Luận án Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và định lượng nồng độ ebv - Dna huyết tương trong ung thư vòm mũi họng

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO 	BỘ Y TẾ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI
PHẠM HUY TẦN
NGHIÊN CỨU ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG, CẬN LÂM SÀNG VÀ ĐỊNH LƯỢNG NỒNG ĐỘ EBV-DNA HUYẾT TƯƠNG TRONG UNG THƯ VÒM MŨI HỌNG
LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC
HÀ NỘI – 2018
BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO 	 BỘ Y TẾ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI
PHẠM HUY TẦN
NGHIÊN CỨU ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG, CẬN LÂM SÀNG VÀ ĐỊNH LƯỢNG NỒNG ĐỘ EBV-DNA HUYẾT TƯƠNG TRONG UNG THƯ VÒM MŨI HỌNG
Chuyên ngành	: Tai - Mũi - Họng
Mã số	:  62720155
LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC
Người hướng dẫn khoa học:
1. PGS.TS. Trần Vân Khánh
2. GS.TS. Nguyễn Đình Phúc
HÀ NỘI - 2018
LỜI CẢM ƠN
 Trước hết, tôi xin bày tỏ lòng tri ơn sâu sắc tới GS.TS.Nguyễn Đình Phúc và PGS.TS.Trần Vân Khánh, là những người thầy, người hướng dẫn khoa học, đã tận tình giúp đỡ, động viên tôi trong suốt quá trình học tập, trực tiếp hướng dẫn tôi thực hiện nghiên cứu, góp ý và sửa chữa luận án.
Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới GS.TS. Tạ Thành Văn, Phó hiệu trưởng, Giám đốc Trung tâm nghiên cứu Gen - Protein Trường Đại học Y Hà Nội là người đã tận tình truyền đạt kiến thức và những kinh nghiệm quý báu đồng thời tạo mọi điều kiện thuận lợi cho tôi trong quá trình thực hiện đề tài và hoàn thành luận án này.
Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn chân thành đến những thầy cô, đồng nghiệp, những người đã tạo mọi điều kiện, giúp đỡ tôi trong quá trình thực hiện luận án: 
- Ban Giám Hiệu và Phòng Đào tạo Sau Đại Học của Trường Đại học Y Hà Nội.
- Ban Giám Đốc Bệnh Viện Đại Học Y Hà Nội.
- PGS.TS. Phạm Tuấn Cảnh, Trưởng Bộ môn Tai Mũi Họng cùng các thầy cô trong Bộ môn Tai Mũi Họng Trường Đại học Y Hà Nội.
- PGS.TS. Ngô Thanh Tùng, Trưởng Khoa xạ 1 Bệnh viện K Trung ương, cùng toàn thể các bác sỹ, điều dưỡng của Khoa. 
- Toàn thể các đồng nghiệp, các nghiên cứu viên của Trung tâm nghiên cứu Gen-Protein, Trường Đại học Y Hà Nội.
Xin được gửi lời cảm ơn đến các bệnh nhân cùng gia đình của họ đã giúp tôi có được các số liệu trong luận án này.
Xin cảm ơn các bạn bè,  đồng nghiệp đã giúp đỡ tôi trong quá trình học tập.
Cuối cùng, tôi xin ghi nhớ công ơn sinh thành, nuôi dưỡng và tình yêu thương của bố mẹ tôi, động viên của vợ, hai con, những người đã luôn ở bên tôi, là chỗ dựa vững chắc để tôi yên tâm học tập và hoàn thành luận án.
Hà Nội, tháng 9 năm 2017
 Phạm Huy Tần
LỜI CAM ĐOAN
Tôi là Phạm Huy Tần, nghiên cứu sinh khóa 32, Trường Đại học Y Hà Nội, chuyên ngành Tai - Mũi - Họng, xin cam đoan:
Đây là luận án do bản thân tôi trực tiếp thực hiện dưới sự hướng dẫn của PGS.TS. Trần Vân Khánh và GS.TS. Nguyễn Đình Phúc.
Công trình này không trùng lặp với bất kỳ nghiên cứu nào khác đã được công bố tại Việt Nam.
Các số liệu và thông tin trong nghiên cứu là hoàn toàn chính xác, trung thực và khách quan, đã được xác nhận và chấp thuận của cơ sở nơi nghiên cứu.
Tôi xin hoàn toàn chịu trách nhiệm trước pháp luật về những cam kết này.
Hà Nội, ngày tháng năm 2018
 NGƯỜI VIẾT CAM ĐOAN
 Phạm Huy Tần
CÁC TỪ VIẾT TẮT
AJCC	American Joint Committee on Cancer
BL	U lympho Burkitt
BN	Bệnh nhân
CĐ	Chẩn đoán
CLVT	Chụp cắt lớp vi tính
DNA	Deoxynucleic Acid
ĐT	Điều trị
ĐƯHT	Đáp ứng hoàn toàn
EBV	Epstein Barr Virus
GĐ	Giai đoạn
HDR	High dose rate ( Xạ áp sát xuất liều cao)
IgA	Immunoglobulin A
IgG	Immunoglobulin G
LDR	 Low dose rate ( Xạ áp sát xuất liều thấp)
MBH	 Mô bệnh học
MRI	 Magnetic Resonance Imaging( Chụp cộng hưởng từ)
UCNT Undifferenciated Carcinoma Nasopharyngeal Type
 ( Ung thư biểu mô vòm họng thể không biệt hóa )
UICC	Union Internationale Contre le Cancer
UT	Ung thư
UTBM	Ung thư biểu mô
UTVMH	Ung thư vòm mũi họng
VCA	Viral Capside Antigen
ĐTNC	Đối tượng nghiên cứu
KN 	Kháng nguyên
 WHO World Health Organization (Tổ chức y tế thế giới)
 PCR	 Polymerase Chain Reaction( Kỹ thuật khuếch đại gen)
MỤC LỤC
CÔNG TRÌNH ĐÃ CÔNG BỐ LIÊN QUAN ĐẾN LUẬN ÁN
TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤC
DANH MỤC BẢNG
Bảng 1.1. 	Hệ thống phân loại hạch cổ Robbin	4
Bảng 1.2. 	Bảng hội chứng thần kinh của ung thư vòm mũi họng 	13
Bảng 3.1. 	Phân bố nhóm tuổi của đối tượng nghiên cứu	54
Bảng 3.2. 	Phân bố đối tượng nghiên cứu theo giới tính	55
Bảng 3.3. 	Phân bố bệnh nhân theo dân tộc	55
Bảng 3.4.	Tần suất triệu chứng cơ năng 	56
Bảng 3.5. 	Hình thái đại thể khối u vòm mũi họng	57
Bảng 3.6. 	Tần suất vị trí xuất phát của tổn thương u tại vòm qua nội soi vòm mũi họng 	57
Bảng 3.7. 	Tổn thương liệt dây thần kinh sọ 	58
Bảng 3.8. 	Khối u khu trú tại vòm và lan tràn ra ngoài vòm theo MRI hoặc CTscaner 	59
Bảng 3.9. 	Tần suất vị trí u lan tràn ra ngoài vòm qua CT scanner hoặc MRI 	59
Bảng 3.10. 	Tần suất vị trí hạch cổ qua thăm khăm siêu âm 	60
Bảng 3.11. 	Đặc điểm hạch cổ qua thăm khám siêu âm 	61
Bảng 3.12. 	Kết quả xét nghiệm tế bào học hạch cổ của bệnh nhân UTVMHtrước điều trị 	62
Bảng 3.13. 	Chẩn đoán mô bệnh học khối u nguyên phát vòm mũi họng	62
Bảng 3.14. 	Chẩn đoán T	63
Bảng 3.15. 	Chẩn đoán N	63
Bảng 3.16. 	Chẩn đoán M	64
Bảng 3.17. 	Phương pháp điều trị áp dụng cho đối tượng nghiên cứu	65
Bảng 3.18. 	Kết quả điều trị của đối tượng nghiên cứu	65
Bảng 3.19. 	Mô tả thay đối nồng độ EBV-DNA ở nhóm bệnh nhân có nồng độ ≥ 300 copies/ ml trước điều trị và < 300 copies/ ml sau điều trị 	66
Bảng 3.20. 	Mô tả thay đối nồng độ EBV-DNA huyết tương ở nhóm bệnh nhân có nồng độ ≥ 300 copies/ ml cả trước và sau điều trị 	67
Bảng 3.21. 	So sánh nồng độ EBV-DNA huyết tương trước và sau điều trị	68
Bảng 3.22. 	Phân nhóm bệnh nhân theo nồng độ EBV-DNA trước, sau điều trị	69
Bảng 3.23.	Mối liên quan giữa nồng độ EBV-DNA huyết tương với triệu chứng cơ năng của bệnh nhân	70
Bảng 3.24. 	Mối liên quan giữa nồng độ EBV-DNA huyết tương với triệu chứng liệt dây thần kinh sọ não	71
Bảng 3.25. 	Mối liên quan giữa nồng độ EBV-DNA huyết tương với hình thái của u vòm	72
Bảng 3.26. 	Mối liên quan giữa nồng độ EBV-DNA huyết tương với đặc điểm khu trú và lan tràn của u vòm	73
Bảng 3.27. 	Mối liên quan giữa nồng độ EBV-DNA huyết tương với nhóm hạch cổ 	74
Bảng 3.28. 	Mối liên quan giữa nồng độ EBV-DNA huyết tương với số lượng hạch của bệnh nhân	74
Bảng 3.29. 	Mối liên quan giữa nồng độ EBV-DNA huyết tương với đặc điểm mô bệnh học	75
Bảng 3.30. 	Mối liên quan giữa nồng độ EBV-DNA huyết tương với các giai đoạn của khối u nguyên phát	76
Bảng 3.31. 	Mối liên quan giữa nồng độ EBV-DNA huyết tương với các giai đoạn của hạch vùng	77
Bảng 3.32. 	Mối liên quan giữa nồng độ EBV-DNA huyết tương với các giai đoạn của di căn xa 	78
Bảng 3.33. 	Mối liên quan giữa nồng độ EBV-DNA huyết tương với các giai đoạn bệnh UTVMH	79
Bảng 3.34. 	Mối liên quan giữa nồng độ EBV-DNA huyết tương với phương pháp điều trị của bệnh nhân	80
Bảng 3.35. 	Mối liên quan giữa nồng độ EBV-DNA huyết tương với thời gian điều trị của bệnh nhân	81
Bảng 3.36. 	Mối liên quan giữa nồng độ EBV-DNA huyết tương với sự đáp ứng điều trị của bệnh nhân	82
Bảng 4.1. 	Độ tuổi của bệnh nhân trong một số nghiên cứu	84
Bảng 4.2. 	Phân bố giới tính của bệnh nhân trong một số nghiên cứu	85
Bảng 4.4. 	Triệu chứng lâm sàng của bệnh nhân UTVMH trong một số nghiên cứu	88
Bảng 4.4. 	Đặc điểm mô bệnh học của bệnh nhân UTVMH trong một số nghiên cứu	94
Bảng 4.5. 	Phân bố bệnh nhân theo giai đoạn u nguyên phát trong một số nghiên cứu	96
Bảng 4.6. 	Phân bố bệnh nhân theo giai đoạn hạch vùng trong một số nghiên cứu	98
Bảng 4.7. 	Phân bố bệnh nhân theo giai đoạn M (di căn xa) trong một số nghiên cứu	99
Bảng 4.8. 	Phân bố bệnh nhân theo giai đoạn TNM trong một số nghiên cứu	101
Bảng 4.9. 	Đáp ứng điều trị của bệnh nhân trong một số nghiên cứu	102
Bảng 4.10. 	Tỷ lệ bệnh nhân UTVMH có nồng độ EBV-DNA huyết tương ≥ 300 copies/ ml trong một số nghiên cứu	104
Bảng 4.11. 	Mối liên quan giữa nồng độ EBV-DNA huyết tương trước điều trị với giai đoạn T khối u nguyên phát trong một số nghiên cứu	109
Bảng 4.12. 	Mối liên quan giữa nồng độ EBV-DNA huyết tương trước điều trị với giai đoạn bệnh TNMs trong một số nghiên cứu	111
DANH MỤC HÌNH 
Hình 1.1. 	Giải phẫu vùng vòm họng 	3
Hình 1.2. 	Hệ thống phân loại hạch cổ Robbin 	5
Hình 1.3. 	Sự dẫn lưu bạch huyết của vòm 	6
Hình 1.4. 	Hình ảnh sinh thiết vòm bằng nội soi ống mềm	10
Hình 1.5. 	Hình ảnh nội soi vòm họng bình thường 	11
Hình 1.6. 	Hình ảnh nội soi ung thư vòm mũi họng 	11
Hình 1.7. 	Hình ảnh phim chụp CT vòm	15
Hình 1.8. 	Hình ảnh CT vòm	15
Hình 1.9. 	Hình ảnh lớp cắt đứng dọc phim MRI vòm họng bình thường trên T1 	16
Hình 1.10. 	Hình ảnh UTVMH giai đoạn sớm trên T2 phim chụp MRI 	17
Hình 1.11. 	Hình ảnh phim chụp MRI vòm họng có tiêm thuốc cản quang trên T1 lớp cắt trục	17
Hình 1.12. 	Hình ảnh u vòm tái phát trên phim chụp SPECT 	18
Hình 1.13. 	Hình ảnh phim chụp PECT CT bệnh nhân UTVMH 	19
Hình 1.14. 	Hình ảnh hóa mô miễn dịch ung thư biểu mô không biệt hóa nồng độ EBV-DNA huyết tương ≥ 300 copies/ ml với cytokeratin với phóng đại 200 lần 	22
Hình 1.15. 	Cấu trúc của EBV 	26
Hình 1.16. 	Các bước cơ bản của kỹ thuật PCR	31
Hình 2.1. 	Một số thiết bị và phương tiện dùng trong nghiên cứu	50
Hình 3.1. 	Chẩn đoán giai đoạn bệnh TNM	64
Hình 3.2. 	Thay đổi nồng độ EBV-DNA huyết tương trong nhóm bệnh nhân có nồng độ EBV-DNA huyết tương ≥ 300 copies/ ml trước và sau điều trị	69
3,5,6,10,11,15,16,17,18,19,22,26,31,48,49,63,68
1-2,4,7-9,12-14,20,21,23-25,27-30,32-47,50-62,64-67,69-138,141-
ĐẶT VẤN ĐỀ
Ung thư đang trở thành vấn đề sức khoẻ mang tính chất toàn cầu với tỷ lệ mắc và tử vong cao, kể cả ở lứa tuổi trẻ. Theo các báo cáo phân tích về ung thư trong những năm gần đây cho thấy ung thư vòm mũi họng (UTVMH) là ung thư thường gặp nhất vùng đầu cổ và mang tính khu vực [1]. Theo số liệu GLOBOCAN 2012, trên thế giới hàng năm có 80.000 trường hợp mới mắc mới, ở phía nam Trung Quốc tỉ lệ mắc cao, 25 trường hợp trên 100.000 dân, trong khi ở Mỹ và châu Âu tỉ lệ mắc thấp hơn từ 0,5 đến 2 trường hợp trên 100.000 dân [2]. Ở Việt Nam, tỉ lệ từ 5,2 đến 13,2 trường hợp trên 100.000 dân, theo thống kê ung thư trên địa bàn Hà Nội, UTVMH là loại ung thư hay gặp nhất trong các ung thư vùng tai mũi họng và đứng hàng thứ 5 trong 10 loại ung thư phổ biến ở Việt Nam. Các báo cáo dịch tễ đều ghi nhận tỷ lệ mắc ở nam cao hơn nữ, thường cao gấp từ 2-3 lần [3], [4].
Ung thư vòm mũi họng có liên quan đến nhiều yếu tố như địa lý, chủng tộc, thói quen, tập quán sinh hoạt và đặc biệt là vai trò sinh bệnh học của Epstein Barr Virus (EBV) trong UTVMH. Năm 1966, Henlé và Epstein tìm thấy kháng thể kháng vỏ của virus EBV (IgA/VCA) ở bệnh nhân UTVMH [5]. Nhờ sự phát triển của kỹ thuật khuếch đại gen (PCR: Polymerase Chain Reaction), gen của EBV được tìm thấy trong máu, mô sinh thiết của bệnh nhân UTVMH. Trong những năm gần đây, nhiều công trình nghiên cứu trên thế giới đã khẳng định có mối liên quan giữa nồng độ EBV-DNA huyết tương với đáp ứng điều trị. Kết quả từ các nghiên cứu đều cho thấy rằng, nồng độ EBV-DNA trong huyết tương là một xét nghiệm không xâm nhập, tiện lợi có vai trò tiên lượng và đánh giá điều trị một cách lâu dài [6], [7].
Về điều trị, do vị trí giải phẫu phức tạp khó phẫu thuật triệt căn, bên cạnh đó thể giải phẫu bệnh đa số là ung thư biểu mô không biệt hóa nhạy cảm với tia xạ nên xạ trị là phương pháp điều trị cơ bản của ung thư vòm mũi họng. Hướng dẫn điều trị chuẩn hiện nay của các tổ chức ung thư trên thế giới đều thống nhất khuyến cáo xạ trị đơn thuần cho UTVMH giai đoạn I và hóa xạ trị đồng thời cho tất cả các giai đoạn khác của UTVMH.
Ở Việt Nam, đã có nhiều nghiên cứu được thực hiện về ung thư vòm và EBV. Các tác giả Nghiêm Đức Thuận, Phạm Thị Chính, Nguyễn Đình Phúc đã xác định được sự tồn tại của EBV-DNA trong các mô sinh thiết vòm họng ở bệnh nhân UTVMH và chỉ ra được vai trò của EBV-DNA trong chẩn đoán bệnh này [8]. Tại Bệnh viện K Trung ương, nghiên cứu về định lượng nồng độ EBV-DNA huyết tương trên bệnh nhân UTVMH đã được triển khai trong những năm gần đây. Nghiên cứu đã tiến hành so sánh nồng độ EBV-DNA huyết tương với các đặc điểm về bệnh học và kết quả điều trị, tuy nhiên cỡ mẫu nghiên cứu còn hạn chế, chưa nghiên cứu đầy đủ các giai đoạn ung thư, cũng như chưa chỉ ra được sự khác nhau về mối tương quan giữa nồng độ EBV với các phương pháp điều trị khác nhau Đã có nhiều nghiên cứu chứng minh vai trò của định lượng nồng độ EBV-DNA trong huyết tương để sàng lọc và chẩn đoán sớm UTVMH tại cộng đồng và đã thấy vai trò quan trọng của nó không chỉ áp dụng trong chẩn đoán mà còn góp phần quan trọng trong tiên lượng bệnh [9], [10], [11]. Chính vì vậy việc thực hiện một nghiên cứu bài bản với cỡ mẫu đủ lớn nhằm xác định chính xác vai trò của sự thay đổi nồng độ EBV-DNA huyết tương trong đáp ứng điều trị và tiên lượng UTVMH trên bệnh nhân ung thư Việt Nam là hết sức cần thiết, nhằm cung cấp thêm các bằng chứng khoa học phục vụ cho công tác chẩn đoán, điều trị và tiên lượng bệnh UTVMH tại Việt Nam. Xuất phát từ thực tế đó đề tài “Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và định lượng nồng độ EBV-DNA huyết tương trong ung thư Vòm Mũi Họng” được thực hiện với 2 mục tiêu chính như sau:
Mô tả đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng của ung thư Vòm Mũi Họng.
Định lượng nồng độ EBV-DNA huyết tương trước và sau điều trị, đánh giá mối liên quan với một số đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và kết quả điều trị ung thư Vòm Mũi Họng.
Chương 1
TỔNG QUAN TÀI LIỆU
Giải phẫu vòm họng và hạch vùng cổ
Sơ lược giải phẫu vòm họng
	Vòm họng là một khoang mở nằm dưới nền sọ, sau hốc mũi và thông xuống họng miệng, tạo nên một không gian 3 chiều không đều với 6 thành [12], [13], [14].
Thành trước: Được tạo nên bởi hai cửa lỗ mũi sau liên quan ở trước hốc mũi, hố mắt, xoang hàm và xoang sàng, được tách ở giữa bởi vách ngăn mũi. Qua cửa mũi sau vòm tiếp cận với tận cùng phía sau của cuốn mũi thứ 2 và 3.
 Thành sau: Liên tiếp với nóc vòm, nằm ngay ở mức 2 đốt sống cổ đầu tiên, bên cạnh mở rộng tạo nên giới hạn sau của hố Rosenmuller.
Thành trên (hay còn gọi là nóc vòm): Hơi cong úp xuống, tương đương với thân xương chẩm và nền của xương bướm.
 Thành dưới: Hở thông xuống họng miệng và thực sự được hình thành khi khẩu cái mềm căng ngang trong khi nuốt và phát âm, trải rộng từ bờ sau của xương khẩu cái tới bờ tự do của khẩu cái mềm – màn hầu.
Hai thành bên: Tạo nên bởi một mảnh cân cơ, có lỗ vòi Eustachi thông với tai giữa cùng với gờ vòi và phía sau là hố Rosenmuller.
Tiền đình mũi
Xương sống mũi
Hình 1.1. Giải phẫu vùng vòm họng [15]
Giải phẫu hạch cổ
 Phân loại hạch cổ
Vùng đầu cổ có một mạng lưới bạch huyết rất phong phú, và UTVMH cũng như các ung thư vùng đầu cổ khác có thể di căn hạch ngay cả khi bệnh ở giai đoạn rất sớm. Vì vậy hiểu biết giải phẫu bình thường của các hạch  ... lid tumors. Bull Cancer (Paris), 87(12), 881–886.
76. 	Ahmed H.G., Suliman R.S.A.G., El Aziz M.S.A., et al. (2015). Molecular screening for Epstein Barr virus (EBV) among Sudanese patients with nasopharyngeal carcinoma (NPC). Infect Agent Cancer, 10, 6.
77. 	Saikia A., Raphael V., Shunyu N.-B., et al. (2016). Analysis of Epstein Barr Virus Encoded RNA Expression in Nasopharyngeal Carcinoma in North-Eastern India: A Chromogenic in Situ Hybridization Based Study. Iran J Otorhinolaryngol, 28(87), 267–274.
78. 	Lee V.H.-F., Kwong D.L.-W., Leung T.-W., et al. (2017). Prognostication of serial post-intensity-modulated radiation therapy undetectable plasma EBV DNA for nasopharyngeal carcinoma. Oncotarget, 8(3), 5292–5308.
79. 	Chen W.-H., Tang L.-Q., Guo S.-S., et al. (2016). Prognostic Value of Plasma Epstein-Barr Virus DNA for Local and Regionally Advanced Nasopharyngeal Carcinoma Treated With Cisplatin-Based Concurrent Chemoradiotherapy in Intensity-Modulated Radiotherapy Era. Medicine (Baltimore), 95(5), e2642.
80. 	Edreis A., Mohamed M.A., Mohamed N.S., et al. (2016). Molecular Detection of Epstein - Barr virus in Nasopharyngeal Carcinoma among Sudanese population. Infect Agent Cancer, 11, 55.
81. Nguyễn Đình Phúc (2008). Đối chiếu chẩn đoán lâm sàng, mô bệnh học và Virus Epstein-Barr trong ung thư vòm mũi họng. Tạp chí y học Việt Nam, 1, 38–42.
82.	Shahani T., Makvandi M., Samarbafzadeh A., et al. (2017). Frequency of Epstein Barr Virus Type 1 Among Nasopharyngeal Carcinomas in Iranian Patients. Asian Pac J Cancer Prev APJCP, 18(2), 327–331.
83.	Coghill A.E., Hsu W.-L., Pfeiffer R.M., et al. (2014). Epstein-Barr virus serology as a potential screening marker for nasopharyngeal carcinoma among high-risk individuals from multiplex families in Taiwan. Cancer Epidemiol Biomark Prev Publ Am Assoc Cancer Res Cosponsored Am Soc Prev Oncol, 23(7), 1213–1219.
84.	Wei W., Huang Z., Li S., et al. (2014). Pretreatment Epstein-Barr virus DNA load and cumulative cisplatin dose intensity affect long-term outcome of nasopharyngeal carcinoma treated with concurrent chemotherapy: experience of an institute in an endemic area. Oncol Res Treat, 37(3), 88–95.
85.	Binesh F., Shajari A., Abdollahi S., et al. (2016). Ten years of experience in clinicopathologic characteristics, treatment and outcome of patients with nasopharyngeal pathologies in Yazd, Iran. Electron Physician, 8(10), 3081–3087.
86.	Tang M., Ou N., Li C., et al. (2015). Expression and Prognostic Significance of Macrophage Inflammatory Protein-3 Alpha and Cystatin A in Nasopharyngeal Carcinoma. BioMed Res Int, 2015, 617143.
87.	Kim H.S., Lee B.J., and Kim S.Y. (1998). Clinical Characteristics and Treatment Results of Nasopharyngeal Cancer. Korean J Otorhinolaryngol-Head Neck Surg Korean J Otorhinolaryngol-Head Neck Surg, 41(2), 251–256.
88.	Muchiri M. (2003), Demographic pattern and clinical characteristics of nasopharyngeal carcinoma seen in Kenyatta national hospital, Thesis, University of Nairobi.
89.	Iseh K.R., Abdullahi A., and Malami S.A. (2009). Clinical and histological characteristics of nasopharyngeal cancer in Sokoto, north-western, Nigeria. West Afr J Med, 28(3), 151–155.
90.	Nguyễn Xuân Hùng, Phạm Nguyên Tường, and Đặng Thanh (2015). Nghiên cứu kết quả điều trị ung thư vòm mũi họng bằng hóa xạ trị đồng thời tại Bệnh viện Trung ương Huế. Tạp chí Tai Mũi Họng Việt Nam, 60–25, 37–43.
91.	Tyagi R.K., Parmar R., and Patel N. (2016). A generic RNA pulsed DC based approach for developing therapeutic intervention against nasopharyngeal carcinoma. Hum Vaccines Immunother, 1–13.
92.	Leung S.F., Chan K.C.A., Ma B.B., et al. (2014). Plasma Epstein-Barr viral DNA load at midpoint of radiotherapy course predicts outcome in advanced-stage nasopharyngeal carcinoma. Ann Oncol Off J Eur Soc Med Oncol, 25(6), 1204–1208.
93.	Yuan H., Ai Q.-Y., Kwong D.L.-W., et al. (2017). Cervical nodal volume for prognostication and risk stratification of patients with nasopharyngeal carcinoma, and implications on the TNM-staging system. Sci Rep, 7(1), 10387.
94.	Lyu J.Y., Liang F.Y., Han P., et al. (2017). Value of the endoscopic diagnosis on the lesions of the skull base in postradiotherapeutic patients with nasopharyngeal carcinoma. Zhonghua Zhong Liu Za Zhi, 39(5), 384–388.
95.	Lê Văn Quảng and Nguyễn Văn Tuyền (2014). Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng bệnh ung thư vòm mũi họng giai đoạn I-II. Y học thực hành, 924 (7), 71–74.
96.	Jung H.N., Kim H.J., Kim Y.K., et al. (2017). Discrepant lesion size estimated on T1- and fat-suppressed T2-weighted MRI: diagnostic value for differentiation between inflammatory pseudotumor and carcinoma of the nasopharynx. Diagn Interv Radiol Ank Turk, 23(3), 199–205.
97.	Zhang B., Tian J., Dong D., et al. (2017). Radiomics Features of Multiparametric MRI as Novel Prognostic Factors in Advanced Nasopharyngeal Carcinoma. Clin Cancer Res Off J Am Assoc Cancer Res, 23(15), 4259–4269.
98.	Peng H., Chen L., Zhang Y., et al. (2016). Survival analysis of patients with advanced-stage nasopharyngeal carcinoma according to the Epstein-Barr virus status. Oncotarget, 7(17), 24208–24216.
99.	Li C. and Wang Y. (2017). Factors associated with early diagnosis in pediatric vs adult nasopharyngeal carcinoma. Acta Otolaryngol (Stockh), 1–4.
100. Đào Văn Tú and Nguyễn Tuyết Mai (2012). Mối tương quan giữa nồng độ EBV-DNA huyết tương với kết quả điều trị trong ung thư vòm họng giai đoạn II, III tại bệnh viện K. Y học Việt Nam, Số 1/2012, 43–46.
101.	Ying X., Zhang R., Wang H., et al. (2014). Lentivirus-mediated RNAi knockdown of LMP2A inhibits the growth of nasopharyngeal carcinoma cell line C666-1 in vitro. Gene, 542(1), 77–82.
102.	Chen M.-Y., Chen Y.-S., Hu L.-J., et al. (2015). The end-of-treatment telephone response and prognosis of post-radiotherapy nasopharyngeal carcinoma patients in southern China. Int J Clin Exp Med, 8(9), 16564–16570.
103.	Fan H., Nicholls J., Chua D., et al. (2004). Laboratory markers of tumor burden in nasopharyngeal carcinoma: a comparison of viral load and serologic tests for Epstein-Barr virus. Int J Cancer, 112(6), 1036–1041.
104.	Chen M., Yin L., Wu J., et al. (2015). Impact of plasma Epstein-Barr virus-DNA and tumor volume on prognosis of locally advanced nasopharyngeal carcinoma. BioMed Res Int, 2015, 617949.
105.	Nakanishi Y., Wakisaka N., Kondo S., et al. (2017). Progression of understanding for the role of Epstein-Barr virus and management of nasopharyngeal carcinoma. Cancer Metastasis Rev.
106.	Chan K.C.A., Woo J.K.S., King A., et al. (2017). Analysis of Plasma Epstein-Barr Virus DNA to Screen for Nasopharyngeal Cancer. N Engl J Med, 377(6), 513–522.
107.	Zhang H., Wang J., Yu D., et al. (2017). Role of Epstein-Barr Virus in the Development of Nasopharyngeal Carcinoma. Open Med Wars Pol, 12, 171–176.
108.	Kim K.Y., Le Q.-T., Yom S.S., et al. (2017). Clinical Utility of Epstein-Barr Virus DNA Testing in the Treatment of Nasopharyngeal Carcinoma Patients. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 98(5), 996–1001.
109.	Lan M., Chen C., Huang Y., et al. (2016). Elevated plasma fibrinogen level shows superior prognostic value than Epstein-Barr virus DNA load for stage IVA/B nasopharyngeal carcinoma patients in the intensity-modulated radiotherapy era. Oncotarget, 7(29), 46242–46252.
110.	Gurtsevitch V.E., Senyuta N.B., Ignatova A.V., et al. (2017). Epstein-Barr virus biomarkers for nasopharyngeal carcinoma in non-endemic regions. J Gen Virol, 98(8), 2118–2127.
111.	Liu T.-B., Zheng Z.-H., Pan J., et al. (2017). Prognostic role of plasma Epstein-Barr virus DNA load for nasopharyngeal carcinoma: a meta-analysis. Clin Investig Med Med Clin Exp, 40(1), E1–E12.
112.	Lee V.H.F., Kwong D.L.W., Leung T.W., et al. (2016). Post-radiation Plasma Epstein-Barr Virus DNA and Local Clinical Remission After Radical Intensity-modulated Radiation Therapy for Nasopharyngeal Carcinoma. Clin Oncol R Coll Radiol G B, 28(1), 42–49.
113.	Raab-Traub N. (2015). Nasopharyngeal Carcinoma: An Evolving Role for the Epstein-Barr Virus. Curr Top Microbiol Immunol, 390(Pt 1), 339–363.
114.	Ferrari D., Codecà C., Bertuzzi C., et al. (2012). Role of plasma EBV DNA levels in predicting recurrence of nasopharyngeal carcinoma in a western population. BMC Cancer, 12, 208.
115.	Zhang L., Tang L.-Q., Chen Q.-Y., et al. (2016). Plasma Epstein-Barr viral DNA complements TNM classification of nasopharyngeal carcinoma in the era of intensity-modulated radiotherapy. Oncotarget, 7(5), 6221–6230.
116.	Yao J.-J., Lin L., Jin Y.-N., et al. (2017). Prognostic value of serum Epstein-Barr virus antibodies in patients with nasopharyngeal carcinoma and undetectable pretreatment Epstein-Barr virus DNA. Cancer Sci, 108(8), 1640–1647.
117.	Zhang Y., Li W.-F., Mao Y.-P., et al. (2016). Risk stratification based on change in plasma Epstein-Barr virus DNA load after treatment in nasopharyngeal carcinoma. Oncotarget, 7(8), 9576–9585.
118.	Coghill A.E., Hsu W.-L., Pfeiffer R.M., et al. (2014). Epstein-Barr virus serology as a potential screening marker for nasopharyngeal carcinoma among high-risk individuals from multiplex families in Taiwan. Cancer Epidemiol Biomark Prev Publ Am Assoc Cancer Res Cosponsored Am Soc Prev Oncol, 23(7), 1213–1219.
119. Yu KJ, Hsu WL, Pfeiffer RM, et al (2011). Prognostic utility of anti-EBV antibody testing for defining NPC risk among individuals from high-risk NPC families. Clin Cancer Res. 2011 Apr 1;17(7):1906-14
120. Lin J.-C., Wang W.-Y., Chen K.Y., et al. (2004). Quantification of Plasma Epstein–Barr Virus DNA in Patients with Advanced Nasopharyngeal Carcinoma. N Engl J Med, 350(24), 2461–2470.
121. 	Mousavi S.M., Sundquist J., and Hemminki K. (2010). Nasopharyngeal and hypopharyngeal carcinoma risk among immigrants in Sweden. Int J Cancer, 127(12), 2888–2892.
122. 	Xia C, Zhu K, Zheng G (2015) Expression of EBV antibody EA-IgA, Rta-IgG and VCA-IgA and SA in serum and the implication of combined assay in nasopharyngeal carcinoma diagnosis. Int J Clin Exp Pathol. 2015 Dec 1;8(12):16104-10.
123.	Song C, Yang S (2013). A meta-analysis on the EBV DNA and VCA-IgA in diagnosis of Nasopharyngeal Carcinoma.Pak J Med Sci. 2013 May;29(3):885-90.
BỆNH ÁN NGHIÊN CỨU UNG THƯ VÒM HỌNG
1. Hành chính: 
Họ và tên: TuổiGiới(1:nam,0:nữ)
Mã BN:..MS nghiên cứu...
Nghề nghiêp: ...
Dân Tộc:
Địa chỉ: liên hệ: ...
Ngày vào viện./../....Ngày bắt đầu điều trị/../.... Ngày kết thúc điều trị// 
2. Chuyên môn
2.1 Lý do vào viện 
2.2.Thời gian phát hiện bệnhtháng
2.3 Triệu chứng lâm sàng
Trước ĐT
Sau ĐT
Ngạt mũi 
Chảy mũi
Khịt khạc máu
Đau đầu
Hạch cổ
Viêm tai 
Lác 
Nhìn đôi
Sụp mi
Giảm thị lực
Tê mặt
Lồi mắt
Điếc
Liệt mặt
Khô miệng
2.4 Đặc điểm hạch cổ
Hạch cổ trước điều trị:
Hạch Kuttner[ ], Số lượng hạch.., 1bên [ ], 2 bên [ ], KT hạch..cm 
Hạch cổ sau điều trị:
Hạch Kuttner[ ], Số lượng hạch.., 1bên [ ], 2 bên [ ], KT hạch..cm 
2.5 Xét nghiệm 	
Huyết học
Sinh hóa
Sinh hóa
BC
Ure
Protein
ĐNTT
Cre
Alb
LP
Glucose
a.Uric
HC
AST
LDH
HST
ALT
Khác
HCT
Bil TP
Protein
TC
Bil TT
Alb
2.6 Xét nghiệm nồng độ EBV/DNA
2.6.1 Định lượng trong huyết tương 
-Lần 1 (Trước khi điều trị)
-Lần 2(Kết thúc điều trị) 
-Lần n (Nếu có)
2.6.2 Định lượng trong mô vòm(nếu có)
2.7 Giải phẫu bệnh 
- Loại mô học
- Độ mô học 
- Cyto hạch cổ
- Hóa mô miễn dịch 
2.8 Cận lâm sàng
Trước ĐT
Sau ĐT
CLVT
MRI
PET CT
Siêu âm Vùng cổ
Siêu âm ổ bụng
Nội soi TMH
XQ phổi
Cyto Hạch cổ
Xạ Hình xương
2.9 Chẩn đoán..T.N.M..Giai đoạn
2.10. Điều trị
BSAm2 Da, cao..m, nặng.kg
2.10.1 Hóa xạ trị đồng thời với cisplatin: có/không
Phác đồ cisplatin: + mỗi 3 tuần [ ] số chu kỳ, Liều..%
	+ hàng tuần [ ] số chu kỳ, Liều..%
2.10.2 Tia xạ:Máy gia tốc [ ], máy Cobalt [ ]
Tổng liều ..phân liều/ngày Số trường chiếu..
2.10.3 Hóa chất bổ trợ:[ ],Phác đồ. Liều..số chu kỳ
2.10.4 Đánh giá đáp ứng
Đánh giá đáp ứng điều trị theo RECIST của tác giả Therasse và cộng sự năm (2000): đáp ứng hoàn toàn, đáp ứng một phần, không đáp ứng và bệnh tiến triển: 
Độ đáp ứng
RECIST
Đáp ứng hoàn toàn (CR)
Tổn thương tan hoàn toàn kéo dài ít nhất 4 tuần và không xuất hiện tổn thương mới
Đáp ứng một phần (PR)
Tổn thương giảm > 30% kích thước và không xuất hiện tổn thương mới trong ít nhất 4 tuần
Không đáp ứng (SD)
Kích thước tổn thương giảm < 30% hoặc tăng lên < 20%
Bệnh tiến triển (PD)
Kích thước tổn thương tăng > 20% hoặc xuất hiện tổn thương mới
 Đáp ứng toàn bộ (ĐƯTB) = đáp ứng hoàn toàn + đáp ứng một phần
Đáp ứng hoàn toàn [ ], Đáp ứng 1 phần [ ], Bệnh ổn định [ ], Bệnh tiến triển [ ]
2.10.5 Tác dụng không mong muốn
Do HC
Do TX
Nôn
Da
Ỉa chảy
Niêm mạc
Hạ bạch cầu
Tuyến nước bọt
Hemoglobin
Hầu và thực quản
Tiểu cầu
Thanh quản
Creatinin
Xương hàm dưới
Mengan
Tai
Bilirubin
Hà Nội, ngày..tháng ....năm. Người làm bệnh án
MỘT SỐ HÌNH ẢNH MINH HỌA
Nẹp sau loa vòi Phải
Loa vòi nhĩ Phải
U vòm
Hình ảnh u sùi nóc và thành vòm trái của bệnh nhân 
MS 14105608
U vòm xâm lấn cửa mũi sau
U vòm xâm lấn cửa mũi sau
Hình ảnh u sùi nóc vòm, xâm lấn cửa mũi sau P 
của bệnh nhân 14106100
U vòm
Nẹp loa vòi Phải
Hình ảnh u sau gở lao vòi phải lan lên trần vòm 
của bệnh nhân 14107978
Hình ảnh minh họa kết quả định lượng EBV-DNA huyết tương 
của một số bệnh nhân:
 a	 b	
 c d
Kết quả realtime PCR định lượng nồng độ EBV - DNA huyết tương 
của bệnh nhân. 
a: Bệnh nhân MS 14104866 có kết quả ở nồng độ < 300 copies/ ml
b: Bệnh nhân MS 14104652 có kết quả ở nồng độ 1,7 x 106 copies/ml 
c: Bệnh nhân MS 14106056 có kết quả ở nồng độ 3,4 x 103 copies/ml 
d: Bệnh nhân MS 14105634 có kết quả ở nồng độ 5 x 103 copies/ml (độ pha loãng 50 lần).
Hình ảnh định lượng EBV-DNA huyết tương của bệnh nhân trước và 
sau điều trị:
A)
B)
Kết quả realtime PCR định lượng nồng độ EBV - DNA huyết tương 
của bệnh nhân trước và sau điều trị.
A)	Bệnh nhân MS 16101044 trước điều trị có nồng độ EBV-DNA huyết tương 5,6 x 105, sau điều trị nồng độ EBV-DNA huyết tương giảm xuống còn 5 x 103. Phương pháp điều trị: Hóa xạ trị đồng thời với cisplatin.
B)	Bệnh nhân MS 14105162 trước điều trị có nồng độ EBV-DNA huyết tương 8,2 x 105, sau điều trị nồng độ EBV-DNA huyết tương dưới ngưỡng phát hiện (độ pha loãng 50 lần). Phương pháp điều trị: Hóa xạ trị đồng thời với cisplatin.
Hình ảnh nội soi vòm của bệnh nhân trước và sau điều trị: 
U vòm
Nẹp loa vòi phải
A
Trước điều trị
U vòm tan hết sau điều trị
Sau điều trị
U vòm
U vòm tan hết sau điều trị
Nẹp loa vòi trái
B
 Trước điều trị Sau điều trị
Kết quả nội soi vòm mũi họng trước và sau điều trị
Hình ảnh nội soi vòm bệnh nhân nhóm có nồng độ EBV-DNA huyết tương sau điều trị giảm, SBA 16101044. Phương pháp điều trị: Hóa xạ trị đồng thời với cisplatin.
Hình ảnh nội soi vòm bệnh nhân nhóm có nồng độ EBV-DNA huyết tương sau điều trị dưới ngưỡng, SBA 14105162. Phương pháp điều trị: Hóa xạ trị đồng thời với cisplatin.