Luận án Nghiên cứu các yếu tố ảnh hưởng đến hiệu quả chống kết tập tiểu cầu của clopidogrel trong điều trị hội chứng mạch vành cấp

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ 
TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI 
ĐÀO VĂN ĐÔN 
NGHIÊN CỨU CÁC YẾU TỐ 
ẢNH HƯỞNG ĐẾN HIỆU QUẢ 
CHỐNG KẾT TẬP TIỂU CẦU CỦA 
CLOPIDOGREL TRONG ĐIỀU TRỊ 
HỘI CHỨNG MẠCH VÀNH CẤP 
LUẬN ÁN TIẾN SỸ DƯỢC HỌC 
HÀ NỘI, NĂM 2020 
BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ 
TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI 
ĐÀO VĂN ĐÔN 
NGHIÊN CỨU CÁC YẾU TỐ 
ẢNH HƯỞNG ĐẾN HIỆU QUẢ 
CHỐNG KẾT TẬP TIỂU CẦU CỦA 
CLOPIDOGREL TRONG ĐIỀU TRỊ 
HỘI CHỨNG MẠCH VÀNH CẤP 
LUẬN ÁN TIẾN SỸ DƯỢC HỌC 
CHUYÊN NGÀNH: DƯỢC LÝ - DƯỢC LÂM SÀNG 
MÃ SỐ: 62720405 
Người hướng dẫn khoa học: 
1. GS.TS. Hoàng Thị Kim Huyền 
2. PGS.TS. Nguyễn Oanh Oanh 
HÀ NỘI, NĂM 2020 
LỜI CAM ĐOAN 
Tôi xin cam đoan đây là công trình nghiên cứu do tôi thực hiện. Các số 
liệu và kết quả trình bày trong luận án là trung thực, chưa được công bố bởi bất 
kỳ tác giả hoặc ở bất kỳ công trình nào khác. 
Hà Nội, ngày  tháng  năm 2020 
TÁC GIẢ LUẬN ÁN 
Đào Văn Đôn 
LỜI CẢM ƠN 
Trước hết, từ tận đáy lòng mình, tôi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc đến 
GS.TS. Hoàng Thị Kim Huyền và PGS.TS. Nguyễn Oanh Oanh, những 
người thầy đã định hướng khoa học và chỉ dẫn học thuật, người đã đồng hành, 
chia sẻ khó khăn và động viên tôi trong suốt quá trình thực hiện luận án. 
Tôi xin trân trọng cảm ơn: Đảng ủy, Ban Giám đốc, Hội đồng Đạo đức, 
phòng Khoa học Quân sự, Viện Đào tạo Dược, Trung tâm Nghiên cứu Y Dược, 
Bộ môn Hóa Dược - Dược lâm sàng, Bộ môn Sinh học & Di truyền - Học viện 
Quân y; Đảng ủy, Ban Giám đốc, Phòng Kế hoạch - Tổng hợp, Trung tâm Tim 
mạch, Bộ môn Huyết học & Truyền máu - Bệnh viện Quân y 103 đã tạo điều 
kiện cho tôi thực hiện nghiên cứu này. 
Tôi xin chân thành cảm ơn Ban Giám hiệu, Phòng Đào tạo sau đại học, 
Bộ môn Dược lâm sàng, Bộ môn Dược lý - Trường Đại học Dược Hà Nội đã hỗ 
trợ chuyên môn để tôi hoàn thành chương trình đào tạo và nghiên cứu khoa học. 
Tôi xin trân trọng cảm ơn PGS.TS. Trịnh Nam Trung, PGS.TS. Nguyễn 
Minh Chính, Ths. Quách Thị Hà Vân, PGS.TS. Trần Văn Khoa, TS. Triệu Tiến 
Sang - Học viện Quân Y đã động viên, hỗ trợ và tạo điều kiện cho tôi trong quá 
trình thực hiện nghiên cứu. 
Tôi xin gửi lời cảm ơn chân thành tới TS. Trần Đức Hùng, PGS.TS. 
Lương Công Thức, PGS.TS. Thái Danh Tuyên, TS. Tạ Việt Hưng - Bệnh viện 
Quân y 103 đã tận tình tạo mọi điều kiện giúp đỡ tôi thực hiện nghiên cứu tại 
khoa. 
Tôi đặc biệt xin cảm ơn PGS.TS. Nguyễn Thị Liên Hương, PGS.TS. Đào 
Thị Vui - Trường Đại học Dược Hà Nội đã chỉ bảo, giúp đỡ tôi rất nhiều về học 
thuật trong quá trình thực hiện luận án. 
Và cuối cùng, tôi xin bày tỏ lòng biết ơn tới bố mẹ, vợ con cùng tất cả 
người thân trong gia đình, bạn bè, các đồng nghiệp đã luôn giúp đỡ, động viên 
nghiên cứu có thêm nghị lực và niềm tin để hoàn thành luận án. 
Hà Nội, ngày . tháng .... năm 2020 
TÁC GIẢ 
Đào Văn Đôn 
MỤC LỤC 
LỜI CAM ĐOAN 
LỜI CẢM ƠN 
MỤC LỤC 
DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT 
DANH MỤC CÁC BẢNG, BIỂU 
DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ 
ĐẶT VẤN ĐỀ ................................................................................................................. 1 
Chương 1. TỔNG QUAN................................................................................................ 3 
1.1. TỔNG QUAN VỀ HỘI CHỨNG MẠCH VÀNH CẤP ....................................... 3 
1.1.1. Khái niệm ........................................................................................................ 3 
1.1.2. Cơ chế bệnh sinh ............................................................................................. 3 
1.1.3. Triệu chứng lâm sàng và cận lâm sàng ........................................................... 3 
1.1.4. Điều trị ............................................................................................................ 4 
1.2. TỔNG QUAN VỀ KẾT TẬP TIỂU CẦU ............................................................ 4 
1.2.1. Quá trình kết tập tiểu cầu hình thành huyết khối ............................................ 4 
1.2.2. Cơ chế tác dụng các thuốc chống kết tập tiểu cầu .......................................... 8 
1.2.3. Một số phương pháp đo độ kết tập tiểu cầu .................................................... 8 
1.3. TỔNG QUAN VỀ CLOPIDOGREL .................................................................. 11 
1.3.1. Dược động học .............................................................................................. 11 
1.3.2. Dược lực học ................................................................................................. 13 
1.3.3. Kháng clopidogrel ........................................................................................ 14 
1.3.4. Khuyến cáo sử dụng clopidogrel trong điều trị hội chứng mạch vành cấp .. 15 
1.4. CÁC YẾU TỐ ẢNH HƯỞNG ĐẾN HIỆU QUẢ CHỐNG KẾT TẬP TIỂU 
CẦU CỦA CLOPIDOGREL ..................................................................................... 18 
1.4.1. Ảnh hưởng của đa hình gen CYP2C19 đến hiệu quả chống kết tập tiểu cầu 
của clopidogrel ........................................................................................................ 18 
1.4.2. Các yếu tố khác ngoài đa hình gen CYP2C19 ảnh hưởng đến hiệu quả chống 
kết tập tiểu cầu của clopidogrel .............................................................................. 28 
Chương 2. ĐỐI TƯỢNG, NỘI DUNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ........... 34 
2.1. ĐỐI TƯỢNG, NGUYÊN VẬT LIỆU, THIẾT BỊ NGHIÊN CỨU ................... 34 
2.1.1. Đối tượng nghiên cứu ................................................................................... 34 
2.1.2. Nguyên vật liệu, thiết bị nghiên cứu ............................................................. 35 
2.2. PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ....................................................................... 35 
2.2.1. Thiết kế nghiên cứu ...................................................................................... 35 
2.2.2. Quy trình nghiên cứu .................................................................................... 37 
2.3. NỘI DUNG NGHIÊN CỨU ............................................................................... 50 
2.3.1. Mục tiêu 1: Phân tích thực trạng sử dụng clopidogrel trong điều trị hội 
chứng mạch vành cấp tại Bệnh viện Quân y 103 ................................................... 50 
2.3.2. Mục tiêu 2: Phân tích ảnh hưởng của đa hình gen CYP2C19 và một số yếu 
tố đến hiệu quả chống kết tập tiểu cầu của clopidogrel trong điều trị hội chứng 
mạch vành cấp ........................................................................................................ 51 
2.4. MỘT SỐ TIÊU CHUẨN SỬ DỤNG TRONG NGHIÊN CỨU......................... 52 
2.4.1. Chẩn đoán hội chứng mạch vành cấp ........................................................... 52 
2.4.2. Tiêu chuẩn đánh giá các yếu tố nguy cơ tim mạch....................................... 53 
2.4.3. Kiểu gen, kiểu hình của CYP2C19 ............................................................... 54 
2.4.4. Liều nạp, liều duy trì ..................................................................................... 54 
2.4.5. Kháng clopidogrel ........................................................................................ 55 
2.4.6. Biến cố tim mạch .......................................................................................... 55 
2.5. XỬ LÝ SỐ LIỆU ................................................................................................ 56 
2.5.1. Thống kê mô tả ............................................................................................. 56 
2.5.2. Một số kiểm định thống kê sử dụng trong nghiên cứu ................................. 56 
2.6. ĐẠO ĐỨC TRONG NGHIÊN CỨU .................................................................. 57 
Chương 3. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU .......................................................................... 58 
3.1. PHÂN TÍCH THỰC TRẠNG SỬ DỤNG CLOPIDOGREL TRONG ĐIỀU TRỊ 
HỘI CHỨNG MẠCH VÀNH CẤP TẠI BỆNH VIỆN QUÂN Y 103 ..................... 58 
3.1.1. Đặc điểm của bệnh nhân trong nghiên cứu .................................................. 58 
3.1.2. Phân tích thực trạng sử dụng clopidogrel trong phác đồ chống kết tập tiểu 
cầu trong điều trị hội chứng mạch vành cấp ........................................................... 61 
3.1.3. Phân tích các thuốc sử dụng đồng thời clopidogrel trong điều trị hội chứng 
mạch vành cấp ........................................................................................................ 64 
3.1.4. Hiệu quả chống kết tập tiểu cầu của clopidogrel trong điều trị hội chứng 
mạch vành cấp ........................................................................................................ 67 
3.2. PHÂN TÍCH ẢNH HƯỞNG CỦA ĐA HÌNH GEN CYP2C19 VÀ MỘT SỐ 
YẾU TỐ ĐẾN HIỆU QUẢ CHỐNG KẾT TẬP TIỂU CẦU CỦA CLOPIDOGREL 
TRONG ĐIỀU TRỊ HỘI CHỨNG MẠCH VÀNH CẤP .......................................... 71 
3.2.1. Phân tích ảnh hưởng đa hình gen CYP2C19 đến hiệu quả chống kết tập tiểu 
cầu của clopidogrel ................................................................................................. 71 
3.2.2. Xây dựng mô hình hồi quy logistic đa biến xác định yếu tố ảnh hưởng đến 
kháng clopidogrel ................................................................................................... 82 
3.2.3. Một số yếu tố nguy cơ trên bệnh nhân có biến cố tim mạch nặng trong vòng 
30 ngày sau khi xuất viện ....................................................................................... 87 
Chương 4. BÀN LUẬN ................................................................................................. 88 
4.1. VỀ THỰC TRẠNG SỬ DỤNG CLOPIDOGREL TRONG ĐIỀU TRỊ HỘI 
CHỨNG MẠCH VÀNH CẤP TẠI BỆNH VIỆN QUÂN Y 103 ............................. 88 
4.1.1. Về đặc điểm của bệnh nhân trong nghiên cứu .............................................. 88 
4.1.2. Về thực trạng sử dụng clopidogrel trong phác đồ chống kết tập tiểu cầu 
trong điều trị hội chứng mạch vành cấp ................................................................. 89 
4.1.3. Về các thuốc sử dụng đồng thời clopidogrel trong điều trị hội chứng mạch 
vành cấp .................................................................................................................. 93 
4.1.4. Về hiệu quả chống kết tập tiểu cầu của clopidogrel trong điều trị hội chứng 
mạch vành cấp ........................................................................................................ 98 
4.2. VỀ ẢNH HƯỞNG CỦA ĐA HÌNH GEN CYP2C19 VÀ MỘT SỐ YẾU TỐ 
ĐẾN HIỆU QUẢ CHỐNG KẾT TẬP TIỂU CẦU CỦA CLOPIDOGREL TRONG 
ĐIỀU TRỊ HỘI CHỨNG MẠCH VÀNH CẤP ....................................................... 102 
4.2.1. Về ảnh hưởng đa hình gen CYP2C19 đến hiệu quả chống kết tập tiểu cầu 
của clopidogrel ...................................................................................................... 102 
4.2.2. Về xây dựng mô hình hồi quy logistic đa biến xác định yếu tố ảnh hưởng 
đến kháng clopidogrel ........................................................................................... 112 
4.2.3. Về một số yếu tố nguy cơ trên bệnh nhân có biến cố tim mạch nặng trong 
vòng 30 ngày sau khi xuất viện ............................................................................ 115 
4.3. MỘT SỐ HẠN CHẾ TRONG NGHIÊN CỨU CỦA CHÚNG TÔI ................ 119 
KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ ..................................................................................... 120 
ĐÓNG GÓP MỚI, Ý NGHĨA KHOA HỌC VÀ THỰC TIỄN 
DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH ĐÃ CÔNG BỐ 
TÀI LIỆU THAM KHẢO 
PHỤ LỤC 
DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT 
Ký hiệu và 
chữ viết tắt 
Tiếng Anh Nghĩa tiếng Việt 
 - Bình thường 
↑ Tăng 
AC Adenyl Cyclase Enzym adenyl cyclase 
ACS Acute Coronary Syndrome Hội chứng mạch vành cấp 
ACC The American College of 
Cardiology 
Trường môn tim học Mỹ 
AHA The American Heart 
Association 
Hội Tim mạch học Mỹ 
AMP Adenosine Monophosphate Adenosin monophosphat 
ANOVA Analysis Of Variance Phân tích phương sai 
ADP Adenosine Diphosphate Adenosin diphosphat 
ADP5 ADP 5 µM ADP 5 µM 
ADP10 ADP 10 µM ADP 10 µM 
ADP20 ADP 20 µM ADP 20 µM 
ARMS Amplification Refractory 
Mutation System 
Hệ thống khuếch đại chuỗi đột 
biến 
ASA Aspirin Aspirin 
ASA 81 Aspirin 81 mg Aspirin 81 mg 
ASA 100 Aspirin 100 mg Aspirin 100 mg 
ASA 162 Aspirin 162 mg Aspirin 162 mg 
ASA 324 Aspirin 324 mg Aspirin 324 mg 
AUC The Area Under the Curve Diện tích dưới đường cong 
BMA Bayesian Model Averaging Trung bình mô hình Bayes 
BMI Body Mass Index Chỉ số khối cơ thể 
BTTMCBMT Bệnh tim thiếu máu cục bộ 
mạn tính 
cAMP Cyclic Adenosine AMP vòng 
Monophosphate 
CI Confidence Interval Khoảng tin cậy 
CK - MB Creatine Kinase 
Myocardial Band 
Một loại enzym cơ tim 
CLO Clopidogrel Clopidogrel 
CLO 75 Clopidogrel 75 mg Clopidogrel 75 mg 
CLO 150 Clopidogrel 150 mg Clopidogrel 150 mg 
CLO 300 Clopidogrel 300 mg Clopidogrel 300 mg 
CLO 600 Clopidogrel 600 mg Clopidogrel 600 mg 
Cmax Maximum Concentration Nồng độ cực đại 
CPIC Clinical Pharmacogenetics 
Implementation 
Consortium 
Hiệp hội dược lý di truyền lâm 
sàng 
CTTA Angiotensin Receptor 
Blocker 
Thuốc chẹn thụ thể 
angiotensin 
Cyt. P450 Cytochrome P450 Cytochrom P450 
DAG Diacylglycerol Diacylglycerol 
dbSNP Database of Single 
Nucleotide Polymorphism 
Cơ sở dữ liệu về đa hình 
nucleotid đơn 
ddNTP Dideoxynucleotide 
Triphosphate 
Dideoxynucleotid Triphosphat 
DNA Deoxyribonucleic Acid Acid deoxyribonucleic 
ĐMV Động mạch vành 
ĐTNKÔĐ Đau thắt ngực không ổn định 
EM Extensive Metabolizer Chuyển hóa mạnh 
ESC European Society of 
Cardiology 
Hội Tim mạch học châu Âu 
FDA Food Drug Administration Cục quản lý thuốc - thực phẩm 
GP Glycoprotein Glycoprotein 
HCMVC Hội chứng mạch vành cấp 
HDL - C High Density Lipoprotein - 
Cholesterol 
Lipoprotein - Cholesterol tỷ 
trọng cao 
HPR High Platelet Reactivity Phản ứng tiểu cầu cao (Kháng 
clopidogrel) 
HR Hazard Ratio Tỷ số rủi ro 
IM Intermediate Metabolizer Chuyển hóa trung bình 
IP3 Inositol Triphosphate Inositol triphosphat 
LDL - C Low Density Lipoprotein - 
Cholesterol 
Lipoprotein - Cholesterol tỷ 
trọng thấp 
LTA Light Transmission 
Aggregometry 
Đo độ kết tập tiểu cầu bằng 
phương pháp đo ánh sáng 
truyền qua 
MACE Major Adverse Cardiac 
Events 
Biến cố tim mạch nặng 
MEA Multiple Electrode 
Aggregometry 
Đo độ kết tập tiểu cầu đa cực 
MPA Maximum Platelet 
Aggregation 
Độ kết tập tiểu cầu 
n Cỡ mẫu 
NMCT Nhồi máu cơ tim 
NSTE - ACS Non - ST - Elevation Acute 
Coronary Syndrome 
Hội chứng mạch vành cấp 
không ST chênh lên 
NSTEMI Non - ST - Elevation 
Myocardial Infarction 
Nhồi máu cơ tim cấp không 
ST chênh lên 
NTN Người tình nguyện 
OR Odds Ratio Tỷ suất chênh 
p Probability Value Giá trị xác suất 
PAR Protease-Activated 
Receptor 
Thụ thể hoạt hóa enzym  ... 9), "Cytochrome p-450 polymorphisms and response to 
clopidogrel", New England Journal of Medicine. 360(4), pp. 354-362. 
103. Mega J. L. et al. (2011), "Dosing clopidogrel based on CYP2C19 genotype and 
the effect on platelet reactivity in patients with stable cardiovascular disease", 
JAMA. 306(20), pp. 2221-8. 
104. Mehta S. R. et al. (2010), "Dose comparisons of clopidogrel and aspirin in acute 
coronary syndromes", N Engl J Med. 363(10), pp. 930-42. 
105. Moi S. H. et al. (2018), "Cumulative receiver operating characteristics for 
analyzing interaction between tissue visfatin and clinicopathologic factors in 
breast cancer progression", Cancer Cell Int. 18, pp. 19. 
106. Mu Y., See I. and Edwards J. R. (2019), "Bayesian model averaging: improved 
variable selection for matched case-control studies", Epidemiol Biostat Public 
Health. 16(2). 
107. Myrand S. P. et al. (2008), "Pharmacokinetics/genotype associations for major 
cytochrome P450 enzymes in native and first- and third-generation Japanese 
populations: comparison with Korean, Chinese, and Caucasian populations", Clin 
Pharmacol Ther. 84(3), pp. 347-61. 
108. Notarangelo F. M. et al. (2018), "Pharmacogenomic Approach to Selecting 
Antiplatelet Therapy in Patients With Acute Coronary Syndromes: The 
PHARMCLO Trial", J Am Coll Cardiol. 71(17), pp. 1869-1877. 
109. Oh I. Y. et al. (2012), "Association of cytochrome P450 2C19* 2 polymorphism 
with clopidogrel response variability and cardiovascular events in Koreans 
treated with drug-eluting stents", Heart. 98(2), pp. 139-144. 
110. Olivier C. B. et al. (2016), "Platelet reactivity after administration of third 
generation P2Y12-antagonists does not depend on body weight in contrast to 
clopidogrel", J Thromb Thrombolysis. 42(1), pp. 84-9. 
111. Ono T. et al. (2011), "Determination of cut-off levels for on-clopidogrel platelet 
aggregation based on functional CYP2C19 gene variants in patients undergoing 
elective percutaneous coronary intervention", Thromb Res. 128(6), pp. e130-6. 
112. Ortega F. B., Lavie C. J. and Blair S. N. (2016), "Obesity and Cardiovascular 
Disease", Circ Res. 118(11), pp. 1752-70. 
113. Pang J. et al. (2019), "Efficacy and safety of clopidogrel only vs. clopidogrel 
added proton pump inhibitors in the treatment of patients with coronary heart 
disease after percutaneous coronary intervention: A systematic review and meta-
analysis", Int J Cardiol Heart Vasc. 23, pp. 100317. 
114. Pang Y. S. et al. (2004), "Genetic polymorphism of cytochrome P450 2C19 in 
healthy Malaysian subjects", Br J Clin Pharmacol. 58(3), pp. 332-5. 
115. Park M. W. et al. (2016), "Evaluation of the incremental prognostic value of the 
combination of CYP2C19 poor metabolizer status and ABCB1 3435 TT 
polymorphism over conventional risk factors for cardiovascular events after 
drug-eluting stent implantation in East Asians", Genet Med. 18(8), pp. 833-41. 
116. Patti G. et al. (2005), "Randomized trial of high loading dose of clopidogrel for 
reduction of periprocedural myocardial infarction in patients undergoing 
coronary intervention: results from the ARMYDA-2 (Antiplatelet therapy for 
Reduction of MYocardial Damage during Angioplasty) study", Circulation. 
111(16), pp. 2099-106. 
117. Patti G. et al. (2020), "The Role of Clopidogrel in 2020: A Reappraisal", 
Cardiovasc Ther. 2020, pp. 8703627. 
118. Patti G. et al. (2007), "Atorvastatin pretreatment improves outcomes in patients 
with acute coronary syndromes undergoing early percutaneous coronary 
intervention: results of the ARMYDA-ACS randomized trial", J Am Coll 
Cardiol. 49(12), pp. 1272-8. 
119. Patrono C. et al. (2017), "Antiplatelet Agents for the Treatment and Prevention of 
Coronary Atherothrombosis", J Am Coll Cardiol. 70(14), pp. 1760-1776. 
120. Preissner S. C. et al. (2013), "Polymorphic cytochrome P450 enzymes (CYPs) 
and their role in personalized therapy", PLoS One. 8(12), pp. e82562. 
121. Przespolewski E. R. et al. (2018), "Evaluating the Effect of Six Proton Pump 
Inhibitors on the Antiplatelet Effects of Clopidogrel", J Stroke Cerebrovasc Dis. 
27(6), pp. 1582-1589. 
122. Pharmacogene Variation Consortium (2020), CYP2C19, Access date 18/4/2020, 
web https://www.pharmvar.org/gene/CYP2C19. 
123. Reavey-Cantwell J. F. et al. (2009), "Factors associated with aspirin resistance in 
patients premedicated with aspirin and clopidogrel for endovascular 
neurosurgery", Neurosurgery. 64(5), pp. 890-5; discussion 895-6. 
124. Reed G. W. et al. (2017), "Influence of smoking on the antiplatelet effect of 
clopidogrel differs according to clopidogrel dose: Insights from the GRAVITAS 
trial", Catheter Cardiovasc Interv. 89(2), pp. 190-198. 
125. Rettie A. E. and Thummel K. E. (2014), "Cytochrome P450 Polymorphisms of 
Clinical Importance", In Hiroshi Yamazaki, Eds., Fifty Years of Cytochrome 
P450 Research, Springer, Japan, pp. 371-401. 
126. Richardson A. J. et al. (2006), "Blood storage at 4 degrees C-factors involved in 
DNA yield and quality", J Lab Clin Med. 147(6), pp. 290-4. 
127. Roffi M. et al. (2015), "2015 ESC Guidelines for the management of acute 
coronary syndromes in patients presenting without persistent ST-segment 
elevation: Task Force for the Management of Acute Coronary Syndromes in 
Patients Presenting without Persistent ST-Segment Elevation of the European 
Society of Cardiology (ESC)", Eur Heart J. 
128. S.p.A Chiesi Farmaceutici (2020), KENGREAL® (cangrelor) for injection, for 
intravenous use, Access date 16/5/2020, web 
https://resources.chiesiusa.com/Kengreal/KENGREAL_US_PI.pdf. 
129. Sabatine M. S. et al. (2005), "Addition of clopidogrel to aspirin and fibrinolytic 
therapy for myocardial infarction with ST-segment elevation", N Engl J Med. 
352(12), pp. 1179-89. 
130. Sakr H. I. et al. (2016), "Prevalence and risk factors of clopidogrel non-response 
among Saudi patients undergoing coronary angiography", Saudi Med J. 37(2), 
pp. 166-72. 
131. Sanofi-Aventis (2019), PLAVIX product monograph, Access date 16/8/2019, 
web  
132. Sanger F. and Coulson A. R. (1975), "A rapid method for determining sequences 
in DNA by primed synthesis with DNA polymerase", J Mol Biol. 94(3), pp. 441-
8. 
133. Sangkuhl K., Klein T. E. and Altman R. B. (2010), "Clopidogrel pathway", 
Pharmacogenet Genomics. 20(7), pp. 463-5. 
134. Scott S. A. et al. (2013), "Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium 
guidelines for CYP2C19 genotype and clopidogrel therapy: 2013 update", Clin 
Pharmacol Ther. 94(3), pp. 317-23. 
135. Serbin M. A., Guzauskas G. F. and Veenstra D. L. (2016), "Clopidogrel-Proton 
Pump Inhibitor Drug-Drug Interaction and Risk of Adverse Clinical Outcomes 
Among PCI-Treated ACS Patients: A Meta-analysis", J Manag Care Spec 
Pharm. 22(8), pp. 939-47. 
136. Shen D. L. et al. (2016), "Clinical Value of CYP2C19 Genetic Testing for 
Guiding the Antiplatelet Therapy in a Chinese Population", J Cardiovasc 
Pharmacol. 67(3), pp. 232-6. 
137. Siasos G. et al. (2017), "Genotyping, Platelet Activation, and Cardiovascular 
Outcome in Patients after Percutaneous Coronary Intervention: Two Pieces of the 
Puzzle of Clopidogrel Resistance", Cardiology. 137(2), pp. 104-113. 
138. Sibbing D. et al. (2019), "Updated Expert Consensus Statement on Platelet 
Function and Genetic Testing for Guiding P2Y(12) Receptor Inhibitor Treatment 
in Percutaneous Coronary Intervention", JACC Cardiovasc Interv. 12(16), pp. 
1521-1537. 
139. Sibbing D. and Gross L. (2016), "Smoking and Clopidogrel Response Revisited: 
Hemoglobin Levels Explaining the Smoker's Paradox", JACC Cardiovasc Interv. 
9(16), pp. 1691-3. 
140. Sibbing D. et al. (2018), "Age and outcomes following guided de-escalation of 
antiplatelet treatment in acute coronary syndrome patients undergoing 
percutaneous coronary intervention: results from the randomized TROPICAL-
ACS trial", Eur Heart J. 39(29), pp. 2749-2758. 
141. Sibbing D. et al. (2009), "Cytochrome P450 2C19 loss-of-function 
polymorphism and stent thrombosis following percutaneous coronary 
intervention", Eur Heart J. 30(8), pp. 916-922. 
142. Sipeky C. et al. (2013), "High prevalence of CYP2C19*2 allele in Roma 
samples: study on Roma and Hungarian population samples with review of the 
literature", Mol Biol Rep. 40(8), pp. 4727-35. 
143. Song B. L. et al. (2018), "Effects of CYP2C19 Genetic Polymorphisms on the 
Pharmacokinetic and Pharmacodynamic Properties of Clopidogrel and Its Active 
Metabolite in Healthy Chinese Subjects", Clin Ther. 40(7), pp. 1170-1178. 
144. Song C. et al. (2019), "Association between smoking and in-hospital mortality in 
patients with acute myocardial infarction: results from a prospective, multicentre, 
observational study in China", BMJ Open. 9(8), pp. e030252. 
145. Statista GmbH Sanofi's selected top pharmaceutical products based on revenue 
in 2017 and 2018, Access date 20-10-2019, web 
https://www.statista.com/statistics/266506/sanofi-top-pharmaceutical-products/. 
146. Statista GmbH Top products of AstraZeneca based on revenue from 2015 to 
2018, Access date 20-10-2019, web 
https://www.statista.com/statistics/267807/astrazeneca-top-products-based-on-
revenue/. 
147. Stegnar M., Knezevic A. and Bozic-Mijovski M. (2010), "The effect of pre-
analytical variables on light transmittance aggregometry in citrated platelet-rich 
plasma from healthy subjects", Clin Chem Lab Med. 48(10), pp. 1463-5. 
148. Stone G. W. et al. (2013), "Platelet reactivity and clinical outcomes after 
coronary artery implantation of drug-eluting stents (ADAPT-DES): a prospective 
multicentre registry study", Lancet. 382(9892), pp. 614-23. 
149. Su Q. et al. (2019), "Association of CYP2C19 Polymorphism with Clopidogrel 
Resistance in Patients with Acute Coronary Syndrome in China", Med Sci Monit. 
25, pp. 7138-7148. 
150. Tabata N. et al. (2016), "Patients with both CYP2C19 loss-of-function allele and 
peripheral endothelial dysfunction are significantly correlated with adverse 
cardiovascular events following coronary stent implantation", J Cardiol. 67(1), 
pp. 104-9. 
151. Tang Y. D. et al. (2018), "Randomized Comparisons of Double-Dose 
Clopidogrel or Adjunctive Cilostazol Versus Standard Dual Antiplatelet in 
Patients With High Posttreatment Platelet Reactivity: Results of the CREATIVE 
Trial", Circulation. 137(21), pp. 2231-2245. 
152. Tassaneeyakul W. et al. (2002), "Analysis of the CYP2C19 polymorphism in a 
North-eastern Thai population", Pharmacogenetics. 12(3), pp. 221-5. 
153. Timmis A. et al. (2018), "European Society of Cardiology: Cardiovascular 
Disease Statistics 2017", Eur Heart J. 39(7), pp. 508-579. 
154. US-FDA (2019), Clopidogrel bisulfate- clopidogrel tablet, film coated, Access 
date 16/3/2020, web 
https://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/drugInfo.cfm?setid=a9a3c560-2408-
4dd0-9f83-ee3e3a549c7b. 
155. Valenti R. et al. (2015), "Residual platelet reactivity to predict long-term clinical 
outcomes after clopidogrel loading in patients with acute coronary syndromes: 
comparison of different cutoff values by light transmission aggregometry from 
the responsiveness to clopidogrel and stent thrombosis 2-acute coronary 
syndrome (RECLOSE 2-ACS) study", J Thromb Thrombolysis. 40(1), pp. 76-82. 
156. Valgimigli M. et al. (2018), "2017 ESC focused update on dual antiplatelet 
therapy in coronary artery disease developed in collaboration with EACTS: The 
Task Force for dual antiplatelet therapy in coronary artery disease of the 
European Society of Cardiology (ESC) and of the European Association for 
Cardio-Thoracic Surgery (EACTS)", Eur Heart J. 39(3), pp. 213-260. 
157. Veiga M. I. et al. (2009), "Pharmacogenomics of CYP2A6, CYP2B6, CYP2C19, 
CYP2D6, CYP3A4, CYP3A5 and MDR1 in Vietnam", Eur J Clin Pharmacol. 
65(4), pp. 355-63. 
158. Wallentin L. et al. (2010), "Effect of CYP2C19 and ABCB1 single nucleotide 
polymorphisms on outcomes of treatment with ticagrelor versus clopidogrel for 
acute coronary syndromes: a genetic substudy of the PLATO trial", The Lancet. 
376(9749), pp. 1320-1328. 
159. Xi Z. et al. (2017), "CYP2C19 genotype and adverse cardiovascular outcomes 
after stent implantation in clopidogrel-treated Asian populations: A systematic 
review and meta-analysis", Platelets. 30(2), pp. 229-240. 
160. Xiang Q. et al. (2019), "Progress in the development of antiplatelet agents: Focus 
on the targeted molecular pathway from bench to clinic", Pharmacol Ther. 203, 
pp. 107393. 
161. Xuhong Y. et al. (2019), "A PCR-lateral flow assay system based on gold 
magnetic nanoparticles for CYP2C19 genotyping and its clinical applications", 
Artif Cells Nanomed Biotechnol. 47(1), pp. 636-643. 
162. Yamada S. et al. (2001), "Genetic differences in CYP2C19 single nucleotide 
polymorphisms among four Asian populations", J Gastroenterol. 36(10), pp. 
669-72. 
163. Yusuf S. et al. (2001), "Effects of clopidogrel in addition to aspirin in patients 
with acute coronary syndromes without ST-segment elevation", N Engl J Med. 
345(7), pp. 494-502. 
164. Zhang L. et al. (2013), "Genetic determinants of high on-treatment platelet 
reactivity in clopidogrel treated Chinese patients", Thromb Res. 132(1), pp. 81-
87. 
165. Zhang L. et al. (2015), "Effect of high-dose clopidogrel according to 
CYP2C19*2 genotype in patients undergoing percutaneous coronary 
intervention- a systematic review and meta-analysis", Thromb Res. 135(3), pp. 
449-58. 
166. Zhang M. et al. (2016), "Cigarette smoking might weaken the prognostic 
significance of cytochrome P450 2C19*2 polymorphism in acute myocardial 
infarction patients", J Cell Mol Med. 20(7), pp. 1247-54. 
167. Zhong Z. et al. (2018), "Effect of cytochrome P450 2C19 polymorphism on 
adverse cardiovascular events after drug-eluting stent implantation in a large 
Hakka population with acute coronary syndrome receiving clopidogrel in 
southern China", Eur J Clin Pharmacol. 74(4), pp. 423-431. 
168. Zhou Y. et al. (2017), "Individualized dual antiplatelet therapy based on platelet 
function testing in patients undergoing percutaneous coronary intervention: a 
meta-analysis of randomized controlled trials", BMC Cardiovasc Disord. 17(1), 
pp. 157. 
169. Kawano K., Yoshino H. and Aoki N. (2002), "Shear- Induced Platelet 
Aggregation Increases in Patients with Proximal and Severe Coronary Artery 
Stenosis", Clin. Cardiol. 25, pp. 154-160. 
170. Sacco R.L., Kasner S.E. and Broderick J.P. (2013), "An updated definition of 
stroke for the 21st century: a statement for healthcare professionals from the 
American Heart Association/American Stroke Association.", Stroke. 44(7), pp. 
2064-2089. 
171. Thygesen K., Alpert J.S. and Jaffe A.S. (2012), "ESC/ ACCF/ AHA/ WHF/ 
Expert Consensus Document: Third Universal Definition of Myocardial 
Infartion", Circulation. 126(16), pp. 2020-2035.