Luận án Nghiên cứu biến đổi nồng độ peptid lợi tiểu natri týp B ở bệnh nhân suy thận mạn tính lọc máu chu kỳ

ĐẶT VẤN ĐỀ
Bệnh thận mạn tính là một gánh nặng y tế trên toàn thế giới. Tại Hoa Kỳ, sự phổ biến của suy thận mạn giai đoạn cuối ngày càng tăng. Số lượng bệnh nhân suy thận giai đoạn cuối tham gia trong chương trình Medicare đã tăng từ khoảng 86.354 vào năm 1983 tăng lên 547.982 năm 2008 và đạt 594. 734 vào năm 2010. Tỷ lệ bệnh nhân suy thận mạn giai đoạn cuối 1763/ 1 triệu dân với tần suất mới mắc là 348/ 1 triệu dân [113].
Theo hệ thống dữ liệu bệnh thận Hoa Kỳ (USRDS) năm 2008 cho thấy tần suất và tỷ lệ bệnh nhân lọc máu ở các nước châu Á nói chung có xu hướng gia tăng nhanh chóng. Đây là vấn đề đáng lo ngại nếu xem xét trên các khía cạnh dân số (châu Á chiếm trên 50% dân số toàn cầu), sự gia tăng tỷ lệ bệnh nhân đái tháo đường, dân trí thấp và sự khác biệt lớn giữa các vùng [112].
Trong một nghiên cứu tại Đài Loan trên 462.293 người cho thấy tỷ lệ bệnh nhân bệnh thận mạn người lớn chiếm 11,93% (ở tất cả các giai đoạn). Một chương trình kiểm tra sức khỏe 527.594 người lớn tại Nhật Bản ghi nhận xấp xỉ 20 % bệnh nhân có thể mắc bệnh thận mạn giai đoạn từ 3- 5 [34].
Bệnh tim mạch là nguyên nhân tử vong hàng đầu ở những bệnh nhân suy thận mạn tính (STMT). Sự phát triển các phương pháp điều trị như thận nhân tạo, thẩm phân phúc mạc và ghép thận đã cải thiện đáng kể tiên lượng bệnh nhân suy thận mạn giai đoạn cuối. Tuy nhiên, tuổi thọ của bệnh nhân được điều trị thay thế thận vẫn thấp hơn so với dân số chung cùng tuổi và giới có chức năng thận bình thường. Nguy cơ tử vong ở nhóm bệnh nhân này do bệnh tim mạch và các nguyên nhân khác đều tăng ở mọi nhóm tuổi. Từ khi có thận nhân tạo ra đời giúp bệnh nhân suy thận mạn giai đoạn cuối có khả năng sống sót đủ lâu để xuất hiện các triệu chứng lâm sàng bệnh tim mạch giúp cho các vấn đề trở nên rõ ràng hơn [42]. Các biểu hiện lâm sàng của suy tim thường dễ nhầm lẫn với triệu chứng của suy thận mạn do tình trạng thiếu máu, thừa dịch, tăng huyết áp (THA) kháng trị [27],[79]. Vì vậy, việc nghiên cứu các phương tiện giúp hỗ trợ chẩn đoán suy tim là điều cần thiết, đặc biệt là trong những trường hợp cấp cứu. Vai trò của các chất chỉ điểm sinh học trong gợi ý chẩn đoán bệnh tim mạch ngày càng được ứng dụng rộng rãi. Trong những năm gần đây, peptid lợi tiểu natri trong đó peptide lợi tiểu natri týp B (BNP) nổi lên như là chỉ điểm sinh học đầy hứa hẹn về khía cạnh này. Có rất nhiều nghiên cứu về giá trị của BNP trên bệnh nhân suy tim cũng như đưa ra các giá trị chẩn đoán và loại trừ được nhiều sự đồng thuận [10],[21],[79],[81]. Xét nghiệm BNP đã trở thành một công cụ chẩn đoán có giá trị trong suy chức năng thất trái cấp hay mạn [79],[81]. Những nghiên cứu gần đây đã cho thấy nồng độ BNP huyết tương ở bệnh nhân lọc máu chu kỳ (LMCK) có thể tiên đoán chức năng thất trái và các biến cố tim mạch về sau [24],[31],[35],[56],[71],[76],[77],[82]. Tuy nhiên sự chính xác trong chẩn đoán suy tim và tiên lượng trên bệnh nhân LMCK từ kết quả những nghiên cứu này còn nhiều tranh cãi. Các mức BNP được đưa ra giúp chẩn đoán bệnh lý tim mạch có sự khác nhau [71],[76], [77],[91],[129]. Bên cạnh đó, một số nghiên cứu khác cũng nhận định không thống nhất về sự thay đổi của nồng độ BNP khi lọc máu để đưa ra thời điểm tốt nhất để xét nghiệm BNP giúp ích cho chẩn đoán suy tim ở bệnh nhân LMCK [65],[94],[119]. Vì vậy chúng tôi tiến hành đề tài “ Nghiên cứu biến đổi nồng độ peptid lợi tiểu natri týp B ở bệnh nhân suy thận mạn tính lọc máu chu kỳ” với mục tiêu:
Nghiên cứu đặc điểm và biến đổi nồng độ BNP huyết tươngở bệnh nhân suy thận mạn tính LMCK.
Tìm hiểu mối liên quan giữa nồng độ BNP huyết tươngvới một số thông số siêu âm hình thái, chức năng tâm thu thất trái và giá trị của BNP trong dự đoán suy tim, tiên lượng tử vong ở bệnh nhân suy thận mạn tính LMCK.
CHƯƠNG 1
TỔNG QUAN TÀI LIỆU
1.1. Suy thận mạn giai đoạn cuối lọc máu chu kỳ và các biến chứng tim mạch
1.1.1. Suy thận mạn giai đoạn cuối lọc máu chu kỳ
1.1.1.1. Dịch tễ học
Bệnh thận mạn tính là một gánh nặng y tế trên toàn thế giới. Tại Hoa Kỳ, sự phổ biến của suy thận mạn giai đoạn cuối ngày càng tăng.Số lượng bệnh nhân suy thận giai đoạn cuối tham gia trong chương trình Medicare đã tăng từ khoảng 86.354 vào năm 1983 tăng lên 547.982 năm 2008 và đạt 594 734 vào năm 2010. Tỷ lệ bệnh nhân STMT giai đoạn cuối 1763/ 1 triệu dân với tần suất mới mắc là 348/ 1 triệu dân [113]. Trong một nghiên cứu tại Đài Loan trên 462.293 người cho thấy tỷ lệ bệnh nhân bệnh thận mạn người lớn chiếm 11,93% (ở tất cả các giai đoạn). Một chương trình kiểm tra sức khỏe 527.594 người lớn tại Nhật Bản ghi nhận xấp xỉ 20 % bệnh nhân có thể mắc bệnh thận mạn giai đoạn từ 3- 5 [34]. Trong một nghiên cứu gần đây, sự phổ biến của bệnh thận mạn giai đoạn III và IV tại Thái Lan ước tính khoảng 13,6% (công thức MDRD) và 21% (sử dụng công thức Cockcroft Gault) [52]. 
Tại Việt Nam, một nghiên cứu trên 8505 đối tượng người lớn tại khu vực miền Bắc ghi nhận tỷ lệ bệnh thận mạn từ gia đoạn III đến V là 3,1% (sử dụng công thức Cockcroft-Gault) và 3,6% [52].
1.1.1.2. Định nghĩa và giai đoạn bệnh thận mạn tính
	Trước khi K/DOQI đưa ra các hướng dẫn năm 2002 về bệnh thận mạn, có nhiều định nghĩa về bệnh thận mạn tính được sử dụng. Tác giả Hsu C. và Chertow G. liệt kê có 23 cách khác nhau để mô tả tình trạng giảm MLCT cùng với việc xác định suy thận cũng khác nhau như sử dụng creatinine máu, độ thanh thải creatinin hoặc độ lọc cầu thận [50]. 
Định nghĩa bệnh thận mạn theo K/DOQI: Bệnh thận mạn được định nghĩa là sự hiện diện của tổn thương thận ít nhất 3 tháng [55]. 
Tổn thương thận có thể là: 
(1) Các bất thường về cấu trúc của thận như sự hiện diện của bệnh thận đa nang.
(2) Sự hiện diện của các dấu hiệu tổn thương thận như protein niệu 
(3) GFR nhỏ hơn 60 ml/min/1.73 m2 có hoặc không có bất kỳ bằng chứng của tổn thương thận 
	Hội thận học Hoa Kỳ (NKF) phân loại bệnh thận mạn thành 5 giai đoạn. Giai đoạn 1 và 2 được xác định bởi sự hiện diện các dấu hiệu của tổn thương thận và phân biệt với nhau bởi sự vắng mặt (giai đoạn 1) hoặc sự hiện diện (giai đoạn 2) của giảm GFR nhẹ. Giai đoạn 3 đến 5 chỉ dựa vào mức độ lọc cầu thận (ĐLCT) (Bảng 1.2)
Bảng 1.1. Giai đoạn bệnh thận mạn
Giai đoạn theo K/DOQI
Các cập nhật
Giai đoạn
Mô tả
GFR
KDIGO
CARI
NICE
1
Bệnh thận mạn với GFR bình thường hoặc tăng
≥90
“T” nếu ghép thận
“D” nếu thẩm tách
“P” nếu tiểu đạm
“P” nếu tiểu đạm
3a (eGFR 45-59)
3b (eGFR 30-44)
2
Bệnh thận mạn với GFR giảm nhẹ
60- 89
3
GFR giảm trung bình
30- 59
4
GFR giảm nặng
15- 29
5
Suy thận giai đoạn cuối
< 15
* Nguồn: theo Shafi T. (2011) [101]
1.1.1.3. Biểu hiện lâm sàng của suy thận mạn tính
Các biểu hiện lâm sàng của suy thận mạn được liệt kê trong bảng 1.3 [27].
Bảng 1.2. Các biểu hiện của hội chứng ure máu cao
Rối loạn nước và điện giải:
Tăng thể tích 
Hạ natri máu 
Tăng kali máu
Tăng phosphate máu 
Rối loạn nội tiết, chuyển hóa
Cường cận giáp thứ phát 
Giảm tăng trưởng xương 
Loãng xương do thiếu Vitamin D 
Rối loạn dung nạp Glucose
Tăng acid uric máu 
Tăng Triglyceride máu 
Giảm HDL 
Giảm tăng trưởng vàphát triển 
Rối loạn chức năng tình dục 
Vô kinh
Rối loạn thần kinh cơ 
Mệt mỏi 
Rối loạn giấc ngủ 
Nhức đầu
Sa sút tinh thần
Thờ ơ 
Suy tư thế vận động
Bệnh lý thần kinh ngoại vi 
Động kinh 
Hôn mê
Chuột rút
Bệnh cơ 
Rối loạn tim mạch và phổi
Tăng huyết áp động mạch
Suy tim sung huyết 
Viêm màng ngoài tim
Bệnh cơ tim phì đại
Urê huyết phổi 
Xơ vữa động mạch tiến triển
Hạ huyết áp và loạn nhịp tim 
Vôi hóa mạch máu 
Rối loạn da
Xanh xao 
Tăng sắc tố da
Ngứa 
Mảng bầm máu
Bệnh da xơ hóa do thận 
Rối loạn tiêu hóa
Biếng ăn 
Buồn nôn và nôn
Viêm dạ dày ruột
Loét dạ dày
Xuất huyết tiêu hóa
Viêm phúc mạc 
Rối loạn huyết học và miễn dịch
Thiếu máu 
Giảm Lympho
Chảy máu tạng 
Giảm bạch cầu 
Giảm tiểu cầu 
* Nguồn: theo Bargman J. (2011) [27]
Tất cả các rối loạn nêu trên sẽ cải thiện hoàn toàn nếu ghép thận thành công và đáp ứng với thận nhân tạo và thẩm phân phúc mạc rất khác nhau.
1.1.1.4. Điều trị suy thận mạn tính
Việc điều trị bệnh nhân suy thận mạn giai đoạn cuối tập trung vào các phương pháp điều trị thay thế thận bao gồm: Thận nhân tạo, thẩm phân phúc mạc và ghép thận. Trong các phương pháp điều trị thay thế thận, thận nhân tạo là phương pháp được áp dụng phổ biến nhất [6],[27]. 
-Điều trị nội khoa: Các điều trị nội khoa phối hợp và các mục tiêu điều trị được tóm tắt trong bảng sau (bảng 1.3)
Bảng 1.3. Tóm tắt của các can thiệp và các mục tiêu để làm chậm sự tiến triển suy thận mạn và phòng ngừa bệnh tim mạch
Can thiệp
Mục tiêu
Thay đổi lối sống
• Chế độ ăn uống hạn chế Na+
• Bỏ hút thuốc 
• Hoạt động thể chất 
• Giảm cân
• < 1,5 g/ngày (ưu tiên) 
• Tập thể dục cường độ vừa phải 30 - 60 phút 4 - 7 ngày/tuần 
• Chỉ số khối cơ thể: 18,5 - 25 kg/m2
Albumin niệu
Tăng huyết áp 
Thuốc ức chế men chuyển (ACE) hoặc thuốc đối kháng thụ thể angiotensin II (ARB) 
Thuốc ACE hoặc ARB và / hoặc thuốc lợi tiểu, ức chế β, ức chế canxi
Các thuốc hạ huyết áp khác 
< 500 - 1000 mg/ngày 
Huyết áp < 130/80 mmHg: bệnh thận mạn kèm đái tháo đường và bệnh thận mạn có protein niệu
Huyết áp <140/90 mmHg: bệnh thận mạn không có protein niệu 
Rối loạn lipid máu
Statins hoặc Ezetimibe cộng với statin
LDLc <70 đến 100 mg/dL, hoặc giảm 50% so với ban đầu
Đái tháo đường
Chế độ ăn uống 
Thuốc hạ đường huyết uống (nếu không chống chỉ định)
Insulin 
HbA1c 6,5 đến 7,5%
Chống kết tập tiểu cầu
Aspirin (75 - 100 mg/ngày)
Thiếu máu
Bù sắt
Thuốc kích thích tạo hồng cầu
Hb 10- 11 g/dL
Chuyển hoá khoáng chất xương
• Bổ sung canxi 
•Thuốc gắn kết Photphat.
• Calcitriol ; paricalcitol 
•Cholecalciferol
• Canxi: mức bình thường 
• Photpho: mức bình thường 
• Nồng độ 25(OH)D máu > 30 ng/Ml
* Nguồn: theo Karohl C. (2012) [57]
-Lọc máu chu kỳ
+ Nguyên lý và kỹ thuật của thận nhân tạo
	Các nguyên tắc thẩm tách máu tương đối đơn giản. Dòng máu chảy ở một bên của màng bán thấm và dịch lọc chảy ngược chiều ở mặt còn lại. Các lỗ lọc của màng bán thấm cho phép nước và chất có trọng lượng phân tử nhỏ từ khoang máu qua khoang dịch lọc, nhưng lớn hơn như protein và các tế bào máu được giữ lại trong máu. Vận chuyển chất tan qua màng tế bào có thể xảy ra bằng cách khuếch tán và siêu lọc [22],[41].
Siêu lọc: Người ta dùng biện pháp làm tăng áp lực thuỷ tĩnh ở khoang máu cao hơn áp lực thuỷ tĩnh trong khoang dịch nên nước được vận chuyển từ khoang máu qua màng lọc ra dịch lọc kéo theo các chất hòa tan để loại ra ngoài.
Đối lưu: Dòng máu trong khoang máu và dòng dịch trong khoang dịch chảy ngược chiều nhau tạo dòng đối lưu duy trì khả năng lọc không bị suy giảm do sự cân bằng giữa hai phía của màng lọc.
Sự khuếch tán: Là quá trình chuyển dịch các chất hòa tan qua lại hai phía màng bán thấm dưới ảnh hưởng của chênh lệch nồng độ. Mức độ trao đổi một chất hoà tan phụ thuộc vào hệ số khuếch tán của chất đó qua màng và trở kháng của máu, màng lọc và dịch lọc. Màng lọc có sức đề kháng cao nếu màng dày và lỗ lọc có kích thước nhỏ. Tốc độ trao đổi của 1 chất phụ thuộc vào trọng lượng phân tử của chất đó, trọng lượng phân tử càng nhỏ sự trao đổi xảy ra càng nhanh.
- Hoạt động của thận nhân tạo
	Máu của bệnh nhân được chống đông bằng heparin, được bơm vào bộ lọc từ 200- 400 ml/phút, dịch lọc được làm nóng lên 370 C và bơm vào khoang đối diện với máu theo chiều ngược lại, với tốc độ 500- 800 ml/phút để hệ số thanh lọc urê từ 200- 350 ml/ phút, β2 microglobulin từ 20- 25 ml/phút. Hiệu quả của việc lọc phụ thuộc vào tốc độ máu, dịch lọc qua bộ lọc và đặc tính của bộ lọc. Với đa số bệnh nhân suy thận mạn đòi hỏi chạy thận từ 9- 12 giờ/ tuần và thường chia làm 3 lần chạy bằng nhau. Đánh giá hiệu quả lọc máu của thận nhân tạo dựa vào hai phương pháp: Tỷ lệ giảm urê máu và chỉ số Kt/V. 
Hiệu quả lọc máu được gọi là tốt khi giá trị của Kt/V trong khoảng 1,2- 1,4.
Chỉ số Kt/V là một công thức toán học liên quan đến URR, và thực chất nó chỉ là một cách biến đổi khác; nhưng nó có tính đến 2 yếu tố khác:
+ Lượng urê phát sinh trong quá trình lọc máu
+ Lượng urê được loại bỏ cùng với nước rút ra trong khi lọc máu 
Công thức Kt/V chính xác hơn URR trong việc tính lượng urê được loại bỏ trong quá trình lọc máu, do Kt/V tính cả lượng urê được rút ra cùng với nước. 
1.1.2. Các biến chứng tim mạch ở bệnh nhân suy thận mạn tính lọc máu chu kỳ
1.1.2.1. Dịch tễ học
Trong dân số bệnh nhân lọc máu, bệnh tim mạch là nguyên nhân hàng đầu gây tử vong, chiếm gần 45% ở tất cả lứa tuổi. Trong các biến cố tim mạch, ngừng tim hoặc loạn nhịp tim là nguyên nhân chiếm khoảng 25% đến 30% trong tất cả các trường hợp tử vong (chiếm 58% đến 66% các trường hợp tử vong do bệnh tim mạch). So sánh với dân số chung ở cả hai giới theo độ tuổi, tỷ lệ tử vong do bệnh tim mạch ở bệnh nhân lọc máu chu kỳ cao hơn từ 5 đến 45 lần ở nhóm bệnh nhân > 45 tuổi và cao hơn 180 lần ở nhóm bệnh nhân lọc máu trong độ tuổi từ 20 và 45 [112].
Biều đồ 1.1. Tử vong do bệnh tim mạch ở các nguyên nhân trong dân số nói chung và dân số lọc máu.
* Nguồn: theo Weiner D. (2006) [122]
1.1.2.2. Yếu tố nguy cơ bệnh tim mạch
Các yếu tố nguy cơ bệnh tim mạch được định nghĩa là yếu tố (bao gồm cả có khả năng và không có khả năng thay đổi được) làm tăng nguy cơ phát triển bệnh tim mạch. Yếu tố nguy cơ bệnh tim mạch kinh điển rất phổ biến ở bệnh nhân STMT, điểm số nguy cơ bệnh mạch vành tính theo phương trình dự đoán của Framingham là cao ở những đối tượng có giảm chức năng thận (GFR <60 ml/min/1.73 m2) [123].
Các yếu tố nguy cơ phi kinh điển là những yếu tố nguy cơ tăng tần suất xuất hiện khi chức năng thận giảm và được giả thuyết là yếu tố nguy cơ bệnh tim mạch trong dân số này. Các yếu tố nguy cơ phi kinh điển có thể đặc trưng riêng cho bệnh nhân suy thận mạn (như thiếu máu và rối loạn chuyển hoá khoáng chất xương), nhưng cũng có thể bao gồm các yếu tố đã được công nhận là quan trọng trong dân số nói chung (như viêm và stress oxy hóa) [124].
Bảng 1.4. Yếu tố nguy cơ tim mạch
Yếu tố nguy cơ kinh điển
Yếu tố nguy cơ liên quan đến STMT
Lớn tuổi 
Giới nam
Tăng huyết áp 
Tăng LDL cholesterol 
Giảm HDL cholesterol 
Đái tháo đường 
Hút thuốc lá 
Không luyện tập thể lực
Thời kỳ mãn kinh 
Lịch sử gia đình bệnh tim mạch 
Phì đại thất trái
Albumin niệu 
Các remnant Lipoprotein
Thiếu máu 
Rối loạn chuyển hoá khoáng chất xương
Quá tải thể tích
Mất cân bằng điện giải
Stsess oxy hóa / Viêm 
Thiểu dưỡng 
Các yếu tố đông máu
Rối loạn giấc ngủ 
Thay đổi cân bằng Nitric oxide/ endothelin
* Nguồn: theo Weiner D. (2010) [124]
- Một số yếu tố nguy cơ tim mạch ở bệnh nhân suy thận mạn tính
 + Tăng huyết áp và áp lực máu
	Tăng huyết áp là nguyên nhân và kết quả của bệnh thận. Khoảng 70% đến 80% bệnh nhân STMT có THA, tỷ lệ THA tăng khi GFR giảm, trên 80% đến 90% bệnh nhân có THA khi bắt đầu lọc máu [66]. Có một mối quan hệ hình chữ U giữa huyết áp và bệnh tim mạch trong dân số lọc máu, với gia tăng sự kiện bệnh tim mạch và tử vong ở bệnh nhân có mức huyết áp tâm thu sau lọc máu cao (> 180 mmHg) và thấp (< 110 mm ... ược mô tả trong bảng 4.4.
Bảng 4.4. Giá trị và ngưỡng cắt của BNP huyết tương trong gợi ý chẩn đoán suy chức năng thất trái trên bệnh nhân lọc máu chu kỳ
Nghiên cứu
AUC
[CI 95%]
p
Ngưỡng cắt BNP
Mallamaci F.
[71]
0,78
[0,69- 0,87]
< 0,001
BNP = 93,3 pg/ml
Độ nhạy: 94,0%, độ đặc hiệu: 22,0%
PPV: 15%, NPV: 96%
Matayoshi T.
[76]
0,714
< 0,001
BNP = 785 pg/ml
Độ nhạy: 73%, độ đặc hiệu: 65%
Trong nghiên cứu của Mallamaci F. và cộng sự trên bệnh nhân LMCK đề nghị mức cắt của BNP ở mức khá thấp: > 39,9 pmol/l (tương đương > 93,3 pg/ml) trong gợi ý chẩn đoán suy chức năng thất trái. Nghiên cứu của Matayoshi [76] đề nghị điểm cắt của BNP huyết tương cao hơn so với nghiên cứu của Mallamaci F. (785 pg/ml so với 93,3 pg/ml). Sự khác biệt này có thể liên quan đến việc lực chọn đối tượng nghiên cứu, nghiên cứu của Matayoshi T. và cộng sự [76] bao gồm cả những bệnh nhân có biểu hiện suy tim trên lâm sàng trong khi những đối tượng này bị loại trừ trong nghiên cứu của Mallamaci. Kết quả nghiên cứu của Mallamaci cho thấy, việc sử dụng BNP như một công cụ hữu ích trong việc tầm soát các trường hợp suy chức năng thất trái không có triệu chứng lâm sàng. Do tất cả các trường hợp suy chức năng thất trái của chúng tôi đều có biểu hiện suy tim trên lâm sàng. Vì vậy ở đây chúng tôi không khảo sát giá trị của BNP trong gợi ý chẩn đoán suy chức năng thất trái (do trùng lắp với chẩn đoán suy tim). Tuy nhiên,từ các kết quả này cho thấy BNP có giá trị tiềm năng trong gợi ý tình trạng suy chức năng thất trái ở những trường hợp không có biểu hiện suy tim trên lâm sàng. 
4.3.3. Giá trị của BNP huyết tương trong tiên lượng tử vong ở bệnh nhân suy thận mạn tính lọc máu chu kỳ
Tỷ lệ tử vong trên bệnh nhân thận nhân tạo cao hơn 10- 20 lần so với dân số chung. Bệnh tim mạch được ghi nhận là nguyên nhân chính gây tử vong trên bệnh nhân LMCK [116], do đó việc xác định các yếu tố nguy cơ tim mạch trên các bệnh nhân này là rất quan trọng. Nghiên cứu của Plantinga [93] nhằm đánh giá việc điều trị đạt mục tiêu theo khuyến cáo ở bệnh nhân suy thận mạn tính LMCK (bao gồm: nồng độ albumin > 40 g/l, nồng độ hemoglobin > 110 g/l, chỉ số Kt/V ≥ 1,2, chỉ số calci x phosphate < 55 mg2/dl2 và sử dụng cầu nối động tĩnh mạch) trên tỷ lệ tử vong. Kết quả ghi nhận việc đạt các mục tiêu trên làm giảm có ý nghĩa tỷ lệ tử vong 8% mỗi năm, tuy nhiên tỷ lệ tử vong trên bệnh nhóm bệnh nhân đạt mục tiêu vẫn cao hơn 16 lần so với dân số chung có cùng tuổi và giới. Do đó, cần phải xác định các yếu tố bổ sung giúp tiên lượng tử vong sớm trên bệnh nhân LMCK. 
	Xét nghiệm BNP huyết tương đã được chứng minh có giá trị trong tiên lượng tử vong trên bệnh nhân LMCK. Các kết quả từ nghiên cứu của Zoccali [134] cho thấy nồng độ BNP huyết tương đo một lần vào ngày không lọc máu trên bệnh nhân LMCK có giá trị tiên lượng tử vong trên bệnh nhân LMCK (bao gồm tử vong chung và tử vong do bệnh tim mạch). Kết quả này cho thấy vai trò của việc xét nghiệm BNP huyết tương với một lần duy nhất, không phân biệt xét nghiệm được thực hiện ở thời điểm trước lọc máu, sau lọc máu hoặc vào ngày giữa tuần của LMCK. 
Trong nghiên cứu tiền cứu này, chúng tôi ghi nhận có 12 trường hợp (14,84%) tử vong trong quá trình thu thập số liệu với thời gian theo dõi trung bình là 14,97 tháng. Tất cả các trường hợp này đều tử vong trong bệnh viện, các chẩn đoán lúc nhập viện trước tử vong ghi nhận 75% liên quan đến bệnh tim mạch và 25 % liên quan đến nhiểm trùng. Tuy nhiên chúng tôi không kết luận được nguyên nhân tử vong do không có kết quả giải phẫu tử thi (rất khó thực hiện ở điều kiện nước ta), đây cũng là hạn chế của đề tài này. Ở đây chúng tôi ghi nhận những trường hợp tử vong này và đánh giá nguyên nhân tử vong do mọi nguyên nhân. So sánh giữa 2 nhóm bệnh nhân tử vong và bệnh nhân còn sống sót chúng tôi ghi nhận có sự khác biệt về nồng độ BNP huyết tương trước lọc, nhóm bệnh nhân tử vong có nồng độ BNP trước lọc (3138,4 [1024,5 - 4335,5] pg/ml) cao hơn có ý nghĩa thống kê so với nhóm bệnh nhân sống sót (946 [231,75 - 3294] pg/ml). Kết quả nghiên cứu của Artunc [24] (239 bệnh nhân LMCK với thời gian theo dõi có trung vị 1676 ngày) cũng ghi nhận kết quả tương tự như nghiên cứu của chúng tôi, nồng độ BNP huyết tương ở nhóm bệnh nhân LMCK tử vong cao hơn có ý nghĩa thống kê so với nhóm không tử vong (trung vị và khoảng tứ phân vị ở nhóm tử vong là 565 [266 - 1515] pg/ml và nhóm không tử vong là 236 [174 - 470] pg/ml, p < 0,0001). Trong phân tích hồi quy chúng tôi vẫn ghi nhận nồng độ BNP huyết tương là yếu tố nguy cơ độc lập giúp tiên lượng tử vong trên bệnh nhân LMCK cho thấy giá trị tiên lượng tử vong của BNP vượt ra ngoài các yếu tố gây nhiễu lâm sàng khác nhau. Trong nghiên cứu của Artunc [24], tác giả khảo sát nhiều dấu chỉ sinh học trong tiên lượng tử vong (troponin I, BNP, NT-pro BNP, CRP, PTH), trong phân tích hồi qui cox, BNP vẫn là yếu tố độc lập có ý nghĩa trong tiên lượng tử vong do bệnh tim mạch, trong khi NT-proBNP không có ý nghĩa trong phân tích này.
Trong nghiên cứu của chúng tôi, giá trị tiên lượng tử vong của BNP huyết tương được thể hiện trên biểu đồ đường cong ROC với AUC = 0,684, CI 95% [0,57 - 0,78), p = 0,03 cho thấy nồng độ BNP huyết tương có giá trị trong tiên lượng tử vong trên bệnh nhân LMCK. Một số nghiên cứu khác khảo sát giá trị tiên lượng tử vong của BNP huyết tương cũng cho kết quả tương tự. Nghiên cứu của Selim và cộng sự [100] ghi nhận giá trị của BNP huyết tương trong tiên lượng tử vong với AUC = 0,61 CI 95% [0,47 - 0,75], nghiên cứu của Artunc [24] cho kết quả AUC = 0,70 CI 95% [0,64 - 0,76]). Một số tác giả đánh giá trị tiên lượng tử vong dựa vào khoảng tứ phân vị của BNP huyết tương cũng ghi nhận mối liên quan giữa tăng BNP liên quan đến tăng nguy cơ tử vong [56],[82]. Các kết quả trên cho thấy nồng độ BNP có giá trị trong tiên lượng tử vong trên bệnh nhân LMCK. So sánh về giá trị tiên lượng tử vong và ngưỡng cắt của BNP trong tiên lượng tử vong trên bệnh nhân LMCK với một số nghiên cứu khác được thể hiện trong bảng 4.5
Bảng 4.5. Giá trị của BNP trong tiên lượng tử vong ở bệnh nhân lọc máu chu kỳ
Nghiên cứu
Thời gian theo dõi
AUC
[CI 95%]
Mức cắt BNP
Naganuma T.
[82]
 36 tháng
(-)
-Tử vong do bệnh tim mạch: Nhóm có nồng độ BNP> 700 pg/ml so với BNP< 200 pg/ml:
 HR = 51,9 CI 95% [6,5-416,3]
Selim G.
[100]
 24 tháng
0,61
[0,47- 0,75]
Tử vong do mọi nguyên nhân: 
BNP = 1200 pg/ml
Độ nhạy: 63 % ,độ đặc hiệu: 65 %. HR = 5,79 
Artunc F.
[24]
1676 ngày
0,70
[0,64- 0,76])
Tử vong do mọi nguyên nhân: 
BNP = 529 pg/ml
Độ nhạy: 54 % ,độ đặc hiệu: 72 %. 
Kamoi D.
[56]
10 năm
(-)
Tử vong do mọi nguyên nhân:
Nhóm có nồng độ BNP> 682 pg/ml so với nhóm có BNP< 145 pg/ml: HR = 2,4 CI 95%[1,47- 3,9], p=0,002
Chúng tôi
15 tháng
0,684
[0,57- 0,78]
Tử vong do mọi nguyên nhân;
BNP = 961 pg/ml
Độ nhạy: 83,33%, Độ đặc hiệu: 73,47%, HR = 8,52
Điểm cắt của BNP huyết tương trong tiên lượng tử vong có sự khác biệt giữa các nghiên cứu. Chúng tôi xác định điểm cắt của BNP huyết tương trong tiên lượng tử vong ở mức 961 pg/ml với độ nhạy 83,33%, độ đặc hiệu 52,17%, HR = 8,52. Trong nghiên cứu của Artunc F. và cộng sự [24] ghi nhận điểm cắt của BNP huyết tương thấp hơn trong nghiên cứu của chúng tôi, ngược lại, nghiên cứu của tác giả Selim G và cộng sự [100] lại cao hơn nghiên cứu của chúng tôi. Vấn đề này có thể liên quan đến đối tương nghiên cứu: tỷ lệ bệnh nhân có PĐTT và suy tim, loại màng lọc sử dụng (đa số bệnh nhân trong nghiên cứu của Artunc F. và cộng sự [24] (92%) được lọc máu bằng màng lọc đối lưu cao, ảnh hưởng của màng lọc đối lưu cao trên nồng độ BNP huyết tương lúc lọc máu đã được ghi nhận) 
Khác với các nghiên cứu trước đây, nghiên cứu của chúng tôi lại không ghi nhận sự khác biệt về khối lượng cơ thất trái, EF, tỷ lệ bệnh nhân PĐTT, tỷ lệ bệnh nhân suy tim và suy chức năng thất trái giữa hai nhóm bệnh nhân tử vong và không tử vong trong phân tích đơn biến và đa biến. Có thể do thời gian theo dõi trung bình trong nghiên cứu cửa chúng tôi tương đối ngắn hơn so với các nghiên cứu khác. Thời gian theo dõi tử vong trung bình trong nghiên cứu chúng tôi là 14,97 ± 7,61 tháng, trong khi nghiên cứu của Naganuma T. và cộng sự [82] là 36 tháng và của Selim G và cộng sự [100] là 24 tháng. Tuy nhiên, qua kết quả nghiên cứu của chúng tôi và các kết quả nghiên cứu trước đây cho thấy BNP huyết tương có giá trị trong tiên lượng tử vong trên bệnh nhân suy thận mạn tính LMCK trong thời gian ngắn (1 năm) hoặc dài như các kết quả nghiên cứu trước đây. Mặc dù giá trị tiên lượng tử vong của BNP huyết tương thấp hơn so với dự đoán suy tim trong nghiên cứu của chúng tôi (AUC = 0,684 trong tiên lượng tử vong so với AUC = 0,87 trong dự đoán suy tim) nhưng cho thấy BNP có giá trị tiềm năng trong tiên lượng tử vong ở bệnh nhân suy thận mạn tính LMCK.
Chúng tôi phân tích Kaplan Meier để so sánh khả năng sống sót ở bệnh nhân suy thận mạn tính LMCK ghi nhận nhóm bệnh nhân có nồng độ BNP huyết tương > 961 pg/ml có khả năng sống sót thấp hơn có ý nghĩa thống kê so với nhóm còn lại (p = 0,04). Nghiên cứu của Selim G. và cộng sự [100] cũng ghi nhận nhóm bệnh nhân có BNP huyết tương > 1200pg/ml có khả năng sống sót thấp hơn so với nhóm có nồng độ BNP huyết tương < 1200 pg/ml (p = 0,002). Gần đây, trong một phân tích kết quả từ 22 nghiên cứu của Cheng J. và cộng sự [35] ghi nhận, nồng độ BNP huyết tương tăng cao là yếu tố dự báo nguy cơ tử vong (OR = 3,57; CI 95% [3,17 - 4,02]). Mặc dù lý do tại sao nồng độ BNP huyết tương tăng cao liên quan đến nguy cơ tử vong ở bệnh nhân suy thận mạn tính LMCK là chưa rõ ràng, một số cơ chế có thể xem xét mối liên quan này. Sự tăng cao của BNP huyết tương liên quan chặt chẽ với tình trạng thiếu máu cục bộ cơ tim. Thiếu máu cục bộ cơ tim có thể là yếu tố kích hoạt tình trạng rối loạn nhịp tim và là biểu hiện phản ánh sự tiến triển của xơ vữa động mạch có thể là cơ sở cho những thay đổi sinh lý bệnh liên quan đến đột quỵ. Ngoài ra, gia tăng áp lực thất trái cuối tâm trương đi kèm với rối loạn chức năng tâm trương có thể gây ra tình trạng loạn nhịp tim. 
Kết quả nghiên cứu này cho thấy sự tăng cao của BNP huyết tương là yếu tố tiên lượng nguy cơ tử vong ở bệnh nhân suy thận mạn tính LMCK, giúp bác sĩ điều trị phân tầng nguy cơ cho đối tượng bệnh nhân này mặc dù bằng chứng về việc giảm nồng độ BNP huyết tương theo thời gian giúp cải thiện khả năng sống sót cho bệnh nhân vẩn chưa được ghi nhận. Bên cạnh đó, mối liên quan giữa việc thay đổi BNP huyết tương theo thời gian giúp tiên lượng tử vong vẩn còn rất hạn chế, và nghiên cứu của chúng tôi cũng chỉ dựa trên kết quả xét nghiệm BNP huyết tương tại một thời điểm. Thời gian gần đây, nghiên cứu về việc theo dõi thay đổi nồng độ BNP huyết tương trong tiên lượng tử vong cho thấy tiềm năng của việc xét nghiệm định kỳ BNP huyết tương. Tác giả Breidthardt T. và cộng sự [31] đánh giá lợi ích tiềm năng của việc đo lường BNP huyết tương mỗi 6 tháng liên tiếp trên 113 bệnh nhân thận nhân tạo với thời gian theo dõi trung bình 735 ngày. Tác giả ghi nhận BNP tăng 175% so với ban đầu trong vòng 18 tháng trước khi tử vong do bệnh tim mạch, trong khi nồng độ BNP vẫn ổn định ở những bệnh nhân sống sót. Ngoài ra tác giả cũng ghi nhận BNP tăng hàng năm trên 40% là một yếu tố dự đoán mạnh mẽ và độc lập cho tử vong do bệnh tim mạch và do mọi nguyên nhân. Việc đánh giá giá trị của biến đổi của nồng độ BNP huyết theo thời gian trong tiên lượng tử vong vẫn cần được nghiên cứu sâu hơn, qua đó giúp đưa ra kế hoạch xét nghiệm cụ thể cũng như tầm soát các yếu tố nguy cơ ở nhóm bệnh nhân có nồng độ BNP huyết tương tăng cao không rõ nguyên nhân, giúp cải thiện chất lượng cuộc sống và thời gian sống ở bệnh nhân suy thận mạn tính LMCK.
KẾT LUẬN
Nghiên cứu biến đổi nồng độ BNP huyết tương ở 81 bệnh nhân LMCK so sánh với nhóm chứng thường và nhóm chứng suy tim chúng tôi rút ra một số kết luận sau: 
1. Nồng độ BNP huyết tương ở bệnh nhân lọc máu chu kỳ 
+ Nồng độ BNP ở bệnh nhân LMCK (1046 [247,15 - 3487] pg/ml) cao hơn so với nhóm chứng thường (33,46 [18,7 - 52] pg/ml) (p < 0,0001) và không có sự khác biệt so với nhóm chứng suy tim (986 [388 - 2558] pg/ml) (p = 0,78).
+ Bệnh nhân LMCK không PĐTT và không suy tim có nồng độ BNP huyết tương (162,7 [77,55 - 264,62] pg/ml) cao hơn so với nhóm chứng bình thường (33,46 [18,7- 52] pg/ml) (p = 0,0002) và thấp hơn có ý nghĩa thống kê so với nhóm chứng suy tim (986 [388- 2558] pg/ml) (p < 0,0001). 
+ Nồng độ BNP huyết tương ở bệnh nhân LMCK có suy tim (3522 [1783,5 - 4335] pg/ml) cao hơn có ý nghĩa so với nhóm chứng suy tim (986 [388 - 2558] pg/ml) (p < 0,0001) và nhóm bệnh nhân LMCK không suy tim (369,4 [113,07 - 1072,3] pg/ml) (p < 0,0001).
+ Không có sự khác biệt có ý nghĩa thống kê về nồng độ BNP trước và sau lọc máu (p = 0,56).
+ Hệ số BNPRR có mối tương quan nghịch mức độ vừa với chỉ số Kt/V (r = - 0,34, p = 0,006) và URR (r = - 0,41, p = 0,001).
2. Mối liên quan giữa nồng độ BNP với một số thông số siêu âm hình thái, chức năng tâm thu thất trái và giá trị của BNP trong dự đoán suy tim, tiên lượng tử vong ở bệnh nhân suy thận mạn tính lọc máu chu kỳ
+ Mối liên quan của BNP với LVMI và LVVI
-Nồng độ BNP huyết tương ở nhóm LMCK có PĐTT (2163 [468 - 3906] pg/ml) cao hơn so với nhóm LMCK không có PĐTT (162,7 [75,55 - 264,62] pg/ml) (p < 0,0001)	
- Nồng độ BNP huyết tương ở nhóm LMCK có dãn thất trái (3157,5 [1423,5 - 4335,5] pg/ml) cao hơn so với nhóm LMCK không có dãn thất trái (391 [149,5 - 1739,25] pg/ml) (p< 0,0001)
- Nồng độ BNP huyết tương tăng theo mức độ tăng của LVMI và LVVI phân tầng theo tứ phân vị (p < 0,05).
- Nồng độ BNP huyết tương là yếu tố độc lập liên quan với PĐTT ở bệnh nhân LMCK (OR = 10,93; p = 0,03).
+ Mối liên quan giữa nồng độ BNP huyết tương và EF
- Nồng độ BNP huyết tương ở nhóm LMCK suy tim có EF không bảo tồn (4107 [3643,5- 6161,5] pg/ml) cao hơn có ý nghĩa thống kê so với nhóm LMCK suy tim có EF bảo tồn (2617 [1322 - 3848] pg/ml) (p = 0,01).
- Nồng độ BNP huyết tương tăng theo mức độ giảm EF phân tầng theo khoảng tứ phân vị (p < 0,05).
+ Giá trị của BNP huyết tương trong gợi ý chẩn đoán suy tim
- Ngưỡng cắt của BNP huyết tương trong gợi ý chẩn đoán suy tim: 835,2 pg/ ml (AUC = 0,87, CI 95% [0,78 - 0,94]; p < 0,0001) với độ nhạy: 96,87%, độ đặc hiệu: 73,47%, giá trị dự báo dương tính: 70,5% và giá trị dự báo âm tính: 97,3%. 
	- Nồng độ BNP huyết tương là yếu tố độc lập dự đoán suy tim (OR = 19,66; p = 0,0007).
+ Giá trị của BNP trong tiên đoán tử vong ở bệnh nhân LMCK:
	- Ngưỡng cắt của BNP huyết tương trong tiên đoán tử vong là 961 pg/ml (AUC = 0,68, CI 95% [0,57- 0,78]; p = 0,03) với độ nhạy 83,33%, độ đặc hiệu 52,17%.
	- Nồng độ BNP là yếu tố độc lập tiên lượng tử vong (HR = 8,52; CI 95% [1,34- 4,09]).
KIẾN NGHỊ
- Ứng dụng xét nghiệm BNP huyết tương trong gợi ý chẩn đoán suy tim ở bệnh nhân LMCK. 
- Những trường hợp bệnh nhân có nồng độ BNP tăng cao cần tầm soát nguyên nhân để có hướng điều trị sớm, giúp nâng cao chất lượng cuộc sống bệnh nhân.