Luận án Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và tình trạng kháng thuốc ức chế tyrosine kinase ở bệnh nhân ung thư phổi có đột biến gen egfr

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ 
TRƢỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI 
LÊ HOÀN 
NGHIÊN CỨU ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG, 
CẬN LÂM SÀNG VÀ TÌNH TRẠNG KHÁNG THUỐC 
ỨC CHẾ TYROSINE KINASE Ở BỆNH NHÂN 
UNG THƢ PHỔI CÓ ĐỘT BIẾN GEN EGFR 
LUẬN ÁN TIẾN SỸ Y HỌC 
Hà Nội - 2020 
BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ 
TRƢỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI 
LÊ HOÀN 
NGHIÊN CỨU ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG, 
CẬN LÂM SÀNG VÀ TÌNH TRẠNG KHÁNG THUỐC 
ỨC CHẾ TYROSINE KINASE Ở BỆNH NHÂN 
UNG THƢ PHỔI CÓ ĐỘT BIẾN GEN EGFR 
 Chuyên ngành: NỘI HÔ HẤP 
 Mã số: 62.72.01.44 
LUẬN ÁN TIẾN SỸ Y HỌC 
Ngƣời hƣớng dẫn khoa học: GS.TS. NGÔ QUÝ CHÂU 
Hà Nội - 2020 
LỜI CẢM ƠN 
 Trong suốt quá trình thực hiện luận án này, tôi đã nhận được rất nhiều 
sự giúp đỡ của Lãnh đạo cơ quan, các đơn vị thực hiện nghiên cứu, các Thầy 
Cô, các bệnh nhân, bạn bè, đồng nghiệp và gia đình thân yêu của mình. 
Trước hết, tôi xin bày tỏ lòng tri ân sâu sắc tới GS.TS. Ngô Quý Châu, 
Phó Giám đốc phụ trách Bệnh viện Bạch Mai, Trưởng Bộ môn Nội tổng hợp- 
Trường Đại học Y Hà Nội, là người Thầy, người hướng dẫn khoa học, luôn 
tận tình giúp đỡ, động viên tôi trong suốt quá trình học tập, trực tiếp hướng 
dẫn tôi thực hiện nghiên cứu, góp ý và sửa chữa luận án. 
Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới PGS.TS. Trần Vân Khánh, Phó 
Giám đốc Trung tâm Gen & Protein- Trường Đại học Y Hà Nội, là người 
thầy đã tận tình truyền đạt kiến thức và những kinh nghiệm quý báu đồng thời 
tạo mọi điều kiện thuận lợi cho tôi trong quá trình thực hiện đề tài và hoàn 
thành luận án này. 
Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn chân thành tới Ban Giám hiệu, Phòng Đào 
tạo Sau đại học, Bộ môn Nội tổng hợp- Trường Đại học Y Hà Nội đã tạo mọi 
điều kiện thuận lợi để tôi được học tập, nghiên cứu và hoàn thành luận án 
này. 
Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn chân thành Ban Giám đốc, phòng Kế hoạch 
tổng hợp Bệnh viện Bạch Mai, Bệnh viện K Trung ương, Bệnh viện Trung 
ương Quân đội 108 đã tạo điều kiện thuận lợi để tôi thực hiện nghiên cứu của 
mình. 
 Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn chân thành đến tập thể lãnh đạo, các bác 
sỹ và nhân viên của Trung tâm Y học hạt nhân & Ung bướu- Bệnh viện Bạch 
Mai, các Khoa Nội- Bệnh viện K Trung ương, Khoa Hô hấp- Bệnh viện Trung 
ương Quân đội 108, nơi tôi trực tiếp thực hiện nghiên cứu của mình. 
Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn chân thành đến các Thầy Cô trong hội đồng 
chấm chuyên đề tiến sỹ, tiểu luận tổng quan đã hướng dẫn, và đóng góp 
những ý kiến quý báu để tôi có thể hoàn thiện luận án này. 
Tôi xin được gửi lời cảm ơn sâu sắc đến các bệnh nhân tham gia 
nghiên cứu cùng gia đình của họ đã giúp tôi có được các số liệu trong luận 
án này. 
 Xin cảm ơn các bạn bè, đồng nghiệp cùng các học trò thân yêu đã giúp 
đỡ tôi trong quá trình học tập, nghiên cứu và thực hiện luận án. 
Cuối cùng, tôi xin ghi nhớ công ơn sinh thành, nuôi dưỡng và tình yêu 
thương của bố mẹ tôi, bố mẹ vợ tôi cùng sự ủng hộ, động viên của vợ, hai con 
và các em trong gia đình, những người đã luôn ở bên tôi, là chỗ dựa vững 
chắc để tôi yên tâm học tập và hoàn thành luận án. 
 Hà Nội, ngày tháng 01 năm 2020 
Lê Hoàn 
LỜI CAM ĐOAN 
Tôi là Lê Hoàn, nghiên cứu sinh khóa 32 Trường Đại học Y Hà Nội, 
chuyên ngành Nội Hô Hấp, xin cam đoan: 
1. Đây là luận án do bản thân tôi trực tiếp thực hiện dưới sự hướng dẫn của 
Thầy Ngô Quý Châu. 
2. Công trình này không trùng lặp với bất kỳ nghiên cứu nào khác đã được 
công bố tại Việt Nam. 
3. Các số liệu và thông tin trong nghiên cứu là hoàn toàn chính xác, trung 
thực và khách quan, đã được xác nhận và chấp thuận của cơ sở nơi nghiên 
cứu. 
Tôi xin hoàn toàn chịu trách nhiệm trước pháp luật về những cam kết này. 
Hà Nội, ngày 02 tháng 01 năm 2020 
Người viết cam đoan 
Lê Hoàn 
DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT 
ADN : Acid Deoxyribo Nucleic 
ALK : Anaplastic lymphoma kinase 
AJCC : Liên Ủy ban ung thư Hoa Kỳ 
 (American Joint Committee on Cancer) 
BN : Bệnh nhân 
CLVT : Cắt lớp vi tính 
DNA : Deoxyribo nucleic Acid 
EGFR : Th th yếu tố t ng trưởng bi u m 
 (Epidermal Growth Factor Receptor) 
EML4-ALK : Echinoderm Microtubule associated protein Like 4- 
 Anaplastic Lymphoma Kinase 
FDA : C c quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ 
 (Food and Drug Administration) 
FISH : ai tại ch gắn huỳnh quang 
 (Fluorescence In Situ Hybridization) 
HMMD : Hóa m mi n dịch 
 (Immunohistochemistry) 
MRI : Cộng hưởng từ hạt nhân 
 (Magnetic Resonance Imaging) 
NST : Nhi m sắc th 
PET- Scan : Positron Emission Tomography Scan 
PET- CT : Positron Emission- Computed Tomography 
RTK : Receptor Tyrosine Kinases 
RT- PCR : Reverse transcriptase- Polymerase Chain Reaction 
STXTN : Sinh thiết xuyên thành ngực 
TNM : Tumor- Node- Metastasis 
TCYTTG : Tổ chức Y tế Thế giới 
 (World Health Organization) 
UICC : Hiệp hội ki m soát ung thư quốc tế 
 (Union for International Cancer Control) 
UTBM : Ung thư bi u mô 
UTP : Ung thư phổi 
UTPKTBN : Ung thư phổi kh ng tế bào nh 
XQ : X- quang 
MỤC LỤC 
ĐẶT VẤN Đ .................................................................................................. 1 
Chƣơng 1: TỔNG QUAN TÀI IỆU ............................................................ 4 
1 1 Tổng n ng hƣ hổi .................................................................. 4 
1 1 1 Dịch t học ung thư phổi ................................................................... 4 
1 1 2 ệnh nguyên, bệnh sinh ung thư phổi .............................................. 5 
1 2 Đ i ng ng hƣ hổi ....................................................... 14 
1.2.1. Các triệu chứng cơ n ng h hấp ..................................................... 14 
1.2.2. Các triệu chứng liên quan đến sự lan t a tại ch của u .................. 15 
1.2.3. Các hội chứng cận ung thư ............................................................. 16 
1 3 Đ i ệnh họ ng hƣ hổi ................................................. 18 
1 4 Đ nh gi gi i n ng hƣ hổi h ng nh ......................... 19 
1 5 Đi i n ƣ ng ng hƣ hổi h ng nh .................... 20 
1.5.1. Phẫu thuật........................................................................................ 21 
1.5.2. Xạ trị ............................................................................................... 22 
1.5.3. Hóa trị ............................................................................................. 24 
1 6 Đi h ng hƣ hổi h ng nh ................................... 26 
1.6.1. Tổng quan điều trị đích ung thư phổi ............................................. 26 
1 6 2 Điều trị đích ung thư phổi phổi kh ng tế bào nh hướng tới các đột 
biến EGFR nhạy cảm TKIs ....................................................................... 26 
1 7 T nh ng h ng EGFR-T I ng n nh n ......................... 30 
1 7 1 Các đột biến EGFR gây kháng thuốc ............................................. 32 
1.7.2. Khuếch đại gen MET ...................................................................... 35 
1.7.3. Một số nguyên nhân đề kháng EGFR-TKIs khác........................... 37 
Chƣơng 2: ĐỐI TƢ NG VÀ PHƢƠNG PH P NGHI N CỨU ............. 39 
2 1 Đối ƣ ng nghiên cứu ......................................................................... 39 
2.1.1. Tiêu chuẩn chọn bệnh nhân ............................................................ 39 
2.1.2. Tiêu chuẩn loại trừ bệnh nhân ........................................................ 40 
2 2 Phƣơng h nghi n ứu ................................................................... 40 
2.2.1. Thiết kế nghiên cứu ........................................................................ 40 
2.2.2. Cách thức tiến hành ........................................................................ 40 
2.3. Phƣơng h xử lý thống kê .............................................................. 52 
2 4 Đ ức trong nghiên cứu .................................................................. 52 
Chƣơng 3: ẾT QUẢ NGHI N CỨU ........................................................ 54 
3 1 Đ i ng ận lâm sàng của bệnh nh n UTP TBN ó ột 
bi n gen EGFR ƣớ i u tr EGFR-TKIs và khi bệnh ti n tri n ....... 54 
3 1 1 Đặc đi m chung .............................................................................. 54 
3.1.2. Một số yếu tố nguy cơ .................................................................... 55 
3.1.3. Triệu chứng lâm sàng ..................................................................... 57 
3 1 4 Đặc đi m hình ảnh học ................................................................... 60 
3 1 5 Phương pháp chẩn đoán xác định bệnh trước điều trị EGFR-TKIs 64 
3.1.6. Kết quả mô bệnh học trước điều trị EGFR-TKIs ........................... 65 
3.1.7. Kết quả phân tích đột biến gen ....................................................... 65 
3.2. Tình tr ng ột bi n T790M của gen EGFR, khu h i gen MET ở 
bệnh nh n ng hƣ hổi kháng EGFR-TKIs và mối i n n n một 
số i m lâm sàng, cận lâm sàng ......................................................... 66 
3.2.1. Kết quả điều trị EGFR-TKIs với bệnh nhân UTP có đột biến EGFR ..... 66 
3 2 2 Xác định một số nguyên nhân đề kháng EGFR-TKIs .................... 76 
3.2.3. Liên quan giữa đột biến gen EGFR-T790M, khuếch đại gen MET 
với một số đặc đi m lâm sàng, cận lâm sàng ở bệnh nhân ung thư phổi 
kháng EGFR-TKIs .................................................................................... 79 
Chƣơng 4: BÀN LUẬN ................................................................................. 83 
4 1 Đ i ng ận lâm sàng của bệnh nh n UTP TBN ó ột 
bi n gen EGFR ƣớ i u tr EGFR-TKIs và khi bệnh ti n tri n ....... 83 
4 1 1 Đặc đi m chung .............................................................................. 83 
4.1.2. Một số yếu tố nguy cơ .................................................................... 86 
4.1.3. Triệu chứng lâm sàng ..................................................................... 89 
4 1 4 Đặc đi m hình ảnh học ................................................................... 93 
4 1 5 Phương pháp chẩn đoán xác định ung thư phổi trước điều trị ....... 95 
4.1.6. Kết quả mô bệnh học ...................................................................... 96 
4.1.7. Kết quả phân tích đột biến gen ....................................................... 97 
4.2. Tình tr ng ột bi n T790M của gen EGFR, khu h i gen MET ở 
bệnh nh n ng hƣ hổi kháng EGFR-TKIs và mối i n n n một 
số i m lâm sàng, cận lâm sàng ......................................................... 98 
4.2.1. Hiệu quả của EGFR-TKIs với bệnh nhân UTP có đột biến EGFR 98 
4 2 2 Xác định một số nguyên nhân đề kháng EGFR-TKIs .................. 104 
4.2.3. Liên quan giữa đột biến gen EGFR-T790M, khuếch đại gen MET 
với một số đặc đi m lâm sàng, cận lâm sàng ở bệnh nhân ung thư phổi 
kháng EGFR-TKIs .................................................................................. 110 
KẾT LUẬN .................................................................................................. 114 
KIẾN NGHỊ ................................................................................................. 118 
C C CÔNG TRÌNH ĐÃ CÔNG BỐ TRONG KHUÔN KHỔ Đ TÀI 
TÀI LIỆU THAM KHẢO 
PHỤ LỤC 
DANH MỤC CÁC BẢNG 
Bảng 1.1: Các hội chứng cận ung thư liên quan đến ung thư phổi ................. 16 
Bảng 1 2: Phân nhóm giai đoạn theo ký hiệu TNM và dưới nhóm. ............... 20 
Bảng 1.3: Thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên pha III so sánh hiệu quả của TKIs 
với hóa trị cho ung thư phổi không tế bào nh có dạng đột biến 
EGFR nhạy cảm ............................................................................ 28 
Bảng 2 1: Đánh giá toàn trạng dựa theo tiêu chuẩn của TCYTTG ................ 41 
Bảng 2.2: Tiêu chuẩn đánh giá đáp ứng điều trị của khối u ........................... 43 
Bảng 2.3: Thành phần và điều kiện phản ứng PCR ........................................ 45 
Bảng 2.4: Thành phần tham gia phản ứng xác định đột biến gen EGFR ............. 47 
Bảng 2.5: Giá trị cut-off của gen EGFR ......................................................... 50 
Bảng 3.1: Các triệu chứng do u di c n ung và HC cận ung thư ..................... 59 
Bảng 3 2: Kích thước u trên C VT trước điều trị EGFR-TKIs ...................... 60 
Bảng 3.3: Vị trí u trên C VT trước điều trị EGFR-TKIs ............................... 60 
Bảng 3 4: Đánh giá hạch trên C VT trước điều trị EGFR-TKIs ................... 61 
Bảng 3 5: Đánh giá tổn thương di c n trước điều trị EGFR-TKIs ................. 62 
Bảng 3.6: Số lượng tổn thương di c n ............................................................ 62 
Bảng 3.7: Hình ảnh học ung thư tại thời đi m kháng EGFR-TKIs ................ 63 
Bảng 3 8: Phương pháp chẩn đoán xác định ................................................... 64 
Bảng 3.9: Tác d ng ph của EGFR-TKIs ....................................................... 67 
Bảng 3 10: Đánh giá đáp ứng điều trị EGFR-TKIs sau 6 tháng ..................... 68 
Bảng 3.11: So sánh th trạng trước và sau điều trị 6 tháng ............................ 68 
Bảng 3 12: Phương pháp lấy bệnh phẩm ung thư tại thời đi m kháng EGFR-
TKIs ............................................................................................... 76 
Bảng 3.13: Tai biến của các kỹ thuật sinh thiết lại tổn thương ung thư tại thời 
đi m kháng EGFR-TKIs ............................................................... 77 
Bảng 3 14: Đột biến gen EGFR-T790M và mối liên quan với một số đặc đi m 
lâm sàng, cận lâm sàng .................................................................. 79 
Bảng 3.15: Khuếch đại gen MET và mối liên quan với một số đặc đi m lâm 
sàng, cận lâm sàng ......................................................................... 81 
DANH MỤC CÁC BIỂU ĐỒ 
Bi u đồ 3.1: Phân bố bệnh nhân theo giới ...................................................... 54 
Bi u đồ 3.2: Phân bố bệnh nhân theo tuổi ...................................................... 55 
Bi u đồ 3.3: Hút thuốc và ung thư phổi .......................................................... 55 
Bi u đồ 3.4: Các bệnh đồng mắc và ung thư phổi .......................................... 56 
Bi u đồ 3.5: Tiền sử gia đình liên quan đến ung thư phổi .............................. 57 
Bi u đồ 3.6: Các triệu chứng toàn thân ........................................................... 57 
Bi u đồ 3.7: Các triệu chứng hô hấp ............................................................... 58 
Bi u đồ 3.8: Kết quả mô bệnh học .................................................................. 65 
Bi u đồ 3.9: Kết quả phân tích đột biến EGFR .............................................. 65 
Bi u đồ 3.10: Thuốc EGFR-TKIs được lựa chọn điều trị .............................. 66 
Bi u đồ 3.11: Thời gian xuất hiện tái tiến tri n .............................................. 69 
Bi u đồ 3.12: Thời gian sống bệnh không tiến tri n ....................................... 70 
 ... st. 116 (10): 2695-706. 
102. Turke AB, Zejnullahu K, Wu YL, et al (2010). Preexistence and clonal 
selection of MET amplification in EGFR mutant NSCLC. Cancer Cell. 17 
(1): 77-88. 
103. Birchmeier C, Birchmeier W, Gherardi E, et al (2003). Met, metastasis, 
motility and more. Nat Rev Mol Cell Biol. 4 (12): 915-25. 
104. Gherardi E, Birchmeier W, Birchmeier C, et al (2012). Targeting MET 
in cancer: rationale and progress., Nat Rev Cancer. 12 (2): 89-103. 
105. Tang Z, Du R, Jiang S, et al (2008). Dual MET-EGFR combinatorial 
inhibition against T790M-EGFR-mediated erlotinib-resistant lung cancer, 
Br J Cancer. 99 (6): 911-22 
106. Wagner AJ, Goldberg JM, Dubois SG, et al (2012). Tivantinib (ARQ 
197), a selective inhibitor of MET, in patients with microphthalmia 
transcription factor-associated tumors: results of a multicenter phase 2 trial. 
Cancer. 118 (23): 5894-902. 
107. Takezawa K, Pirazzoli V, Arcila ME et al (2012). HER2 amplification: a 
potential mechanism of acquired resistance to EGFR inhibition in EGFR-
mutant lung cancers that lack the second-site EGFR T790M mutation. 
Cancer Discov. 2(10): 922-933. 
108. Sequist LV, Waltman BA, Dias-Santagata D et al (2011). Genotypic and 
histological evolution of lung cancers acquiring resistance to EGFR 
inhibitors. Sci Transl Med. 3(75): 75ra26-75ra26. 
109. Yu H, Arcila ME, Rekhtman N et al (2013). Analysis of mechanisms of 
acquired resistance to EGFR TKI therapy in 155 patients with EGFR-
mutant lung cancers. Clin Cancer Res. 19(8): 2240-2247 
110. Jackman D, Pao W, Riely GJ, et al (2010). Clinical definition of acquired 
resistance to epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors in 
non-small-cell lung cancer. J Clin Oncol. 28 (2): 357-60 
111. Nishino M, Jackman DM, Hatabu H, et al (2010). New Response 
Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) guidelines for advanced 
non-small cell lung cancer: comparison with original RECIST and impact 
on assessment of tumor response to targeted therapy. AJR Am J Roentgenol. 
195 (3): W221-8. 
112. Shigematsu H, Lin L, Takahashi T, et al. (2005). Clinical and biological 
features associated with epidermal growth factor receptor gene mutations in 
lung cancers. J Natl Cancer Inst. 97 (5): 339-46. 
113. Li W, Ren S, Li J, et al (2014). T790M mutation is associated with better 
efficacy of treatment beyond progression with EGFR-TKI in advanced 
NSCLC patients. Lung Cancer. 84: 295- 300. 
114. Nguyễn Th nh H Đỗ Hùng Kiên 2019 Đánh giá kết quả điều trị 
bước một của thuốc Erlotinib trên bệnh nhân ung thư phổi tại Bệnh viện K. 
Y học thực hành. 1106 (8): 10-12. 
115. Đ ng Hùng Minh, Trần Văn Cƣờng (2017). Nghiên cứu đột biến EGFR 
và một số yếu tố liên quan ở bệnh nhân ung thư phổi bi u mô tuyến điều trị 
tại Trung tâm Hô hấp, Bệnh viện Bạch Mai. Y học thực hành. 1034 (2): 
167-9. 
116. Chen HJ, Mok TS, Chen ZH, et al (2009). Clinicopathologic and 
molecular features of epidermal growth factor receptor T790M mutation 
and c-MET amplification in tyrosine kinase inhibitor- resistant Chinese 
non-small cell lung cancer. Pathol Oncol Res. 15: 651-8. 
117. Kim HR, Lee JC, Kim YC, et al (2014). Clinical characteristics of non-
small cell lung cancer patients who experienced acquired resistance during 
gefitinib treatment. Lung Cancer. 83 (2): 252-8. 
118. Xu Q, Liu H, Meng S, et al (2019). First-line continual EGFR-TKI plus 
local ablative therapy demonstrated survival benefit in EGFR-mutant 
NSCLC patients with oligoprogressive disease. J Cancer. 10 (2): 522-529. 
119. Wang ZF, Ren SX, Li W, et al (2018). Frequency of the acquired resistant 
mutation T790 M in non-small cell lung cancer patients with active exon 
19Del and exon 21 L858R: a systematic review and meta-analysis. BMC 
Cancer. 18(1):148. 
120. Yu HA, Arcila ME, Rekhtman N, et al (2013). Analysis of tumor 
specimens at the time of acquired resistance to EGFR-TKI therapy in 155 
patients with EGFR-mutant lung cancers. Clin Cancer Res. 19 (8): 2240-7. 
121. Jaiswal R, Pinninti R, Mohan K, et al (2019). T790M mutation and 
clinical outcomes with osimertinib in patients with epidermal growth factor 
receptor-mutant nonsmall cell lung cancer. Indian J Med Paediatr Oncol. 
40: 73-8. 
122. Yang P, Allen MS, Aubry MC, et al (2005). Clinical Features of 5,628 
Primary Lung Cancer Patients: Experience at Mayo Clinic From 1997 to 
2003. Chest. 128 (1): 452-62 
123. Kim HC, Jung CY, Cho DG, et al (2019). Clinical Characteristics and 
Prognostic Factors of Lung Cancer in Korea: A Pilot Study of Data from 
the Korean Nationwide Lung Cancer Registry. Tuberc Respir Dis (Seoul). 
82 (2): 118-125. 
124. Kim HR, Shim HS, Chung JH, et al (2012). Distinct clinical features and 
outcomes in never-smokers with nonsmall cell lung cancer who harbor 
EGFR or KRAS mutations or ALK rearrangement. Cancer. 118 (3): 729-
39. 
125. Kris MG, Johnson BE, Berry LD (2014). Using multiplexed assays of 
oncogenic drivers in lung cancers to select targeted drugs. JAMA. 311 (19): 
1998-2006. 
126. Leduc C, Antoni D, Charloux A, et al (2017). Comorbidities in the 
management of patients with lung cancer. Eur Respir J. 49 (3). pii: 
1601721. 
127. Kanwal M, Xiao-Ji D., Cao Y (2017). Familial risk for lung cancer. Oncol 
Lett. 13 (2): 535-542. 
128. Li X, Hemminki K (2004). Inherited predisposition to early onset lung 
cancer according to histological type. Int J Cancer. 112 (3): 451-7. 
129. Nitadori J, Inoue M, Iwasaki M, et al (2006). Association between lung 
cancer incidence and family history of lung cancer: data from a large-scale 
population-based cohort study, the JPHC study. Chest. 130 (4): 968-75. 
130. Barrón F, Cardona AF, Corrales L, et al (2018). Characteristics of 
progression to tyrosine kinase inhibitors predict overall survival in patients 
with advanced non-small cell lung cancer harboring an EGFR mutation. J 
Thorac Dis. 10 (4): 2166-2178. 
131. Suh YJ, Lee HJ, Kim YJ, et al (2018). Computed tomography 
characteristics of lung adenocarcinomas with epidermal growth factor 
receptor mutation: A propensity score matching study. Lung Cancer. 123: 
52-59. 
132. Rizzo S, Petrella F, Buscarino V, et al (2016). CT Radiogenomic 
Characterization of EGFR, K-RAS, and ALK Mutations in Non-Small Cell 
Lung Cancer. Eur Radiol. 26 (1): 32-42. 
133. Beypinar I, Demir H, Araz M, et al (2019). The relationship between 
EGFR mutation and metastasis pattern in lung adenocarcinoma. J Oncol 
Sci. 5(2): 65-69. 
134. Chantharasamee J, Poungvarin N, Danchaivijitr P, et al (2019). 
Clinical outcome of treatment of metastatic non-small cell lung cancer in 
patients harboring uncommon EGFR mutation. BMC Cancer. 19: 701. 
135. Kuiper JL, Heideman DA, Thunnissen E, et al (2014). Incidence of 
T790M mutation in (sequential) rebiopsies in EGFR-mutated NSCLC-
patients. Lung Cancer. 85 (1): 19-24. 
136. Hata A, Katakami N, Yoshioka H, et al (2013). Rebiopsy of non-small 
cell lung cancer patients with acquired resistance to epidermal growth 
factor receptor-tyrosine kinase inhibitor: Comparison between T790M 
mutation-positive and mutation-negative populations. Cancer. 119 (24): 
4325-32. 
137. Li W, Ren S, Li J, et al (2014). T790M mutation is associated with better 
efficacy of treatment beyond progression with EGFR-TKI in advanced 
NSCLC patients. Lung Cancer. 84 (3): 295-300. 
138. Oxnard GR, Arcila ME, Sima CS, et al (2011). Acquired resistance to 
EGFR tyrosine kinase inhibitors in EGFR-mutant lung cancer: distinct 
natural history of patients with tumors harboring the T790M mutation. Clin 
Cancer Res. 17 (6): 1616-22. 
139. Joo JW, Hong MH, Shim HS (2018). Clinical characteristics of T790M-
positive lung adenocarcinoma after resistance to epidermal growth factor 
receptor-tyrosine kinase inhibitors with an emphasis on brain metastasis 
and survival. Lung Cancer. 121:12-17. 
140. Wang Q, Yang S, Wang K, et al (2019). MET inhibitors for targeted 
therapy of EGFR TKI-resistant lung cancer. J Hematol Oncol. 12(1):63 
141. Kim S, Kim TM, Kim DW, et al (2019). Acquired Resistance of MET-
Amplified Non-small Cell Lung Cancer Cells to the MET Inhibitor 
Capmatinib. Cancer Res Treat. 51(3): 951-962. 
142. Huang YH, Hsu KH, Tseng JS, et al (2018). The Association of Acquired 
T790M Mutation with Clinical Characteristics after Resistance to First-Line 
Epidermal Growth Factor Receptor Tyrosine Kinase Inhibitor in Lung 
Adenocarcinoma. Cancer Res Treat. 50(4): 1294-1303. 
143. Oya Y, Yoshida T, Kuroda H, et al (2017). Association Between EGFR 
T790M Status and Progression Patterns During Initial EGFR-TKI 
Treatment in Patients Harboring EGFR Mutation. Clin Lung Cancer. 18(6): 
698-705.e2. 
144. Zhang Q, Ke E, Niu F, et al (2017). The role of T790M mutation in 
EGFR-TKI re-challenge for patients with EGFR-mutant advanced lung 
adenocarcinoma. Oncotarget. 8(3): 4994-5002. 
145. Gao W, He J, Jin SD, et al (2019). Association Of Initial Epidermal 
Growth Factor Receptor Tyrosine Kinase Inhibitors Treatment And EGFR 
Exon 19 Deletion With Frequency Of The T790M Mutation In Non-Small 
Cell Lung Cancer Patients After Resistance To First-Line Epidermal 
Growth Factor Receptor Tyrosine Kinase Inhibitors. Onco Targets Ther. 
12: 9495-9504. 
146. Wang Y, Wei Y, Ma X, et al (2018). Association between advanced 
NSCLC T790M EGFR-TKI secondary resistance and prognosis. Medicine 
(Baltimore). 97(28): e11346. 
147. Baldacci S, Mazieres J, Tomasini P, et al (2017). Outcome of EGFR-
mutated NSCLC patients with MET-driven resistance to EGFR tyrosine 
kinase inhibitors. Oncotarget. 8(62): 105103-105114. 
148. Lai GGY, Lim TH, Lim J, et al (2019). Clonal MET Amplification as a 
Determinant of Tyrosine Kinase Inhibitor Resistance in Epidermal Growth 
Factor Receptor-Mutant Non Small-Cell Lung Cancer. J Clin Oncol. 10; 
37(11): 876-884. 
Phụ lục 1 
BỆNH ÁN NGHIÊN CỨU MẪU 
Phụ lục 2 
Ph n i ệnh họ ng hƣ hổi he TCYTTG 
Các u bi u mô phổi Mã ICDO 
Ung hƣ i u mô tuy n 8140/3 
Ung thư bi u mô tuyến Lepidic 8250/3 
Ung thư bi u mô tuyến nang 8551/3 
Ung thư bi u mô tuyến nhú 8260/3 
Ung thư bi u mô tuyến vi nhú 8265/3 
Ung thư bi u mô tuyến đặc 8230/3 
Ung thư bi u mô tuyến xâm nhập nhày 8253/3 
Ung thư biểu mô tuyến xâm nhập nhày hỗn hợp và 
không xâm nhập nhày 
8254/3 
Ung thư bi u mô tuyến dạng keo 8480/3 
Ung thư bi u mô tuyến dạng bào thai 8333/3 
Ung thư bi u mô tuyến ruột 8144/3 
Ung thư bi u mô tuyến xâm nhập tối thi u 
Không chế nhày 8256/3 
Chế nhày 8257/3 
Tổn thương tiền xâm nhập 
Các u bi u mô phổi Mã ICDO 
Quá sản dạng tuyến hông điển hình 8250/0 
Ung thư biểu mô tuyến tại chỗ 
Không chế nhày 8250/2 
Chế nhày 8253/2 
Ung hƣ i u mô t bào vảy 8070/3 
Ung thư bi u mô tế bào vảy sừng hóa 8071/3 
Ung thư bi u mô tế bào vảy không sừng hóa 8072/3 
Ung thư bi u mô tế bào vảy dạng bi u bì 8080/3 
Tổn thương tiền xâm nhập 
Ung thư biểu mô tế bào vảy tại chỗ 8070/2 
Các u thần kinh nội ti t 
Ung thư iểu mô tế bào nhỏ 8041/3 
Ung thư bi u mô tế bào nh h n hợp 8045/3 
Ung thư iểu mô tế bào lớn thần kinh nội tiết 8013/3 
Ung thư bi u mô tế bào lớn thần kinh nội tiết h n hợp 8013/3 
U Carcinoid 
U Carcinoid đi n hình 8240/3 
Các u bi u mô phổi Mã ICDO 
U Carcinoid kh ng đi n hình 8249/3 
Tổn thương tiền xâm nhập 
T ng sản tế bào thần kinh nội tiết lan t a tại phổi v c n 8040/0 
Ung hƣ i u mô t bào lớn 8012/3 
Ung hƣ i u mô tuy n vảy 8560/3 
Ung hƣ i u mô d ng Sarcoma 
Ung thư bi u m đa hình thái 8022/3 
Ung thư bi u mô tế bào hình thoi 8032/3 
Ung thư bi u mô tế bào khổng lồ 8031/3 
Carcinosarcoma 8980/3 
Ung thư nguyên bào phổi 8972/3 
Ung hƣ i u mô không x p lo i 
Ung thư bi u mô dạng Lymphoepithelioma 8082/3 
Ung thư bi u mô NUT 8023/3 
Ung hƣ i u mô d ng tuy n nƣớc bọt 
Ung thư bi u mô dạng bi u bì chế nhày 8430/3 
Ung thư bi u mô dạng tuyến nang 8200/3 
Các u bi u mô phổi Mã ICDO 
Ung thư bi u mô dạng bi u bì và cơ bi u bì 8562/3 
U tuyến đa hình thái 8940/0 
U nhú 
U nhú tế bào vảy 8052/0 
Hướng ngoại 8052/0 
Đảo ngược 8053/0 
U nhú dạng tuyến 8260/0 
U nhú hỗn hợp tuyến vảy 8560/0 
U tuyến 
U phế bào xơ hóa 8832/0 
U tuyến phế nang 8251/0 
U tuyến nhú 8260/0 
U tuyến nang chế nhày 8470/0 
U tuyến nhày 8480/0 
 Phụ lục 3 
Hệ hống h n i gi i n TNM ng hƣ hổi h ng nh 2018 
Ký hiệu Định nghĩa Tên gọi 
T: U nguyên phát 
(1)
 (Primary tumor) 
T0 Không có u tiên phát 
Tis Ung thư bi u m tại ch Ung thư bi u m vảy 
hoặc bi u m tuyến 
Tis 
T1 U ≤ 3 
T1a (mi) Ung thư bi u m tuyến xâm nhập tối thi u T1a xâm nhập tối thi u) 
T1a (ss) U lan rộng trên bề mặt phế quản trung tâm T1a lan rộng bề mặt 
T1a U ≤ 1cm T1a≤ 1 
T1b U > 1cm nhưng ≤ 2cm T1b>1-2 
T1c U > 2cm nhưng ≤ 3cm T1c>2-3 
T2 U > 3 nhƣng ≤ 5cm ho c u có bất kỳ c 
 i m: 
Xâm lấn vào màng phổi tạng 
Xâm lấn phế quản gốc nhưng cách carina ≥ 
2cm, hoặc xẹp phổi v ng rốn phổi 
T2 xâm lấn màng phổi 
T2 trung tâm 
T2a U > 3cm nhưng ≤ 4cm T2a>3-4 
T2b U > 4cm nhưng ≤ 5cm T2b>4-5 
T3 U > 5 nhƣng ≤ 7cm 
Hoặc u có đường kính bất kỳ xâm lấn vào thành 
ngực, thần kinh hoành, hoặc màng ngoài tim. 
Hoặc có những u vệ tinh khác ở cùng thùy. 
T3>5-7 
T3 xâm lấn 
T3 vệ tinh 
T4 U > 7cm 
U có đường kính bất kỳ xâm lấn vào tim, mạch 
máu lớn, khí quản, thần kinh thanh quản quặt 
ngược, thực quản, thân đốt sống, hoặc carina. 
Hoặc có u khác ở thùy phổi khác cùng bên. 
T4>7 
T4 xâm lấn 
T4 nốt khác th y 
N: H ch Lympho vùng 
N0 Kh ng di c n vào hạch vùng N0 
N1 Di c n vào hạch lympho quanh phế quản 
và/hoặc hạch quanh rốn phổi cùng bên 
N1 
N2 Di c n vào hạch lympho trung thất và/hoặc dưới 
carina 
N2 
N3 Di c n vào hạch lympho trung thất đối bên, 
hạch rốn phổi đối bên, hạch cơ bậc thang cùng 
hoặc đối bên, hoặc hạch lympho thượng đ n 
N3 
M: Di ăn x (Di n e i ) 
M0 Kh ng có di c n xa 
M1a Có u khác ở phổi đối bên 
Hoặc tràn màng phổi /màng tim do di c n ung 
thư; hoặc có những nốt (nodes) ở màng 
phổi/màng tim 
M1a nốt đối bên 
M1a lan tràn màng 
phổi/màng tim 
M1b Một ổ di c n xa ngoài lồng ngực M1b 
M1c Nhiều ổ di c n xa ngoài lồng ngực M1c 
T/M Dƣới nhóm N0 N1 N2 N3 
T1 
T1a ≤1 
T1b >1-2 
T1c >2-3 
IA1 
IA2 
IA3 
IIB 
IIB 
IIB 
IIIA 
IIIA 
IIIA 
IIIB 
IIIB 
IIIB 
T2 
T2a xâm lấn màng phổi tạng/trung tâm 
T2a >3-4 
T2b >4-5 
IB 
IB 
IIB 
IIB 
IIB 
IIIA 
IIIA 
IIIA 
IIIB 
IIIB 
IIIB IIA 
T3 
T3 >5-7 
T3 xâm lấn 
T3 vệ tinh 
IIB 
IIB 
IIB 
IIIA 
IIIA 
IIIA 
IIIB 
IIIB 
IIIB 
IIIC 
IIIC 
IIIC 
T4 
T4 >7 
T4 xâm lấn 
T4 nốt khác thùy, cùng bên 
IIIA 
IIIA 
IIIA 
IIIA 
IIIA 
IIIA 
IIIB 
IIIB 
IIIB 
IIIC 
IIIC 
IIIC 
M1 
M1a nốt đối bên 
M1a lan tràn màng phổi/màng tim 
M1b một di c n xa 
M1c nhiều di c n xa 
IVA 
IVA 
IVA 
IVA 
IVA 
IVA 
IVA 
IVA 
IVA 
IVA 
IVA 
IVA 
IVB IVB IVB IVB