
ĐIỀU TRỊ KIỂM SOÁT BẰNG ICS VÀ LABA
Chuyên ngành: Nội khoa
Mã số: 9720107
LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC
NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC:
1. PGS.TS. Tạ Bá Thắng
2. PGS.TS. Nguyễn Văn Đoàn
Hà Nội - 2020
LỜI CAM ĐOAN
	Tôi xin cam đoan đây là công trình nghiên cứu của tôi với sự hướng dẫn khoa học của tập thể cán bộ hướng dẫn: PGS.TS.Tạ Bá Thắng và PGS.TS.Nguyễn Văn Đoàn.
Các kết quả nêu trong luận án là trung thực và được công bố một phần trong các bài báo khoa học. 
Luận án chưa từng được công bố. Nếu có điều gì sai tôi xin hoàn toàn chịu trách nhiệm.
Tác giả
Nguyễn Giang Nam
LỜI CẢM ƠN
	Tôi xin chân thành cảm ơn Ban Giám Đốc Học Viện Quân y, Phòng Sau đại học Học viện Quân Y đã giúp đỡ và tạo mọi điều kiện thuận lợi cho tôi trong suốt quá trình học tập và hoàn thành luận án.
	Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn đến PGS.TS.Tạ Bá Thắng và PGS.TS. Nguyễn Văn Đoàn, những người Thầy đã trực tiếp hướng dẫn tôi trong suốt quá trình học tập và hoàn thành luận án.
	Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn và sự kính trọng tới các Thầy, Cô trong Hội đồng chấm luận án đã dành nhiều thời gian và công sức chỉ bảo giúp đỡ tôi trong quá trình hoàn thiện bản luận án này.
	Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn tới các Thầy, Cô trong Bộ môn - Trung tâm Nội hô hấp, Bệnh viện Quân y 103 - Học viện Quân y đã hết lòng dạy dỗ và giúp đỡ tôi trong suốt quá trình học tập và hoàn thành luận án.
	Tôi xin chân thành cảm ơn Ban lãnh đạo và toàn thể cán bộ, nhân viên Trung tâm Dị ứng Miễn dịch lâm sàng - Bệnh viện Bạch Mai, đã tạo điều kiện thuận lợi và tận tình giúp đỡ tôi trong suốt quá trình học tập và hoàn thành luận án. 
	Tôi cũng xin bày tỏ lòng biết ơn tới nhóm các bệnh nhân hen phế quản là đối tượng nghiên cứu của đề tài đã hợp tác tham gia nghiên cứu để giúp tôi hoàn thành luận án này.
	Cuối cùng tôi xin bày tỏ lòng biết ơn Cha, Mẹ, Anh, Chị, Em, Vợ và các Con đã luôn ở bên tôi những lúc khó khăn, động viên và tạo điều kiện tốt nhất để tôi yên tâm học tập, nghiên cứu và hoàn thành luận án.
Hà Nội, ngày tháng năm 2020
MỤC LỤC
Trang bìa phụ
DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT
TT
Phần viết tắt
 Phần viết đầy đủ
1
ACT
Asthma Control Test (Test đánh giá kiểm soát hen)
2
BMI
Body Mass Index (Chỉ số khối cơ thể)
3
4
5
BC
N
E
Bạch cầu
Neutrophils (Bạch cầu đa nhân trung tính)
Eosinophils (Bạch cầu ái toan)
6
FEF
Forced Expiratory Flow (Lưu lượng thở ra tối đa)
7
FEF25%
Maximal expiratory flow when 25% of the remais in the lung - MEF25% or FEF25% (Lưu lượng thở ra tối đa tại vị trí còn lại 25% thể tích của FVC)
8
FEF50%
Maximal expiratory flow when 50% of the remais in the lung - MEF55% or FEF55% (Lưu lượng thở ra tối đa vị trí còn lại 50% thể tích của FVC)
9
FEF75%
Maximal expiratory flow when 75% of the remais in the lung - MEF75% or FEF75% (Lưu lượng thở ra tối đa tại vị trí còn lại 75% thể tích cuả FVC)
10
FEF25-75
Forced expiratory flow between 25% and 75% of the FVC (Lưu lượng thở ra tối đa ở đoạn từ 25%-75% của FVC)
11
FEV1
Forced Expiratory Volume in 1 second (Thể tích thở ra tối đa trong giây đầu tiên)
12
FVC
Forced Vital Capacity (Dung tích sống gắng sức)
13
GINA
Global Initiative for Asthma (Chiến lược toàn cầu về hen phế quản)
14
HPQ
Hen phế quản
15
ICS
Inhaled corticocorticoid (Corticosteroid đường hít)
16
IL
Interleukin
17
LABA
Long Acting b2 adrenergic Agonist (Thuốc chủ vận b2 giao cảm tác dụng kéo dài)
18
PEF
Peak Expiratory Flow (Lưu lượng đỉnh)
19
RLTK
Rối loạn thông khí
20
SABA
Short Acting b2 adrenergic Agonist (Thuốc chủ vận b2 giao cảm tác dụng ngắn)
21
22
23
SLT
SLHC
SLBC
Số lý thuyết
Số lượng Hồng cầu
Số lượng Bạch cầu
24
TGHH
Trung gian hoá học
25
TKP
Thông khí phổi
26
Th2
T helper 2 lymphocyte (Tế bào lympho T hỗ trợ 2)
27
TNF-α
Tumor Necrosis Factor alpha (Yếu tố hoại tử u alpha)
28
VC
Vital Capacity (Dung tích sống)
DANH MỤC CÁC BẢNG
Bảng
Tên bảng
Trang
1.1.
Tình hình kiểm soát hen phế quản ở một số nước Châu Á Thái Bình Dương
4
1.2.
Tỷ lệ sử dụng ICS theo mức độ hen giữa các vùng trên thế giới
5
1.3.
Phân loại mức độ của hen phế quản	
7
1.4.
Liều dùng một số ICS	
16
1.5.
Các yếu tố ảnh hưởng đến kiểm soát hen phế quản kém	
19
2.1.
Các bước điều trị kiểm soát ban đầu theo GINA (2012)	
48
2.2.
Sơ đồ tăng, giảm bậc trong điều trị kiểm soát hen phế quản
49
2.3.
Phân bậc hen phế quản theo GINA (2012)	
50
2.4.
Mức độ kiểm soát hen phế quản theo GINA (2012)	
51
3.1.
Tuổi và giới	
55
3.2.
Tiền sử của bệnh nhân và gia đình 	
55
3.3.
Một số đặc điểm lâm sàng của bệnh nhân trước điều trị kiểm soát	
56
3.4.
Đặc điểm máu ngoại vi trước điều trị kiểm soát	
58
3.5.
Giá trị trung bình các thông số thông khí phổi trước điều trị kiểm soát 	
59
3.6.
Nồng độ trung bình các cytokine trước điều trị kiểm soát	
60
3.7.
Biến đổi triệu chứng lâm sàng theo thời gian điều trị 	
61
3.8.
Biến đổi bậc hen theo thời gian điều trị 	
62
3.9.
Chuyển bậc hen theo thời gian so với trước điều trị 	
62
3.10.
Biến đổi điểm ACT theo thời gian điều trị 	
63
3.11.
Biến đổi số lượng bạch cầu E theo thời gian điều trị 	
64
3.12.
Biến đổi số lượng bạch cầu E theo mức độ kiểm soát sau 1 tháng 	
64
3.13.
Biến đổi số lượng bạch cầu E theo mức độ kiểm soát sau 2 tháng 	
65
3.14.
Biến đổi số lượng bạch cầu E theo mức độ kiểm soát sau 3 tháng 	
65
3.15.
Biến đổi các thông số thông khí phổi theo thời gian điều trị
66
3.16.
Mức thay đổi các thông số VC, FVC và FEV1 theo thời gian so với trước điều trị	
67
3.17.
Thay đổi các thông số thông khí phổi theo mức độ kiểm soát sau 1 tháng 
68
3.18.
Thay đổi các thông số thông khí phổi theo mức độ kiểm soát sau 2 tháng 
69
3.19.
Thay đổi các thông số thông khí phổi theo mức độ kiểm soát sau 3 tháng 
70
3.20.
% cải thiện các thông số VC, FVC và FEV1 theo mức độ kiểm soát sau 1 tháng 	
71
3.21.
% cải thiện các thông số VC, FVC và FEV1 theo mức độ kiểm soát sau 2 tháng 	
71
3.22.
% cải thiện các thông số VC, FVC và FEV1 theo mức độ kiểm soát sau 3 tháng 	
72
3.23.
Biến đổi mức độ kiểm soát theo thời gian điều trị 	
72
3.24.
Mức độ kiểm soát theo bậc hen sau 1 tháng 	
73
3.25.
Mức độ kiểm soát theo bậc hen sau 2 tháng 	
73
3.26.
Mức độ kiểm soát theo bậc hen sau 3 tháng 	
74
3.27.
Liên quan giữa mức độ kiểm soát với một số đặc điểm lâm sàng sau 1 tháng 
74
3.28.
Liên quan giữa mức độ kiểm soát với một số đặc điểm lâm sàng sau 2 tháng 
75
3.29.
Liên quan giữa mức độ kiểm soát với một số đặc điểm lâm sàng sau 3 tháng 
76
3.30.
Phân tích hồi quy đa biến các yếu tố liên quan đến mức độ kiểm soát hen sau 3 tháng	
77
3.31.
Biến đổi nồng độ trung bình các cytokine huyết thanh theo thời gian điều trị	
78
3.32.
Biến đổi nồng độ IL-4 huyết thanh so với trước điều trị theo thời gian 	
79
3.33.
Biến đổi nồng độ IL-5 huyết thanh so với trước điều trị theo thời gian 	
80
3.34.
Biến đổi nồng độ IL-13 huyết thanh so với trước điều trị theo thời gian 	
81
3.35.
Biến đổi nồng độ TNF-α huyết thanh so với trước điều trị theo thời gian 	
82
3.36.
Thay đổi nồng độ các cytokine huyết thanh theo mức độ kiểm soát sau 1 tháng 	
83
3.37.
Thay đổi nồng độ các cytokine huyết thanh theo mức độ kiểm soát sau 2 tháng 	
84
3.38
Thay đổi nồng độ các cytokine huyết thanh theo mức độ kiểm soát sau 3 tháng	
85
3.39.
Phân tích hồi quy đa biến liên quan giữa biến đổi nồng độ các cytokine huyết thanh với mức độ được kiểm soát tốt sau 3 tháng	
86
3.40.
Phân tích hồi quy đa biến liên quan giữa biến đổi nồng độ các cytokine huyết thanh với mức độ kiểm soát 1 phần sau 3 tháng	
86
3.41.
Phân tích hồi quy đa biến liên quan giữa biến đổi nồng độ các cytokine huyết thanh với mức độ hen không kiểm soát sau 3 tháng	
87
DANH MỤC CÁC SƠ ĐỒ
Sơ đồ
Tên Sơ đồ
Trang
1.1.
Vai trò của cytokine trong đáp ứng viêm ở hen phế quản
27
 DANH MỤC CÁC BIỂU ĐỒ
Biểu đồ
Tên biểu đồ
Trang
3.1.
Thời gian mắc bệnh
56
3.2.
Phân bậc hen trước điều trị kiểm soát	
57
3.3.
Thay đổi giá trị trung bình điểm ACT sau điều trị kiểm soát	
63
3.4.
Biến đổi các thông số VC, FVC, FEV1 theo thời gian	
67
3.5.
Biến đổi nồng độ trung bình IL-5 theo thời gian	
80
3.6.
Biến đổi nồng độ trung bình IL-13 theo thời gian	
81
3.7.
Biến đổi nồng độ trung bình TNF-α theo thời gian	
82
DANH MỤC CÁC HÌNH
Hình
Tên hình
Trang
1.1.
Chu trình điều trị hen phế quản dựa trên mức kiểm soát	
16
2.1.
Máy đo thông khí phổi - Microsipro HI 601	
42
2.2.
Hình ảnh các bước xử lý mẫu máu xét nghiệm nồng độ cytokine	
44
2.3.
Nguyên lý phản ứng phát hiện cytokine	
46
ĐẶT VẤN ĐỀ
	Hen phế quản (HPQ) là một bệnh mạn tính gặp phổ biến trên thế giới và có xu hướng ngày càng gia tăng. Hiện tại độ lưu hành chung của HPQ là 7,4% với khoảng 300 triệu người mắc trên toàn thế giới, ước tính hơn 100 triệu người bị ảnh hưởng bởi bệnh vào năm 2025 [1], [2], [3].[4].
Diễn biến của HPQ thường xuất hiện những đợt cấp tái diễn, và có thể dẫn đến các biến chứng nguy hiểm đến tính mạng, nhưng bệnh có thể kiểm soát được. Điều trị kiểm soát bệnh với mục tiêu là đạt được kiểm soát bệnh tốt với tiêu chí là giảm tần xuất và mức độ nặng các triệu chứng và giảm các nguy cơ xuất hiện các đợt cấp trong tương lai [1], [5]. Hướng dẫn điều trị kiểm soát của chiến lược toàn cầu về hen (GINA) và các hướng dẫn hiện tại trên thế giới đều cho thấy sử dụng corticosteroid đường hít (ICS) và chủ vận β2 giao cảm tác dụng kéo dài (LABA) là chủ đạo trong điều trị kiểm soát HPQ [6], [7]. Điều trị kiểm soát HPQ được thực hiện theo chu trình khép kín bao gồm các bước: đánh giá tình trạng bệnh; điều trị và đánh giá lại đáp ứng; điều chỉnh điều trị. Trong đó việc đánh giá lại đáp ứng điều trị sau mỗi 4-6 tuần (hàng tháng) gồm các bước rất quan trọng: xem lại mức độ kiểm soát và đánh giá các yếu tố ảnh hưởng đến mức độ kiểm soát kém, các yếu tố nguy cơ trong tương lai để điều chỉnh lại điều trị kiểm soát đạt hiệu quả hơn [6]. Hiện tại các hướng dẫn đánh giá kiểm soát HPQ vẫn dựa vào biến đổi lâm sàng và chức năng hô hấp là chủ yếu. Các nghiên cứu trước chủ yếu tập chung vào đánh giá mức độ kiểm soát hen đạt được theo thời gian, nhưng đánh giá sự biến đổi các triệu chứng lâm sàng và các thông số thông khí phổi như thế nào và liên quan với biến đổi mức độ kiểm soát ra sao là vấn đề chưa được đề cập trong các nghiên cứu [6]. Trong khi đó kết quả các nghiên cứu cho thấy tỷ bệnh nhân không được kiểm soát theo thời gian vẫn còn cao: chiếm tỷ lệ từ 38,5% đến 64,4% tùy theo các nước [3],[4], [8]. Do vậy, việc đánh giá biến đổi lâm sàng, TKP và mức độ kiểm soát cũng như các yếu tố liên quan đến mức độ kiểm soát vẫn là cần thiết và có ý nghĩa quan trọng trong điều trị kiểm soát HPQ.
Viêm đường thở và nhu mô phổi là cơ chế chủ đạo trong bệnh sinh của HPQ. Kiểu hình viêm trong HPQ rất đa dạng bao gồm viêm kiểu Th2 (viêm tăng bạch cầu E), viêm không tăng bạch cầu E, viêm hỗn hợp, trong đó viêm kiểu Th2 chiếm ưu thế. Các cytokine có vai trò rất quan trọng trong đánh giá đáp ứng viêm trong HPQ. Các cytokine được sản xuất từ lypmphocyte Th2 như interleukin (IL) 4, 5, 13 và TNF-α là những cytokine đóng vai trò chủ đạo trong đáp ứng viêm ở bệnh nhân HPQ [5], [9], [10]. Bản chất của điều trị kiểm soát HPQ chính là kiểm soát tình trạng viêm đường thở và nhu mô phổi. Các nghiên cứu cho thấy nồng độ các cytokine huyết thanh giúp đánh giá kiểu hình viêm, diễn biến của bệnh cũng như đánh giá đáp ứng điều trị, đặc biệt điều trị corticosteroid và ứng dụng các liệu pháp điều trị mới trong HPQ (điều trị đích phân tử - kháng các cytokine) [11]. Đã có một số nghiên cứu về thay đổi nồng độ một số cytokine ở dịch phế quản, đờm và huyết trong HPQ nhưng có rất ít nghiên cứu biến đổi nồng độ các cytokine huyết thanh theo thời gian và mức độ kiểm soát sau điều trị bằng ICS và LABA [12], [13], [14], [15], [16].
Chúng tôi tiến hành nghiên cứu đề tài: “Nghiên cứu biến đổi lâm sàng, thông khí phổi, mức độ kiểm soát và nồng độ một số cytokine huyết thanh ở bệnh nhân hen phế quản điều trị kiểm soát bằng ICS và LABA” với các mục tiêu sau:
	1. Đánh giá biến đổi lâm sàng, thông khí phổi và mức độ kiểm soát ở bệnh nhân hen phế quản điều trị bằng ICS và LABA sau 3 tháng. 
	2. Đánh giá biến đổi nồng độ IL-4, IL-5, IL-13 và TNF-α huyết thanh theo mức độ kiểm soát ở bệnh nhân hen phế quản điều trị bằng ICS và LABA sau 3 tháng.
CHƯƠNG 1 
TỔNG QUAN TÀI LIỆU
1.1. ĐỊNH NGHĨA, DỊCH TỄ VÀ THỰC TRẠNG KIỂM SOÁT HEN PHẾ QUẢN
1.1.1. Định nghĩa
Định nghĩa HPQ hiện nay chủ yếu dựa vào bản chất của bệnh, các biểu hiện lâm sàng chính và rối loạn chức năng phổi.
GINA đã cập nhật hàng năm về định nghĩa của HPQ. 
GINA (2018) định nghĩa: HPQ là một bệnh không đồng nhất, đặc trưng bởi các triệu chứng hô hấp là thở khò khè, khó thở, nghẹt lồng ngực và ho thay đổi về tần suất và cường độ bệnh theo thời gian, kết hợp với tắc nghẽn lưu lượng khí hồi phục hoàn toàn [17]. 
1.1.2. Dịch tễ
	Với sự gia tăng không ngừng của độ lưu hành, tỷ lệ số tử vong và những tổn thất do HPQ gây ra trong những thập kỷ gần đây càng nghiêm trọng. Theo ước tính hiện nay có khoảng 300 triệu người mắc HPQ. Dự kiến đến năm 2025 sẽ là 400 triệu người bệnh HPQ [2], [18], [19]. Tại Mỹ tỷ lệ hiện mắc HPQ là 5,8%. Tại Pháp, tỷ lệ mắc HPQ tăng trên 5 lần trong vòng 10 năm trở lại đây. Tại khu vực Châu Á độ lưu hành của HPQ cũng đang có xu hướng tăng cao, tỷ lệ mắc tăng từ 1- 10 lần trong những năm qua [1], [5].
	Tại Việt Nam theo nghiên cứu mới nhất của Trung tâm Dị ứng Miễn dịch lâm sàng - Bệnh viện Bạch Mai tỷ lệ lưu hành chung của HPQ ở Việt Nam là 4,1%, trong đó cao nhất ở nhóm tuổi trên 80 (11,9%) và thấp nhất ở nhóm tuổi 21- 30 tuổi chiếm 1,5% [4], [5].
	Tử vong do HPQ hàng năm trên toàn thế giới ước tính 250.000 và chiếm 1% tổng số gánh nặng bệnh tật toàn cầu [5], [18].
	Tại Việt Nam tỷ lệ tử vong trong 7 tỉnh là 5,62 trường hợp/ 100.000 dân và trung bình trong 5 năm là 3,78 trường hợp/ 100.000 dân [4]. Tuy vậy điều đáng chú ý là phần lớn các trường hợp tử vong có thể phòng ngừa được nếu xã hội, gia đình, thầy thuốc và bệnh nhân quan tâm hơn tới HPQ [6].
1.1.3. Thực trạng kiểm soát hen phế quản 
	Mức độ kiểm soát HPQ nói chung trên thế giới còn thấp mặc dù Chiến lược toàn cầu về HPQ đã được tiến hành ở nhiều nước. 
Nghiên cứu tại các nước phát triển và đang phát triển đều ghi nhận thành công của Chiến lược toàn cầu về HPQ, tuy nhiên thực trạng kiểm soát hen tại các nước khu vực Châu Á – Thái Bình Dương còn rất thấp, tỷ lệ HPQ được kiểm soát chỉ đạt khoảng 20% tùy theo các nước và khu vực [5], [20].
Bảng 1.1 Tình hình kiểm soát hen phế quản ở một số nước Châu Á Thái Bình Dương
 Mức kiểm soát
Quốc gia
Kiểm soát 
 tốt (%)
Kiểm soát
1 phần (%)
Không kiểm
soát (%)
Australia
13
64
24
Trung Quốc
2
56
42
Hồng Kông
11
73
16
Ấn Độ
0
60
40
Malaysia
6
63
30
Singapore
14
61
26
Hàn Quốc
8
55 ... -8.
Bentley A.M., Hamid Q., Robinson D.S., et al. (2016). Prednisolone treatment in asthma. Reduction in the numbers of eosinophils, T cells, tryptase-only positive mast cells, and modulation of IL-4, IL-5, and interferon-gamma cytokine gene expression within the bronchial mucosa. Am J Respir Crit Care Med, 153 (2): 551-556.
Agache I., Ciobanu C., Agache C., et al. (2010). Increased serum IL-17 is an independent risk factor for severe asthma. Respiratory Medicine, 104 (16): 1131-1137.
Khổng Thị Ngọc Mai (2011). Nghiên cứu thực trạng hen phế quản ở học sinh tiểu học - trung học cơ sở Thành phố Thái Nguyên và hiệu quả kiểm soát hen bằng ICS và LABA, Luận án tiến sỹ Y học, Đại học Y dược Thái Nguyên, 1 - 108.
Strand A.M., Luckow A. (2004). Initiation of maintenance treament of persistent asthma: Salmeterol-Fluticasone propionate combination treatment is more effective than inhaled corticoid alone. Respiratory Medicine, 98: 1008-1015.
Yatera K., Yamasaki K., Nishida C., et al. (2014). Real-world effects of two inhaled Corticocorticoid/ Long-acting β₂-agonist combinations in the treatment of asthma. J Asthma Sep, 51 (7): 762-8.
Bateman E.D., Bousquet J., Keech M.L., et al. (2007). The correlation between asthma control and health status: the GOAL study.European Respiratory Journal, 29: 56-63.
Claman D.M., Boushey H.A., Liu J., et al. (2017). Analysis of induced sputum to examine the effects of prednisone on airway inflammation in asthmatic subjects. J Allergy Clin Immunol, 94: 861-9.
Pizzichini M.M., Pizzichini E., Clelland L., et al. (1997). Sputum in severe exacerbations of asthma: kinetics of inflammatory indices after prednisone treatment. Am J Respir Crit Care Med, 155 (5): 1501-1508.  
Alenz F.Q., Alanazi F.B., Faim A.A., et al. (2013). The role of eosinophils in asthma, 5 (2A): 339-343. 
ElBaroudy N.R. (2012). Effect of inhaled corticoids on pulmonary function parameters, and thymocyte activation-regulated chemokine levels in asthmatic children. Faculty of Medicine Cairo University, 32(2): 1-2.
Kerwin E.M., Nathan R.A., Meltzer E.O., et al. (2008). Efficacy and safety of Fluticasone propionate/ Salmeterol 250/50 mcg Diskus administered once daily. Respiratory Medicine, 102: 495-504.
Opimakh S.G. (2014). Lung ventilation evaluation in patients with uncontrolled asthma. UDC, 616: 24-007.
Gallucci M., Carbonara P., Pacilli A.M.G., et al. (2019). Use of Symptoms Scores, Spirometry, and Other Pulmonary Function Testing for AsthmaMonitoring. Front Pediatr, 7: 54.
Brown K.R., Krouse R.Z., Calatroni A., et al. (2017). Endotypes of difficult-to-control asthma in inner-city African American children. PLoS ONE, 12 (7): 780-788.
Lange P., Barnes P.J, Vestbo J., et al. (2000). The course of pulmonary function in adults with asthma: The osterbro study. Ugeskr. Lacger, 162 (4): 487-490.
Ostrom N.K., Decotiis B.A., Lincourt W.R., et al. (2015). Comparative efficacy and safety of low-dose fluticasone propionate and montelukast with persistent asthma. J Pediatrics, 147(2): 213-220.
Melosini L., Dente L.F., Bacci E., et al. (2012). Asthma Control Test (ACT): Comparison with Clinical, Functional, and Biological Markers of Asthma Control. Journal of Asthma, 49: 317-323.
Adachi M., Hozawa S., Nishikawa M., et al. (2018). Asthma control and quality of life in a real-life setting: a cross-sectional study of adult asthma patients in Japan (ACQUIRE-2). Journal of asthma, 56 (9): 1016-1025. 
Price D., Fletcher M., Van der Molen T., et al. (2014). Asthma control and management in 8,000 European patients: the REcognise Asthma and Link to Symptoms and Experience (REALISE) survey. NPJ Prim Care Respir Med, 24:14009.
O’Byrne P.M., Bisgaard H., Godard P.P., et al. (2005). Budesonide/ Formoterol Combination Therapy as Both Maintenance and Reliever Medication in Asthma. Am J Respir Crit Care Med, 171: 129-136.
Ngô Quý Châu (2011). Bệnh hô hấp, Nhà xuất bản Y học, Hà Nội, 190-202.
Nelson H.S., Busse W.W., Kerwin E., et al. (2000). Fluticasone propionate/salmeterol combination provides more effective asthma control than low-dose inhaled corticocorticoid plus montelukast. J allergy clin immunol, 106 (6): 1088-95.
Maspero J., Guerra F., Cuevas F., et al (2018). Efficacy and tolerability of salmeterol/fluticasone propionate versus montelukast in childhood asthma: Aprospective, randomized, double-blind, double-dummy, parallel-group study. Clin Ther, 30 (8): 1492-504.
Sudha S., Kejal J., Amol M., et al. (2017). Role played by Th2 type cytokines in IgE mediated allergy and asthma, lung India. Apr-Jun, 27(2): 66–71.
Ross K.R., Hart M.A. (2013). Assessing the relationship between obesity and asthma in adolescent patients:a review. Adolescent Health, Medicine and Therapeutics, 4: 39-49.
Boulet L.P., Franssen E. (2007). Influence of obesity on response to fluticasone with or without salmeterol in moderate asthma. Respiratory Medicine, 101: 2240 - 2247.
Novosad S., Khan S., Wolfe B., et al. (2013). Role of Obesity in Asthma Control, the Obesity-Asthma Phenotype. Journal of Allergy, 24(53): 1 - 9.
Leung T.F., Wong G.W., Ko F.W., et al. (2017). Analysis of growth factors and inflammatory cytokines in exhaled breath condensate from asthmatic. Int Arch Allergy Immunol, 137 (1): 66-72.
Sahid El Radhi A., Hogg C.L., Bungre J. K., et al. (2000). Effect of oral glucocorticoid treatment on serum inflammatory markers in acute asthma. Arch Dis Child, 83 (2): 158-162.
Renauld J.C. (2001). New insights into the role of cytokines in asthma. JClin Pathol, 54 (8): 577-589.
Greenfeder S., Umland S.P., Cuss F.M., et al. (2001). Th2 cytokines and asthma. The role of interleukin -5 in allergic eosinophilic disease. Respir Res, 2: 71-79
Nakamura Y., Suzuki R., Mizuno T., et al. (2016). Therapeutic implication of genetic variants of IL-13 and STAT4 in airway remodeling with bronchial asthma. Clinical & Experimental Allergy, 46: 1152-1161.
AlDaghri N.M., Alokail M.S., Draz HM., et al. (2014). Th1/Th2 cytokine pattern in Arab children with severe asthma. Int J Clin Exp Med, 7 (8): 2286-2291.
Woodruff P.G., Modrek, Choy., et al. (2009). T-helper Type 2 - driven Inflammation Defines Major Subphenotypes of Asthma, Am J Respir Crit Care Med, 180: 388-395.
Tsilogianni Z., Bakakos P., Papaioannou AI., et al. (2015). Sputum interleukin (IL)-13 as a biomarker for the evaluation of asthma control. Clin. Transl. Allergy, 5: 09.
Ren J., Sun Y., Li G., et al. (2018). Tumor necrosis factor-α, interleukin-8 and eosinophil cationic protein as serum markers of glucocorticoid efficacy in the treatment of bronchial asthma. Respir Physiol Neurobiol. pii, 258: 86-90.
Akiki Z., Rava M., Gil O.D., et al. (2017). Serum cytokine profiles predictors of asthma control in adults from the EGEA study. Respiratory Medicine, 125: 57-64.
Mohamed Y., Howida M. (2014). Role played by T-helper 2 in resetting the cytokine balance in allergic patients. The Egyptian Society of Internal Medicine, 26: 124–129.
Chung KF (2017). A Severe Asthma Disease Signature from Gene Expression Profiling of Peripheral Blood from U-BIOPRED Cohorts. Am J Respir Crit Care Med, 195 (10): 1311–1320.
Burke W., Fesinmeyer M., Reed K., et al. (2003). Family History as a Predictor of Asthma Risk. Am J Prev Med, 24 (2): 160-169.
AL Jahdali H.H., AL Jahdali A.I., AL Oltaibi S.T., et al. (2007). Perception of the role of inhaled corticosteroids and factors affecting compliance among asthmatic adult patients. Saudi Med J, 28 (4): 569-573.
Gupta P.R. (2015). Addition of LABA to Low dose ICS in asthma-Is it justified. Journal of Respiratory Medicine Research and Treatment. 
Quinto K.B., Zuraw B.L., Poon K.Y., et al. (2015). The association of obesity and asthma severity and control in children. The Journal of Allergy and Clinical Immunology, 128 (5): 964-969.
PHỤ LỤC
PHỤ LỤC 1. DANH SÁCH BỆNH NHÂN NGHIÊN CỨU TẠI TRUNG TÂM DỊ ỨNG MIỄN DỊCH LÂM SÀNG - BỆNH VIỆN BẠCH MAI
STT
Họ và tên
Giới
Ngày vào
Ngày ra
Mã
lưu trữ
Nam
Nữ
1
Trịnh Thị Ph
39
30/04/2014
01/05/2014
J45/34
2
Vũ Thị H
24
10/04/2014
11/04/2014
J45/97
3
Nguyễn Thị Ph
61
04/01/2015
13/01/2015
J45/02
4
Duy Thị H
32
15/04/2014
16/04/2014
J45/25
5
Phạm Thị H
36
24/02/2014
27/02/2014
J45/100
6
Nguyễn Cẩm T
35
14/04/2014
23/04/2014
J45/07
7
Nguyễn Bá L
39
25/03/2015
27/03/2015
J45/120
8
Bùi Kim B
58
18/06/2014
26/06/2014
J45/30
9
Lương Hoàng V
16
11/01/2015
15/01/2015
J45/75
10
Nguyễn Văn Kh
38
23/11/2014
28/11/2014
J45/220
11
Nguyễn Xuân Th
21
09/05/2014
11/05/2014
J45/72
12
Nguyễn Thanh T
26
16/03/2015
18/03/2015
J45/13
13
Bùi Thị Thuý H
33
12/04/2015
14/04/2015
J45/133
14
Trần Minh H
73
03/01/2015
07/01/2015
J45/109
15
Phạm Thị Q
29
29/01/2015
03/02/2015
J45/123
16
Lê Thị Hồng V
72
12/06/2014
20/06/2014
J45/55
17
Lê Thị V
38
13/05/2014
26/05/2014
J45/137
18
Hoàng Thị Ng
69
25/03/2014
28/03/2014
J45/74
19
Nguyễn Thị Đ
31
17/05/2015
20/05/2015
J45/136
20
Nguyễn Văn M
58
27/03/2014
07/04/2014
J45/81
21
Phạm Thị Th
43
24/04/2014
09/05/2014
J45/120
22
Phạm Tiến Đ
20
07/05/2014
09/05/2014
J45/62
23
Nguyễn Thị Ph
34
03/08/2014
08/08/2014
J45/173
24
Đoàn Thị Phương H
46
19/08/2014
27/08/2014
J45/156
25
Bạch Thị H
24
09/05/2014
14/05/2014
J45/156
26
Tô Hữu K
34
25/03/2015
31/03/2015
J45/117
27
Nguyễn Thị H
24
03/01/2015
07/01/2015
J45/130
28
Vũ Văn Th
32
29/05/2015
30/05/2015
J45/33
29
Nguyễn Thị V
38
22/03/2015
26/03/2015
J45/138
30
Hoàng Viễn Ph
38
10/05/2015
13/05/2015
J45/98
31
Nguyễn Văn Ph
30
30/05/2014
05/06/2014
J45/54
32
Nguyễn Thị M
61
10/02/2015
14/02/2015
J45/131
33
Nguyễn Văn Ph
72
04/01/2016
04/02/2016
J45/21
34
Nguyễn Quốc V
65
28/12/2015
06/01/2015
H110/10
35
Phạm Phương L
26
15/01/2016
19/01/2016
J45/23
36
Hà Thị Th
27
10/01/2016
15/01/2016
L53/72
37
Trịnh Thị L
52
04/03/2016
08/03/2016
J45/10
38
Nguyễn Thị O
41
27/02/2016
08/03/2016
J45/33
39
Nguyễn Thị T
77
19/01/2016
40/02/2016
J45/31
40
Phạm Đức H
31
10/03/2016
25/03/2016
J45/13
41
Nguyễn Thị M
58
07/03/2016
21/03/2016
J45/20
42
Nguyễn Văn L
72
08/03/2016
21/03/2016
J45/15
43
Phạm Thị Tr
55
17/03/2016
23/05/2016
M32/291
44
Lê Thị T
50
24/03/2016
01/04/2016
M32/344
45
Phạm Thị Bích L
54
22/03/2016
04/04/2016
J45/58
46
Phạm Thị Khánh L
17
28/03/2016
06/04/2016
J45/46
47
Lê Thị L
59
05/04/2016
12/04/2016
J45/56
48
Đỗ Thị L
54
13/04/2016
07/05/2016
E50/49
49
Phan Thị Th
68
25/06/2016
29/06/2016
J45/95
50
Trần Quốc T
49
20/04/2016
27/04/2016
J45/64
51
Nguyễn Văn Ch
69
25/02/2016
02/03/2016
J45/34
52
Trần Đức D
39
26/04/2016
28/04/2016
J45/83
53
Lê Thị X
59
11/03/2016
16/03/2016
M32/386
54
Nguyễn Thị L
57
02/05/2016
12/05/2016
J45/75
55
Vũ Thị M
59
01/05/2016
04/05/2016
L53/92
56
Nguyễn Thị Ph
79
03/05/2016
17/05/2016
J45/108
57
Nguyễn Thị H
45
05/05/2016
17/05/2016
J45/36
58
Ngô Cao Đ
36
23/07/2014
25/07/2014
J45/142
59
Nguyễn Thị Ánh Ng
24
28/05/2016
31/05/2016
J45/63
60
Ngô Thị T
40
08/04/2016
13/04/2016
J45/43
61
Hoàng Thị Th
50
25/04/2016
27/04/2016
J45/05
62
Hà Thị M
62
04/11/2015
10/11/2015
J45/218
63
Nguyễn Thị Nh
24
07/04/2016
14/04/2016
J45/57
64
Trần Xuân Kh
65
17/02/2016
02/03/2016
J45/17
65
Ngô Thị Ch
50
30/06/2015
02/07/2015
J45/54
66
Mai Văn B
53
24/06/2016
28/06/2016
J45/80
Hà Nội, ngày 27 tháng 9 năm 2019
 PHÒNG KHTH BỆNH VIỆN BẠCH MAI
PHỤ LỤC 2: TEST ĐÁNH GIÁ MỨC ĐỘ
KIỂM SOÁT HPQ (ACT)
4
Câu 1. Trong 4 tuần qua, bao nhiêu ngày bệnh hen làm cho bạn phải nghỉ làm, nghỉ học hay nghỉ tại nhà? 
Tất cả các ngày
5
3
2
4
1
Hầu hết các ngày
Một số ngày
Chỉ một ngày
Không có ngày nào
Câu 2. Trong 4 tuần vừa qua, bạn có thường gặp cơn khó thở không ?
> 1
lần/ ngày
5
3
2
4
1
= 1
lần/ ngày
3 - 6
lần/ tuần
1 - 2 lần/tuần
Không có lần nào
Câu 3.Trong 4 tuần vừa qua, bạn bị đánh thức ban đêm hay phải dạy sớm do các triệu chứng của hen như ho, khò khè, khó thở, nặng ngực? 
> 4 lần/tuần
5
3
2
4
1
2 - 3
lần/ tuần
1
lần/ tuần
1 - 2 lần/tháng
Không có lần nào
Câu 4. Trong 4 tuần vừa qua, bạn có phải sử dụng thuốc cắt cơn dạng xịt, hít, hay khí dung không? 
> 3 lần/ngày
5
3
2
4
1
1 - 2
lần/ ngày
2 - 3
lần/ tuần
£ 1 lần/tuần
Không có lần nào
Câu 5. Bạn đánh giá bệnh hen của bạn được kiểm soát như thế nào trong 4 tuần qua? 
Không kiểm soát (rất kém)
5
3
2
4
1
Kiểm soát kém (kém)
Kiểm soát tạm được (tạm được)
Kiểm soát tốt (tốt)
Kiểm soát hoàn toàn (rất tốt)
PHỤ LỤC 3. BỆNH ÁN NGHIÊN CỨU
Số vào viện: Số lưu trữ: Mã số phiếu:
I. THÔNG TIN CÁ NHÂN
1.1. Họ và tên....................................................................................................
1.2. Tuổi:...... 	1. Dưới 60	c	2. ≥ 60 c
1.3. Giới: ......	 1. Nam: c	 2. Nữ: c
1.4. Địa chỉ hiện tại: Xóm,Tổ..................................... Xã, Phường...................
Huyện, Quận..........................................Tỉnh, Thành phố.................................
1.5. Nghề nghiệp...............................................................................................
1.6. Ngày vào viện.1.7. Ngày ra viện
1. TIỂN SỬ
1.1. Bản thân
- Thời gian mắc bệnh:
- Mắc các bệnh dị ứng khác: 	Có c (......................) Thời gian: .....năm
	Không c
- Hút thuốc: 	 	Có c	Thời gian:......năm
	Không c
- Bệnh kết hợp:	
- Thông số BMI:..	 
1.2. Gia đình
- Mắc các bệnh dị ứng khác:	Có c............Thời gian: ....năm
	Không c
- Hen phế quản 	Có c.................................Thời gian:....năm
	Không c
1.3. Tiền sử điều trị: 
- Số lần nhập viện 	c
- Số lần nhập HSCC 	c
- Điều trị dự phòng: 
+ Không điều trị	c
+ Thường xuyên 	c
+ Không thường xuyên 	c
2. ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG
 Thời gian
Dấu hiệu
Bắt đầu
điều trị
Sau 1 tháng
Sau 2 tháng
Sau 3 tháng
Cân nặng
Sốt (0C)
Ho
Khạc đờm
Khó thở
Nhẹ
Trung bình
Nặng
Tức ngực
Tần số thở (l/ p)
Tần số tim (l/ p)
Ran ở phổi
Mức độ cơn
Số TC/tháng
Số TC/tuần
Số TC về đêm
Giai đoạn
Tím niêm mạc
Huyết áp (mmHg)
Nhiễm trùng hô hấp
Điểm ACT
KS theo GINA
3. XÉT NGHIỆM
3.1. Chức năng hô hấp
 Thời gian
Chức năng HH
Bắt đầu điều trị
Sau 1 tháng
Sau 2 tháng
Sau 3 tháng
VC
FVC
FEV1
FEV1/FVC
FEF25-75%
PEF
FEF25%
FEF50%
FEF75%
3.2. Xét nghiệm máu
Thời gian
XN máu
Bắt đầu điều trị
Sau 1 tháng
Sau 2
 tháng
Sau 3
 tháng
HC (T/l)
HGB (g/l)
BC (G/l)
N%
E%
B%
M%
L%
PLT(G/l)
3.3. Đánh giá nồng độ các Cytokine
Thời gian
Cytokine
Bắt đầu điều trị
Sau 1 tháng
Sau 2 tháng
Sau 3 tháng
IL - 4
pg/ml
IL - 5
pg/ml
IL - 13
pg/ml
TNF-a
pg/ml
4. TÁC DỤNG KHÔNG MONG MUỐN KHI ĐIỀU TRỊ 
Thời gian
Tác dụng
Bắt đầu
điều trị
Sau
1 tháng
Sau
2 tháng
Sau
3 tháng
Khàn tiếng
Nấm họng
Khác
Ngày.thángnăm .....
Xác nhận của cán bộ hướng dẫn
 Người điều tra