Luận án Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và hs-Crp, procalcitonin, interleukin - 6 trong viêm phổi nặng do vi rút ở trẻ em dưới 5 tuổi

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO	 BỘ QUỐC PHÒNG
HỌC VIỆN QUÂN Y
NGUYỄN THỊ NGỌC TRÂN
NGHIÊN CỨU ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG, 
CẬN LÂM SÀNG VÀ HS-CRP, PROCALCITONIN, INTERLEUKIN-6 
TRONG VIÊM PHỔI NẶNG DO VI RÚT 
Ở TRẺ EM DƯỚI 5 TUỔI 
LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC
HÀ NỘI – 2020
BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO	 BỘ QUỐC PHÒNG
HỌC VIỆN QUÂN Y
NGUYỄN THỊ NGỌC TRÂN
NGHIÊN CỨU ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG, 
CẬN LÂM SÀNG VÀ HS-CRP, PROCALCITONIN, INTERLEUKIN-6 
TRONG VIÊM PHỔI NẶNG DO VI RÚT 
Ở TRẺ EM DƯỚI 5 TUỔI 
Chuyên ngành: NỘI KHOA
Mã số: 972 01 07
LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC
 	 Người hướng dẫn khoa học: 
1. GS.TS. ĐỖ QUYẾT
2. PGS.TS. ĐÀO MINH TUẤN
HÀ NỘI - 2020
LỜI CẢM ƠN
Tôi xin trân trọng cảm ơn Đảng ủy, Ban giám đốc Học viện Quân y, Đảng ủy, Ban giám đốc Bệnh viện Nhi Trung ương, Phòng sau đại học, Bộ môn - Trung tâm Nội hô hấp, Bệnh viện Quân y 103, Học viện Quân y đã tạo mọi điều kiện thuận lợi cho tôi trong suốt thời gian học tập và hoàn thành luận án.
Tôi xin bày tỏ lòng kính trọng và biết ơn sâu sắc tới GS.TS. Đỗ Quyết, PGS.TS. Đào Minh Tuấn là những người thầy đã tận tình giúp đỡ, hướng dẫn và động viên tôi hoàn thành luận án.
Tôi xin trân trọng cảm ơn tới các Thầy trong Hội đồng chấm luận án.
Tôi xin chân thành cảm ơn PGS.TS. Nguyễn Huy Lực cùng các Thầy trong Bộ môn - Trung tâm Nội hô hấp đã tận tình hướng dẫn và có những ý kiến quý báu giúp tôi hoàn thành luận án.
Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn chân thành tới toàn thể các bác sỹ, điều dưỡng và nhân viên khoa Hô hấp, khoa Chẩn đoán hình ảnh, khoa Huyết học và Sinh hóa, khoa Sinh học phân tử các bệnh truyền nhiễm, Phòng lưu trữ hồ sơ - Bệnh viện Nhi Trung ương đã giúp đỡ trong suốt quá trình học tập, nghiên cứu và hoàn thành luận án.
Tôi xin trân trọng bày tỏ lòng biết ơn đến các bệnh nhi và gia đình bệnh nhi đã giúp tôi thực hiện nghiên cứu và cung cấp cho tôi những số liệu vô cùng quý giá để tôi hoàn thành luận án.
Cuối cùng, xin cảm ơn Bố, Mẹ đã sinh, dưỡng và là nguồn động viên to lớn cổ vũ tôi học tập và phấn đấu. Cảm ơn Chồng và các Con thân yêu cùng người thân trong gia đình, đồng nghiệp, bạn bè đã động viên, giúp đỡ và là chỗ dựa vô cùng to lớn cả về vật chất lẫn tinh thần để tôi thực hiện và hoàn thành luận án.
Hà nội, ngày tháng năm 2020
Tác giả
Nguyễn Thị Ngọc Trân
LỜI CAM ĐOAN
Tôi xin cam đoan đây là công trình nghiên cứu của riêng tôi. Các số liệu, kết quả nghiên cứu trong luận án là trung thực và chưa được ai công bố trong bất kỳ công trình nào.	
Hà Nội, ngày tháng năm 2020
Tác giả luận án
Nguyễn Thị Ngọc Trân
MỤC LỤC 
Trang phụ bìa
Lời cảm ơn
Lời cam đoan 
Mục lục 
Danh mục chữ viết tắt
Danh mục bảng 
Danh mục biểu đồ 
Danh mục hình 
DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT
ACTH
Adrenocorticotropic hormone (Hormon kích vỏ thượng thận)
ARDS
Acute Respiratory Distress Syndrome (Hội chứng suy hô hấp cấp)
ARN
Axit ribonucleic
BC
Bạch cầu
CS
Cộng sự
CTM
Công thức máu
INF
Interferon
IL
Interleukin
Hb
Hemoglobin
Hs-CRP
High sensitivity C-Reactive Protein (Protein phản ứng C siêu nhạy)
Ig
Immunoglobulin
IVIG
Intravenous Immune Globulin (Globulin miễn dịch đường tiêm)
MUC
Mucin (mucin 5AC, mucin 5B)
NEUT
Neutrophil (Bạch cầu đa nhân trung tính)
NOD
Nucleotide‐binding oligomerization domain (vùng oligomer gắn nucleotide)
NKHHCT
Nhiễm khuẩn hô hấp cấp tính
MN
Monocyte (Bạch cầu mono)
LYM
Lymphocyte (Bạch cầu lympho)
RT-PCR
Real-time Polymerase chain reaction (phản ứng tổng hợp chuỗi thời gian thực)
PCT
Procalcitonin
PT
Prothrombin
RSV
Respiratory Syncytial Virus (Vi rút hợp bào hô hấp)
TNF
Tumor Necrosis Factor (Yếu tố hoại tử u)
SDD
Suy dinh dưỡng
SHH
Suy hô hấp
SpO2
Peripheral capillary oxygen saturation (Độ bão hòa Oxy qua da)
Se
Sensitivity (Độ nhậy)
Sp
Specificity (Độ đặc hiệu)
WHO
World Health Oganization (Tổ chức Y tế Thế giới)
DANH MỤC BẢNG 
Bảng
Tên bảng
Trang
 1.1. Những phương pháp thường dùng để chẩn đoán nhiễm vi rút hô hấp	13
 1.2. Thuốc kháng vi rút trong phòng và điều trị viêm phổi vi rút nặng	15
 1.3. Các marker sinh học sử dụng trong chẩn đoán, tiên lượng và theo dõi nhiễm khuẩn huyết	35
 3.1. Phân bố bệnh nhi theo tuổi và giới 	57
 3.2. Tiền sử sản khoa của bệnh nhi 	58
 3.3. Tiền sử nuôi dưỡng và tiêm chủng 	58
 3.4. Tiền sử bệnh tật của bệnh nhi 	59
 3.5. Bệnh sử của bệnh nhi 	59
 3.6. Triệu chứng lâm sàng 	60
 3.7. Đặc điểm xét nghiệm của bệnh nhi 	61
 3.8. Đặc điểm xét nghiệm bạch cầu của bệnh nhi 	62
 3.9. Tình trạng thiếu máu của bệnh nhi 	62
 3.10. Nồng độ hs-CRP và PCT 	63
 3.11. Tình trạng suy hô hấp của bệnh nhi theo SpO2 và PaO2 	63
 3.12. Đặc điểm vi rút	64
 3.13. Đặc điểm đồng nhiễm 	65
 3.14. Đặc điểm đồng nhiễm vi khuẩn 	65
 3.15. Đặc điểm chung của bệnh nhi theo các nhóm vi rút đơn thuần 	66
 3.16. Đặc điểm tiền sử sản khoa theo các nhóm vi rút đơn thuần 	67
 3.17. Tiền sử nuôi dưỡng và tiêm chủng theo các nhóm vi rút đơn thuần 	68
 3.18. Tiền sử mắc bệnh hô hấp theo các nhóm vi rút đơn thuần 	69
 3.19. Đặc điểm bệnh sử theo các nhóm vi rút đơn thuần 	69
 3.20. Triệu chứng lâm sàng theo các nhóm vi rút đơn thuần 	70
 3.21. Tổn thương X-quang theo các nhóm vi rút đơn thuần 	71
DANH MỤC BẢNG 
Bảng
Tên bảng
Trang
 3.22. Đặc điểm chỉ số xét nghiệm theo các nhóm vi rút đơn thuần 	72
 3.23. Đặc điểm chỉ số bạch cầu theo các nhóm vi rút đơn thuần 	75
 3.24. Đặc điểm thiếu máu, hs-CRP và PCT theo các nhóm vi rút đơn thuần 	76
 3.25. Đặc điểm suy hô hấp theo các nhóm vi rút đơn thuần 	77
 3.26. Đặc điểm lâm sàng bệnh nhi đồng nhiễm vi khuẩn, vi rút khác 	78
 3.27. Tổn thương X-quang phổi các bệnh nhi đồng nhiễm vi khuẩn, vi rút 	79
 3.28. Đặc điểm các chỉ số xét nghiệm ở các bệnh nhi đồng nhiễm vi khuẩn, vi rút 	79
 3.29. Đặc điểm chỉ số bạch cầu ở các bệnh nhi đồng nhiễm vi khuẩn, vi rút 	80
 3.30. Đặc điểm thiếu máu, hs-CRP và PCT ở các bệnh nhi đồng nhiễm vi khuẩn, vi rút 	81
 3.31. Đặc điểm suy hô hấp theo SpO2 và PaO2 ở các bệnh nhi đồng nhiễm vi khuẩn, vi rút 	82
 3.32. So sánh triệu chứng lâm sàng giữa nhóm bệnh nhi viêm phổi nặng nhiễm 1 vi rút đơn thuần và nhóm đồng nhiễm vi khuẩn, vi rút khác 	83
 3.33. So sánh tổn thương X-quang phổi giữa nhóm bệnh nhi viêm phổi nặng nhiễm 1 vi rút đơn thuần và nhóm đồng nhiễm vi khuẩn, vi rút khác 	84
 3.34. So sánh các chỉ số xét nghiệm giữa nhóm bệnh nhi viêm phổi nhiễm 1 vi rút đơn thuần và nhóm đồng nhiễm vi khuẩn, vi rút khác 	85
 3.35. So sánh chỉ số bạch cầu giữa nhóm bệnh nhi viêm phổi nhiễm 1 vi rút đơn thuần và nhóm đồng nhiễm vi khuẩn, vi rút khác 	86
 3.36. So sánh tình trạng thiếu máu, hs-CRP và PCT giữa nhóm bệnh nhi viêm phổi nhiễm 1 vi rút đơn thuần và nhóm đồng nhiễm vi khuẩn, vi rút khác 	87
DANH MỤC BẢNG 
Bảng
Tên bảng
Trang
 3.37. Tình trạng suy hô hấp giữa nhóm bệnh nhi viêm phổi nhiễm 1 vi rút đơn thuần và nhóm đồng nhiễm vi khuẩn, vi rút khác 	89
 3.38. Một số triệu chứng lâm sàng và một số chỉ số cận lâm sàng 	90
 3.39. Tương quan giữa các chỉ số cận lâm sàng 	91
 3.40. Phương trình hồi quy tuyến tính biểu diễn	92
mối quan hệ giữa hs-CRP và PCT	92
 3.41. Thời gian điều trị theo căn nguyên 	93
 3.42. Kết quả điều trị theo căn nguyên 	93
 3.43. Kết quả điều trị theo một số đặc điểm cận lâm sàng	94
 4.1. So sánh cận lâm sàng bệnh nhân viêm phổi và trẻ khỏe mạnh	103
DANH MỤC BIỂU ĐỒ 
Biểu đồ
Tên biểu đồ
Trang
 3.1. Phân bố bệnh nhi theo giới 	56
 3.2. Phân bố bệnh nhân theo tháng 	57
 3.3. Tổn thương X-quang phổi 	61
 3.4. Đường cong ROC của giá trị hs-CRP, PCT trong phân biệt giữa viêm phổi do vi rút đơn thuần và đồng nhiễm	88
 3.5. Phương trình hồi quy tuyến tính biểu diễn mối quan hệ giữa hs-CRP và PCT	92
 3.6. Đường cong ROC của giá trị IL-6 trong phân biệt giữa tử vong và không tử vong	95
DANH MỤC HÌNH 
Hình
Tên hình
Trang
 1.1. Biểu mô đường thở	21
 1.2. Nguồn gốc và đích tác dụng của IL-6	27
 2.1. Máy real-time PCR ABI 7500 FAST	50
 2.2. Máy xét nghiệm vi khuẩn Vitek 2	52
ĐẶT VẤN ĐỀ
	Theo báo cáo của Tổ chức Y tế thế giới (WHO), trên thế giới có 3,9 triệu người tử vong do nhiễm khuẩn hô hấp dưới cấp tính, đứng hàng đầu trong tổng số hơn 52 triệu người tử vong do tất cả các nguyên nhân nhiễm trùng và ký sinh trùng và số trường hợp mắc mới là 394 triệu người. Năm 1995, ở trẻ em dưới 5 tuổi tại các nước đang phát triển nhiễm khuẩn hô hấp dưới cấp tính đứng hàng thứ 2 trong các nguyên nhân gây tử vong ở lứa tuổi này (1,5 triệu trẻ), chiếm tỷ lệ 13% [1].
Tại Việt Nam, trung bình mỗi năm một trẻ có thể mắc nhiễm khuẩn hô hấp cấp từ 3 đến 5 lần, trong đó 1-2 lần viêm phổi [1]. Số trẻ em mắc viêm phổi chiếm 30-34% các trường hợp khám và điều trị tại các bệnh viện. Nguyên nhân viêm phổi chiếm 75% các trường hợp tử vong do các bệnh hô hấp và 30-35% tử vong chung ở trẻ em [1]. Như vậy, viêm phổi là tình trạng bệnh thường gặp trong lĩnh vực nhi khoa và là gánh nặng về bệnh tật, tử vong ở trẻ em dưới 5 tuổi.
Tỷ lệ mắc viêm phổi vi rút của trẻ em cao, chiếm 60-70% [1], [2]. Đã có nhiều nghiên cứu về vi rút gây viêm phổi và hay gặp các loại như vi rút hợp bào hô hấp (RSV), Rhinovirus, vi rút cúm, Adenovirus [3], [4], [5], [6], [7], [8], [9], [10] Hơn 1/3 trường hợp có sự đồng nhiễm vi rút và vi khuẩn sẽ làm nặng lên tình trạng bệnh [2], [8], [10], [11], [12] . 
Hiện nay, các kỹ thuật chẩn đoán vi rút có nhiều tiến bộ giúp xác định nguyên nhân nhanh chóng và chính xác từng loại vi rút. Phương pháp test nhanh tìm kháng nguyên vi rút cho kết quả sau 10-15 phút, phương pháp phản ứng tổng hợp chuỗi (Polymerase chain reaction-PCR) cổ điển khuyếch đại đoạn A-xít Deoxyribonucleic (DNA) đích [13], đến phương pháp hiện đại nhất hiện nay là phản ứng tổng hợp chuỗi thời gian thực (real-time PCR), PCR đa mồi có độ nhậy và độ đặc hiệu cao có thể xác định được nhiều chủng loại vi rút trong 1 lần chạy máy [14], [15], [16], [17], [18]. 
Đã có nhiều nghiên cứu các yếu tố phản ánh tình trạng viêm, đánh giá tình trạng nặng của bệnh giúp cho chẩn đoán, chẩn đoán phân biệt (nhiễm vi rút, vi khuẩn), tiên lượng và điều trị phù hợp hơn như định lượng Protein phản ứng C siêu nhạy (high - sensitivity CRP - hs-CRP), Procalcitonin (PCT) và các Cytokin như Interleukin (IL) -1, IL-6, IL-8, IL-10) [19], [20], [21]. [22], [23]. 
Tại Việt Nam, đã có các nghiên cứu riêng biệt về viêm phổi do từng loại vi rút cũng như một số yếu tố phản ánh tình trạng viêm trong viêm phổi do vi rút [2], [3], [5], [14], [18], [24] Tuy nhiên, chưa có một nghiên cứu nào đánh giá đầy đủ về viêm phổi nặng do vi rút đơn thuần hay đồng nhiễm vi khuẩn và mối liên quan giữa viêm phổi do vi rút với một số yếu tố phản ánh tình trạng viêm ở trẻ em. Vì vậy, chúng tôi tiến hành đề tài “Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và hs-CRP, Procalcitonin, Interleukin 6 trong viêm phổi nặng do vi rút ở trẻ em dưới 5 tuổi” nhằm hai mục tiêu:
Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng của viêm phổi nặng do vi rút ở trẻ em dưới 5 tuổi tại Bệnh viện Nhi Trung ương từ tháng 2/2015 đến tháng 2/2017.
Đánh giá mối liên quan giữa hs-CRP, Procalcitonin, Interleukin-6 và lâm sàng, cận lâm sàng, kết quả điều trị, căn nguyên vi rút trong viêm phổi nặng do vi rút trẻ em dưới 5 tuổi.
CHƯƠNG 1
TỔNG QUAN
1.1. Khái niệm 
1.1.1. Khái niệm viêm phổi
- Theo WHO: Viêm phổi là một bệnh thường gây ra bởi vi rút hoặc vi khuẩn. Viêm phổi thường không xác định được nguyên nhân cụ thể thông qua triệu chứng lâm sàng, X-quang. Viêm phổi được chia ra hai loại là viêm phổi nặng và không nặng tùy thuộc vào lâm sàng. Kháng sinh thường được sử dụng trong viêm phổi và viêm phổi nặng. Viêm phổi nặng cần chăm sóc đặc biệt như thở Ô-xy và nhập viện [25]. Viêm phổi, thuật ngữ thường được dùng để chỉ sự viêm của nhu mô phổi (phần lớn thường là vi khuẩn và vi rút) dẫn đến phế nang bị lấp đầy dịch mủ [26].
- Có hai định nghĩa lâm sàng của viêm phổi trẻ em: gồm viêm phế quản phổi và viêm phổi thùy. Trong đó, viêm phế quản phổi là một bệnh có sốt, ho, khó thở với bằng chứng thâm nhiễm khu trú hoặc lan tỏa trên X-quang lồng ngực. Viêm phổi thùy gần giống như viêm phế quản phổi ngoại trừ khám thực thể và X-quang cho thấy đông đặc thùy [27].
- Viêm phổi hiện nay gồm viêm phổi mắc phải cộng đồng, viêm phổi liên quan đến chăm sóc y tế, viêm phổi mắc phải bệnh viện, viêm phổi liên quan thở máy [28].
- Viêm phế quản phổi là bệnh viêm các phế quản nhỏ, phế nang và các tổ chức xung quanh phế nang rải rác hai phổi, làm rối loạn trao đổi khí, tắc nghẽn đường thở, dễ gây suy hô hấp và tử vong [1].
Viêm phế quản phổi là thuật ngữ dùng cho trẻ em dưới 2 tuổi vì khi viêm phổi trẻ thường kèm theo viêm phế quản nhỏ. Điều này là do cấu trúc của lớp biểu mô phủ trên phế quản, phế nang của trẻ chưa được biệt hóa.
1.1.2. Khái niệm viêm phổi do vi rút
- Viêm phổi do vi rút: là viêm phổi gây nên bởi nhiễm vi rút tại đường hô hấp dưới. Bệnh hay xảy ra vào mùa đông xuân. Vi rút xâm nhập gây kích thích, sưng nề, bong biểu mô và tắc nghẽn đường thở. Tổn thương phế nang do các chất dịch, nhầy hoặc mủ, làm chức năng trao đổi khí giảm hoặc mất, hậu quả là gây suy hô hấp [29].
- Viêm phổi có thể do nhiều loại vi rút hô hấp gây ra, nhưng thường gặp là vi rút cúm và vi rút hợp bào hô hấp. Bệnh thường xuất hiện vào mùa lạnh ở những cộng đồng dân cư đông [30].
1.1.3. Khái niệm hs-CRP, PCT và IL-6
1.1.3.1. Protein C phản ứng siêu nhạy 
CRP là một protein do gan sản xuất và là thành phần không thể thiếu trong phản ứng của hệ miễn dịch đối với tổn thương hay nhiễm trùng. CRP được biết đến như là chất chỉ điểm hiện tượng viêm [31]. Có hai loại protein phản ứng C có thể định lượng được trong máu:
+ Protein phản ứng C chuẩn (standard CRP): đánh giá tình trạng viêm tiến triển.
+ Protein phản ứng C siêu nhạy (high-sensitivity CRP) chất này được coi như chất chỉ điểm đối với tình trạng viêm, đặc biệt là viêm mạch cấp độ thấp.
Hs-CRP có độ nhạy cao hơn CRP, đặc biệt ở những mẫu nồng độ thấp nên có giá trị chẩn đoán viêm tốt hơn.
1.1.3.2. Procalcitonin 
PCT là một marker đặc hiệu cho nhiễm khuẩn và nhiễm khuẩn huyết. Nó được sản xuất chuyên biệt bởi nhiễm trùng không do vi rút. Nhiều nghiên cứu về lâm sàng cho thấy PCT giúp phân biệt được có nhiễm khuẩn hay không nhiễm khuẩn, đồng thời cũng cho thấy PCT có thể rút ngắn thời gian chẩn đoán bệnh, phân biệt được nhiễm khuẩn do vi khuẩn hay vi rút, theo dõi đáp ứng với điều trị kháng sinh và kiểm soát ổ nhiễm khuẩn tốt hơn các marker khác như CRP [32]. 
1.1.3.3. Interleukin 6 
Interleukin 6 (IL-6) là một interleukin hoạt động như một cytokine gây viêm quan trọng trong giai đoạn viêm cấp tính [33]. 
1.2. Nguyên nhân
1.2.1. Nguyên nhân gây viêm phổi 
Nguyên nhân gây viêm phổi chủ yếu là do vi sinh vật như vi rút, vi khuẩn không điển hình, vi khuẩn, ký sinh trùng, nấm [1].
- Vi rút: viêm phổi do vi rút chiếm 60 - 70 %, gây bệnh theo mùa và vụ dịch [1]. Nghiên cứu dịch tễ về nhiễm khuẩn hô hấp cấp ở 309 trẻ phải nhập viện tại thành phố Hồ Chí Minh năm 2004 - 2008 cho thấy có 24% trẻ nhiễm RSV, 17% nhiễm cúm A, B, 5% nhiễm Adenovirus, 4% nhiễm Rhinovirus A [5]. Tại Pháp, các tỷ lệ này có sự thay đổi, Hoffmann J. và cộng sự (cs) nghiên cứu trên ... , et al. (2010). Pseudomonas aeruginosa biofilm infections in cystic fibrosis: insights into pathogenic processes and treatment strategies. Expert Opin Ther Targets., 14(2):117-30.
Morris D.P. (2007). Bacterial biofilm in upper respiratory tract infections. Curr Infect Dis Rep., 9(3):186-92.
Saadi A.T., Blackwell C.C., Essery S.D., et al. (1996). Developmental and environmental factors that enhance binding of Bordetella pertussis to human epithelial cells in relation to sudden infant death syndrome (SIDS). FEMS Immunol Med Microbiol., 16(1):51-9.
Didierlaurent A., Goulding J., Patel S., et al. (2008). Sustained desensitization to bacterial Toll-like receptor ligands after resolution of respiratory influenza infection. J Exp Med., 205(2):323-9.
Cevey-Macherel M., Galetto-Lacour A., Gervaix A., et al. (2009). Etiology of community-acquired pneumonia in hospitalized children based on WHO clinical guidelines. Eur J Pediatr., 168(12):1429-36.
Andrejaitiene J. (2006). The diagnostic value of procalcitonin in severe sepsis. Medicina., 42(1):69-78.
Andrejaitiene J., Sirvinskas E., Zebrauskiene I. (2002). Procalcitonin: a new infection marker for infection. The use of procalcitonin for intensive care. Medicina., 38(5):491-8.
Noviello S., Huang D.B. (2019). The Basics and the Advancements in Diagnosis of Bacterial Lower Respiratory Tract Infections. Diagnostics., 9(2):37-48.
Sebba A. (2008). Tocilizumab: The fist interleukin-6-receptor inhibitor. Am J Health-Syst Pharm., 65:1413-18.
Banks W.A, Kastin A.J., Gutierrez E.G. (1994). Penetration of interleukin-6 across the murine blood-brain barrier. Neurosci Lett., 179(1-2):53-6.
Bastard J.P., Jardel C., Delattre J., et al. (1999). Evidence for a link between adipose tissue interleukin-6 content and serum C-reactive protein concentrations in obese subjects. Circulation., 99(16):2221-2.
Benedict C., Scheller J., Rose-John S., et al. (2009). Enhancing influence of intranasal interleukin-6 on slow-wave activity and memory consolidation during sleep. FASEB J., 23(10):3629-36.
Febbraio M.A., Pedersen B.K. (2005). Contraction-induced myokine production and release: is skeletal muscle an endocrine organ?. Exerc Sport Sci Rev., 33(3):114-9.
Bruunsgaard H., Galbo H., Halkjaer-Kristensen J., et al. (1997). Exercise-induced increase in serum interleukin-6 in humans is related to muscle damage. J Physiol., 499(3):833-41.
Heinrich P.C., Behrmann I., Müller-Newen G., et al. (1998). Interleukin-6-type cytokine signalling through the gp130/Jak/STAT pathway. Biochem J., 334(2):297-314.
Văn Đình Hoa (2014). Cytokin. Trong: Miễn dịch học, Nhà xuất bản y học, 334-343.
Bordon J., Aliberti S., Fernandez-Botran R., et al. (2013). Understanding the roles of cytokines and neutrophil activity and neutrophil apoptosis in the protective versus deleterious inflammatory response in pneumonia. Int J Infect Dis., 17(2):e76-83.
Ton Van Helvoort (1994). History of virus research in the twentieth century: The problem of conceptual continuity. Hist Sci., 32(2):185-235.
Mullis K., Faloona F., Scharf S., et al. (1986). Specific enzymatic amplification of DNA in vitro: the polymerase chain reaction. Cold Spring Harb Symp Quant Biol., 51(1):263-73.
Zhang C., Zhu N., Xie Z., et al. (2013). Viral Etiology and Clinical Profiles of Children with Severe Acute Respiratory Infections in China. PLoS One., 8(8):e72606.
Li L., Woo Y.Y., de Bruyne J.A., et al. (2018). Epidemiology, clinical presentation and respiratory sequelae of Adenovirus pneumonia in children in Kuala Lumpur, Malaysia. PLoS One., 13(10):e0205795.
Nansen A., Thomsen A.R. (2001). Viral Infection Causes Rapid Sensitization to Lipopolysaccharide: Central Role of IFN-αβ. J Immunol., 166(2):982-8.
Angus D.C., Yang L., Kong L., et al. (2007). Circulating high-mobility group box 1 (HMGB1) concentrations are elevated in both uncomplicated pneumonia and pneumonia with severe sepsis. Crit Care Med., 35(4):1061-7.
Trần Anh Tuấn (2012). Viêm tiểu phế quản cấp ở trẻ em. Trong: Hướng dẫn xử trí các bệnh nhiêm trùng hô hấp dưới không do lao, Nhà xuất bản y học, 85-110.
Trần Anh Tuấn (2016). Nhiễm khuẩn bệnh viện do vi rút hợp bào hô hấp ở trẻ em. Luận án tiến sỹ y học, Đại học Y Dược Thành phố Hồ Chí Minh.
Nguyễn Thị Ngọc Trân, Đào Minh Tuấn, Lê Thị Hồng Hanh và cs (2010). Nghiên cứu một số đặc điểm dịch tễ và lâm sàng ở bệnh nhi viêm phế quản phổi do Adenovirus tại bệnh viện Nhi Trung Ương. Tạp chí Nhi khoa., 3:117-122.
Nguyễn Thị Ngọc Trân, Đào Minh Tuấn (2017), "Nghiên cứu một số đặc điểm dịch tễ, lâm sàng, cận lâm sàng và yếu tố tiên lượng tử vong ở bệnh nhi viêm phế quản phổi do Adenovirus tại bệnh viện Nhi Trung ương", Tạp chí Y học Việt Nam., 461:120-123.
Phạm Thái Dũng (2013). Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng, vi khuẩn và biến đổi nồng độ Procalcitonin, Protein C phản ứng ở bệnh nhân viêm phổi thở máy. Luận án tiến sỹ y học, Học viện Quân Y.
Bùi Bình Bảo Sơn (2007). Nghiên cứu nồng độ procalcitonin máu trong viêm phổi trẻ em từ 2 tháng-5 tuổi. Tạp chí y học thành phố Hồ Chí Minh., 11(4):36-41.
Trần Thị Lam, Lâm Thị Mỹ (2014). Đặc điểm Procalcitonin trong chẩn đoán nhiễm trùng huyết ở trẻ sơ sinh. Tạp chí y học thành phố Hồ Chí Minh., 18(1):234-239.
Trần Kiêm Hảo, Nguyễn Hữu Sơn, Nguyễn Thái Hưng (2014). Vai trò của Procalcitonin trong chẩn đoán phân biệt viêm màng não mủ với viêm não – màng não vô khuẩn ở trẻ em. Tạp chí Nhi khoa., 7:32-35.
Phùng Nguyễn Thế Nguyên, Trần Diệp Tuấn, Đoàn Thị Ngọc Diệp (2011). Giá trị tiên lượng của TNF-α, IL-β, IL-6 và IL-10 trong sốc nhiễm khuẩn ở trẻ em. Tạp chí y học thành phố Hồ Chí Minh., 15(4):132-137.
Lê Quỳnh Chi (2014). Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng và một số dấu ấn sinh học bệnh viêm khớp tự phát thiếu niên. Luận án tiến sỹ y học, Đại học Y Hà Nội.
Trần Thanh Hải, Tạ Văn Trầm, Bùi Quốc Thắng (2014). Vai trò của cytokine trong tiên lượng sốc sốt xuất huyết Dengue ở trẻ em. Tạp chí y học thành phố Hồ Chí Minh., 18(4):28-32.
Nguyễn Thị Diệu Thúy, Nguyễn Thị Bình (2016). Nghiên cứu biến đổi cytokine trong máu ngoại biên ở trẻ trong cơn hen cấp nhiễm vi rút hợp bào hô hấp. Tạp chí nghiên cứu y học., 101:90-99.
Nguyen Thi Dieu Thuy, Pham Nhat An, Craig T.J., et al. (2017). Clinical characteristics and cytokine changes in children with pneumonia requiring mechanical ventilation. J Int Med Res., 45(6):1805-1817.
WHO (2007). Child growth standard. 1-20.
Bùi Văn Viên, Nguyễn Công Khanh (2013). Hội chứng thiếu máu. Trong: Bài giảng Nhi khoa, Nhà xuất bản Y học, 2:88-92.
Bùi Văn Viên, Nguyễn Công Khanh (2013). Hội chứng xuất huyết ở trẻ em. Trong: Bài giảng Nhi khoa, Nhà xuất bản Y học, 2:102-117.
Trần Thị Chi Mai (2014). Khoảng tham chiếu của các xét nghiệm sinh hóa. Trong: Sổ tay khoảng tham chiếu, Bệnh viện Nhi Trung Ương, Bộ Y tế, 6.
Matsumoto K., Nagatake T. (1994). Clinical microbiology of respiratory infections. Nagasaki University, 7.
Phạm Thu Hiền (2014). Nghiên cứu đặc điểm dịch tễ học, lâm sàng viêm phổi không điển hình do vi khuẩn ở trẻ em. Luận án tiến sỹ y học, Viện vệ sinh dịch tễ Trung ương.
Quách Ngọc Ngân, Phạm Thị Minh Hồng (2014). Đặc điểm lâm sàng và vi sinh của viêm phổi cộng đồng ở trẻ em từ 2 tháng đến 5 tuổi tại bệnh viện Nhi Đồng Cần Thơ. Tạp chí y học thành phố Hồ Chí Minh., 18(1):294-300.
Đào Minh Tuấn (2010). Nghiên cứu một số yếu tố tiên lượng trong viêm phổi trẻ em dưới 5 tuổi tại Bệnh viện Nhi Trung Ương. Y học thực hành., 717:123-124.
Prel J.B., Puppe W., Grondahl B., et al. (2009). Are meteorological parameters associated with acute respiratory tract infections?. Clin Infect Dis., 49(6):861-8.
Chen Z., Zhu Y., Wang Y., et al. (2013). Association of meteorological factors with childhood viral acute respiratory infections in subtropical China: an analysis over 11 years. Arch Virol., 159(4):631-9.
Chisti M.J., Tebruegge M., La Vincente S., et al. (2009). Pneumonia in severely malnourished children in developing countries - mortality risk, aetiology and validity of WHO clinical signs: a systematic review. Trop Med Int Health., 14(10):1173-89.
Đào Minh Tuấn (2011). Đặc điểm lâm sàng và nguyên nhân của trẻ viêm phổi do vi khuẩn tại khoa hô hấp bệnh viện nhi trung ương trong 5 năm (2006- 2010). Y học thực hành., 756:126-129.
Bùi Bình Bảo Sơn, Võ Công Binh (2012). Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng của viêm tiểu phế quản cấp ở trẻ em từ 2 tháng đến 2 tuổi. Tạp chí y học thành phố Hồ Chí Minh., 16(2):15-21.
Trần Đỗ Hùng, Nguyễn Thị Đài Trang (2013). Khảo sát kiến thức về chăm sóc của các bà mẹ có con bị viêm phổi tại bệnh viện Nhi đồng Cần Thơ. Y học thực hành., 872:16-21.
Huỳnh Văn Tường, Phan Hữu Nguyệt Diễm, Trần Anh Tuấn (2012). Đặc điểm lâm sàng và vi sinh của viêm phổi cộng đồng ở trẻ em từ 2 tháng đến 59 tháng tuổi. Tạp chí y học thành phố Hồ Chí Minh., 16(1):76-80.
Guo W., Wang J., Sheng M., et al. (2012). Radiological findings in 210 paediatric patients with viral pneumonia: a retrospective case study. Br J Radiol., 85(1018):1385-9.
Nguyễn Thị Ngọc Trân, Phùng Thị Bích Thủy (2019). Nghiên cứu nồng độ IL-6 huyết thanh ở trẻ em không viêm phổi tại Bệnh viện Nhi Trung ương. Tạp chí Y dược cổ truyển Việt Nam, Số đặc biệt, 55-59.
Đào Minh Tuấn, Nguyễn Thị Ngọc Trân, Vũ Thị Thanh Huyền (2016). Nghiên cứu biến đổi công thức máu, hs-CRP trên bệnh nhân viêm phổi nặng do vi rút dưới 5 tuổi. Tạp chí Y học Việt Nam., 447:28-34.
Uzzan B., Cohen R., Nicolas P., et al. (2006). Procalcitonin as a diagnostic test for sepsis in critically ill adults and after surgery or trauma: A systematic review and meta-analysis. Crit Care Med., 34(7):1996-2003.
Khan A., Ali Z. (2014). Normal Ranges for Acute Phase Reactants (Interleukin-6, Tumour Necrosis Factor-alpha and C-reactive Protein) in Umbilical Cord Blood of Healthy Term Neonates at the Mount Hope Women's Hospital, Trinidad. West Indian Med J., 63(5):465-9.
Ali A., Akhund T., Warraich G.J., et al. (2016). Respiratory viruses associated with severe pneumonia in children under 2 years old in a rural community in Pakistan. J Med Virol., 88(11):1882-90.
Nascimento-Carvalho C.M., Oliveira J.R., Cardoso M.A., et al. (2013). Respiratory viral infections among children with community-acquired pneumonia and pleural effusion. Scand J Infect Dis., 45(6):478-83.
Rietveld E., Vergouwe Y., Steyerberg E.W., et al. (2006). Hospitalization for respiratory syncytial virus infection in young children: development of a clinical prediction rule. Pediatr Infect Dis J., 25(3):201-7.
Howard T.S., Hoffman L.H., Stang P.E., et al. (2000). Respiratory syncytial virus pneumonia in the hospital setting: length of stay, charges, and mortality. J Pediatr., 137(2):227-32.
D'Elia C., Siqueira M.M., Portes S.A., et al. (2005). Respiratory syncytial virus-associated lower respiratory tract infections in hospitalized infants. Rev Soc Bras Med Trop., 38(1):7-10.
Garcia-Garcia M.L., Calvo C., Pozo F., et al. (2012). Spectrum of respiratory viruses in children with community-acquired pneumonia. Pediatr Infect Dis J., 31(8):808-13.
Michelow I.C., Olsen K., Lozano J., et al. (2004). Epidemiology and clinical characteristics of community-acquired pneumonia in hospitalized children. Pediatrics., 113(4):701-7.
Kern S., Uhl M., Berner R., et al. (2001). Respiratory syncytial virus infection of the lower respiratory tract: radiological findings in 108 children. Eur Radiol., 11(12):2581-4.
Shen C.F., Wang S.M., Wang J.R., et al. (2019). Comparative study of clinical and epidemiological characteristics of major pediatric adenovirus epidemics in southern Taiwan. BMC Infect Dis., 19(1):681.
Puzianowska-Kuźnicka M., Owczarz M., Wieczorowska-Tobis K., et al. (2016). Interleukin-6 and C-reactive protein, successful aging, and mortality: the PolSenior study. Immun Ageing., 13:1-12.
Qu J., Lu X., Liu Y., et al. (2015). Evaluation of procalcitonin, C-reactive protein, interleukin-6 & serum amyloid A as diagnostic biomarkers of bacterial infection in febrile patients. Indian J Med Res., 141(3):315-21.
Wussler D, Kozhuharov N., Tavares O.M., et al. (2019). Clinical Utility of Procalcitonin in the Diagnosis of Pneumonia. Clin Chem., 65(12):1532-1542.
Muller B, Becker KL, Schächinger H, et al (2000). Calcitonin precursors are reliable markers of sepsis in a medical intensive care unit. Crit Care Med., 28(4):977–83.
Moran G.J., Rothman R.E., Volturo G.A. (2013). Emergency management of community-acquired bacterial pneumonia: what is new since the 2007 Infectious Diseases Society of America/American Thoracic Society guidelines. Am J Emerg Med, 31(3):602-12.
Bacci M.R., Leme R.C.P., Zing N.C.P., et al. (2015). IL-6 and TNF-α serum levels are associated with early death in community-acquired pneumonia patients. Braz J Med Biol Res., 48(5):427-32.
PHỤ LỤC 
Phụ lục 1: BỆNH ÁN NGHIÊN CỨU
NGHIÊN CỨU ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG, CẬN LÂM SÀNG
VÀ HS-CRP, PROCALCITONIN, INTERLEUKIN-6 TRONG 
VIÊM PHỔI NẶNG DO VI RÚT, VI KHUẨN Ở TRẺ EM DƯỚI 5 TUỔI
I.	Hành chính
1.	Họ tên: MSBN: MSNC:
2.	Tuổi: 	Ngày sinh:
3.	Giới
3.	Địa chỉ
4.	Họ tên bố: 
5.	Họ tên mẹ: 
6.	Số điện thoại
7.	Ngày vào viện:
8.	Ngày ra viện:
II.	Tiền sử
1. Tiền sử sản khoa
1.1. Trẻ là con thứ: 
1.2. Đẻ thường / mổ đẻ / khác
1.3. Tuổi thai:
1.4. Cân nặng khi sinh:
2. Tiền sử bệnh tật
Bệnh thường mắc: Hô HấpŸ Tiêu HóaŸ	 Dị ứngŸ Khác Ÿ Không Ÿ
3. Tiền sử nuôi dưỡng
Nuôi dưỡng: 	Tại nhà Ÿ	 Nhà trẻ Ÿ	 	Trại trẻŸ
4. Tiêm chủng	 Theo lịch Ÿ	Không đầy đủ Ÿ
5. Tiền sử gia đình mắc viêm phổi: 	Có Ÿ	 	Không Ÿ
III. Bệnh sử
+ Bị bệnh ngày thứ: ..
+ Điều trị trước khi đến viện:	 Có Ÿ	Không Ÿ 
Nếu có:	 Nội trú Ÿ	Ngoại trú Ÿ
IV. Triệu chứng lâm sàng
TT
Triệu chứng
1
Ho
2
Sốt
3
Nhiệt độ
4
Chảy nước mũi
5
Khò khè
6
Co giật
7
Rút lõm lồng ngực
8
Nhịp thở (l/p)
9
Nhịp tim (l/p)
10
SpO2
11
Ran ở phổi
12
Tiêu chảy
13
Cân nặng
14
Suy dinh dưỡng (độ 1,2,3)
15
Gan lách hạch to
16
Ban ở da
V. Cận lâm sàng
Xét nghiệm
Nhập viện
SLBC (G/L)
Trung tính (G/L)
Lympho (G/L)
Mono (G/L)
Tiểu cầu (G/L)
Hồng cầu (T/L)
Hb (g/L)
CRP-hs (mg/dL)
PCT (ng/ml)
IL-6 (pg/ml)
pH
PaO2 (mmHg)
PaCO2 (mmHg)
HCO3-(mEq/l)
Vi rút 
Đồng nhiễm vi rút
Đồng nhiễm vi khuẩn
+ XQ phổi :	
	- Tổn thương phổi kẽ	 	 Có Ÿ	Không Ÿ
	- Đông đặc phế nang 	 Có Ÿ	Không Ÿ
	- Đám mờ 	 Có Ÿ	Không Ÿ
	- Tổn thương dạng nốt 	 Có Ÿ	Không Ÿ
- Tràn dịch màng phổi 	 Có Ÿ	Không Ÿ
- Tổn thương hạch rốn phổi: 	 Có Ÿ	Không Ÿ
VI. Kết quả điều trị: Khỏi / Chuyển viện / Chuyển khoa/ Tử vong	
Người thu thập số liệu
Nguyễn Thị Ngọc Trân
Phụ lục 2: HÌNH ẢNH X-QUANG TIM PHỔI
Hình ảnh đám mờ
Hình ảnh đám mờ thùy giữa phổi phải
(BN: Nguyễn Khánh A. MS: 160302441)
Hình ảnh xẹp phổi
Hình ảnh xẹp thùy giữa phổi phải
(BN: Đào Quang Kh. MS: 160000082)
Hình ảnh tổn thương kẽ, nốt
Hình ảnh tổn thương kẽ (dạng lưới) và tổn thương nốt
(BN: Dương Thục A. MS: 160253453)
Hình ảnh tổn thương lưới
Hình ảnh tổn thương lưới
(BN: Nguyễn Tuấn M. MS: 160045106)