Luận án Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và ứng dụng phân loại mô bệnh học ung thư biểu mô tuyến phế quản theo hiệp hội nghiên cứu ung thư phổi quốc tế 2011

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI
==========
NGUYỄN VĂN TÌNH
NGHI£N CøU §ÆC §IÓM L¢M SµNG, CËN L¢M SµNG
Vµ øng dông PH¢N LO¹I M¤ BÖNH HäC UNG TH¦ BIÓU M¤ TUYÕN PHÕ QU¶N THEO HIÖP HéI NGHI£N CøU
UNG TH¦ PHæI QUèC TÕ 2011
Chuyên ngành: Nội Hô hấp
Mã số	 : 62720144
LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC
Người hướng dẫn khoa học:
1. GS.TS. Ngô Quý Châu
2. PGS.TS. Nguyễn Văn Hưng
HÀ NỘI – 2018
LỜI CẢM ƠN
Để hoàn thành luận án này, tôi vô cùng biết ơn sự quan tâm, giúp đỡ của các thầy cô, gia đình, bạn bè, đồng nghiệp và tập thể cơ quan – những người đã luôn sát cánh cùng tôi trong quá trình nghiên cứu và hoàn thành đề tài:
Tôi xin trân trọng cảm ơn:
Ban giám hiệu, phòng đào tạo sau đại học, bộ môn Nội tổng hợp Trường đại học Y Hà Nội.
Ban Giám đốc, Bệnh viện Bạch Mai
Ban Giám đốc và tập thể cán bộ nhân viên Trung tâm Hô hấp, Trung tâm Giải phẫu bệnh, Trung Tâm Y học hạt nhân và ung bướu – Bệnh viện Bạch Mai.
Đảng ủy, ban Giám đốc, lãnh đạo các khoa phòng cùng tập thể đồng nghiệp công tác tại Bệnh viện 74 Trung ương.
Với lòng kính trọng và biết ơn sâu sắc tôi xin được gửi tới các Thầy Cô:
- GS.TS. Ngô Quý Châu, Phó Giám đốc Bệnh viện Bạch Mai, Giám đốc Trung Tâm Hô hấp,Trưởng Bộ môn Nội Tổng hợp – Trường Đại học Y Hà Nội, Chủ tịch Hội Hô hấp Việt Nam, người Thầy đã tận tình giúp đỡ và trực tiếp hướng dẫn tôi hoàn thành luận án này.
- PGS.TS. Nguyễn Văn Hưng, Nguyên Giám đốc trung tâm Giải phẫu bệnh - Bệnh viện Bạch Mai, nguyên Trưởng Bộ môn Giải phẫu bệnh – Trường Đại học Y Hà Nội, người Thầy đã tận tình giúp đỡ và hướng dẫn trực tiếp để tôi hoàn thành luận án. 
Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới các Thầy, Cô trong quá trình học tập đã tận tình dạy dỗ, truyền đạt y thuật và y đức, Các Thầy, Cô trong các Hội đồng đánh giá luận án đã tận tình đóng góp những ý kiến quý báu để tôi sửa chữa và hoàn thành tốt hơn luận án.
Xin được gửi lời cảm ơn tới những bệnh nhân và gia đình bệnh nhân đã tin tưởng chúng tôi trong quá trình khám, chẩn đoán và điều trị.
Cuối cùng tôi xin cảm ơn gia đình, nguồn động viên tinh thần lớn nhất để giúp tôi vượt qua mọi khó khăn để vững tâm học tập và nghiên cứu.
Một lần nữa xin được trân trọng cảm ơn!
Hà Nội, ngày 22 tháng 08 năm 2018
Học viên
Nguyễn Văn Tình
LỜI CAM ĐOAN
Tôi là Nguyễn Văn Tình, nghiên cứu sinh khóa 32, Trường Đại học Y Hà Nội, chuyên ngành Nội hô hấp, xin cam đoan: 
1. 	Đây là luận án do bản thân tôi trực tiếp thực hiện dưới sự hướng dẫn của Thầy GS.TS. Ngô Quý Châu và Thầy PGS.TS. Nguyễn Văn Hưng. 
2. 	Công trình này không trùng lặp với bất kỳ nghiên cứu nào khác đã được công bố tại Việt Nam.
3. 	Các số liệu và thông tin trong nghiên cứu là hoàn toàn chính xác, trung thực và khách quan, đã được xác nhận và chấp thuận của cơ sở nơi nghiên cứu. 
Tôi xin hoàn toàn chịu trách nhiệm trước pháp luật về những cam kết này. 
Hà Nội, ngày 22 tháng 08 năm 2018
Người viết cam đoan
Nguyễn Văn Tình
DANH MỤC CÁC TỪ VIẾT TẮT
ATS 
American thoracic society
(Hội lồng ngực Mỹ)
BN 
Bệnh nhân 
CLVT 
Cắt lớp vi tính 
COPD 
Chronic obstructive pulmonary disease
(Bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính)
EGFR 
Epidermal growth factor receptor 
(Yếu tố tăng trưởng biểu bì)
ERS 
European respiratory society
Hội Hô hấp Châu Âu
HMMD 
MBH 
 Hóa mô miễn dịch
Mô bệnh học
 IASLC 
TKNT 
International association for the study of lung cancer
(Hiệp hội nghiên cứu ung thư phổi Quốc Tế)
Thần kinh nội tiết
UTBM 
Ung thư biểu mô
UTBMTBN 
Ung thư biểu mô tế bào nhỏ
UTBMTBV
Ung thư biểu mô tế bào vảy
UTBMTKBN
Ung thư biểu mô không tế bào nhỏ
UTMBT 
Ung thư biểu mô tuyến
WHO 
World Health Organization
(Tổ chức y tế Thế giới)
MỤC LỤC
PHỤ LỤC
DANH MỤC BẢNG
Bảng 1.1. 	Các hội chứng cận ung thư liên quan đến ung thư phổi	8
Bảng 1.2. 	Phân típ mô bệnh học Ung thư biểu mô tuyến	33
Bảng 2.1. 	Các chỉ số cơ bản khi đo chức năng hô hấp	45
Bảng 2.2. 	Phân nhóm giai đoạn theo ký hiệu TNM và dưới nhóm.	47
Bảng 2.3. 	Phân típ MBH UTBMT phế quản theo IASLC/ATS/ERS 2011	50
Bảng 3.1. 	Phân bố tuổi và giới của đối tượng nghiên cứu	59
Bảng 3.2. 	Mức độ hút thuốc lá, thuốc lào	61
Bảng 3.3. 	Triệu chứng lâm sàng của bệnh nhân	62
Bảng 3.4. 	Kết quả công thức máu	63
Bảng 3.5. 	Đánh giá rối loạn thông khí trên CNHH	63
Bảng 3.6. 	Vị trí khối u trên cắt lớp vi tính theo thùy phổi	64
Bảng 3.7. 	Phân loại vị trí u theo giới	65
Bảng 3.8. 	Đặc điểm hình dạng và mật độ khối u trên CLVT	66
Bảng 3.9. 	Các tổn thương phối hợp trên phim CLVT	68
Bảng 3.10. 	Liên quan giữa vị trí khối u với tiền sử hút thuốc	69
Bảng 3.11. 	Liên quan giữa vị trí khối u với sự di căn xa	69
Bảng 3.12. 	Phân loại giai đoạn T	70
Bảng 3.13. 	Phân loại giai đoạn N 	70
Bảng 3.14. 	Phân loại giai đoạn M	71
Bảng 3.15. 	Liên quan giữa vị trí khối u và tổn thương qua nội soi phế quản	72
Bảng 3.16. 	Vị trí tổn thương qua nội soi phế quản	73
Bảng 3.17. 	Dạng tổn thương qua nội soi phế quản	73
Bảng 3.18. 	Dạng tổn thương qua nội soi phế quảncủa khối u ở ngoại vi	74
Bảng 3.19. 	Phân típ MBH ung thư biểu mô tuyến IASLC/ATS/ERS 2011	76
Bảng 3.20. 	Độ biệt hóa mô bệnh học của UTBMT	76
Bảng 3.21. 	Mối liên quan giữa phân típ MBH với giới	77
Bảng 3.22. 	Mối liên quan giữa phân típ MBH với phân nhóm tuổi	78
Bảng 3.23. 	Mối liên quan giữa phân típ MBH với tiền sử hút thuốc	79
Bảng 3.24. 	Mối liên quan giữa phân típ MBH với vị trí khối u	80
Bảng 3.25. 	Mối liên quan giữa phân típ MBH với hình thái khối u 	81
Bảng 3.26. 	Mối liên quan giữa phân típ MBH với kích thước khối u trên CLVT	82
Bảng 3.27. 	Mối liên quan giữa phân típ MBH với mật độ khối u trên CLVT	83
Bảng 3.28. 	Mối liên quan giữa phân típ MBH với sự di căn xa	86
Bảng 3.29. 	Mối liên quan giữa phân típ MBH với ổn thương qua NSPQ	87
Bảng 3.30. 	Tần suất bộc lộ các dấu ấn HMMD	88
Bảng 3.31. 	Các vị trí đột biến EGFR	89
Bảng 3.32. 	Các loại đột biến EGFR	89
Bảng 3.33. 	Mối liên quan giữa đột biến EGFR với giới, nhóm tuổi, tiền sử hút thuốc, vị trí, kích thước, hình dạng, sự di căn của khối u	90
Bảng 3.34. 	Mối liên quan giữa đột biến EGFR và giai đoạn bệnh	91
Bảng 3.35. 	Mối liên quan giữa đột biến EGFR với phân típ MBH của UTBMT theo IASLC/ATS/ERS 2011	92
Bảng 4.1. 	So sánh một số nghiên cứu về vị trí u của UTBMT	100
Bảng 4.2. 	So sánh một số nghiên cứu về phân típ MBH của UTBMT theo IASLC/ATS/ERS 2011	114
DANH MỤC BIỂU ĐỒ
Biểu đồ 3.1. 	Phân bố nhóm tuổi theo giới 	60
Biểu đồ 3.2. 	Tiền sử hút thuốc lá, lào	60
Biểu đồ 3.3. 	Thời gian từ khi có triệu chứng đến khi khám bệnh	61
Biểu đồ 3.4. 	Vị trí khối u trên phim CLVT lồng ngực	64
Biểu đồ 3.5. 	Kích thước khối u trên phim chụp CLVT lồng ngực 	66
Biểu đồ 3.6. 	Đặc điểm dạng tổn thương trên phim chụp CLVT lồng ngực	67
Biểu đồ 3.7. 	Phân chia giai đoạn TNM	71
Biểu đồ 3.8.	Tổn thương trên nội soi phế quản	72
Biểu đồ 3.9. 	Các bệnh phẩm định típ mô bệnh học	75
Biểu đồ 3.10. 	Các phương pháp định típ MBH UTBMTPQ	75
Biểu đồ 3.11. 	Tỷ lệ đột biến gen của UTBMT	88
DANH MỤC HÌNH
Hình 1.1. 	Hình ảnh nốt thuỳ trên phổi trái (A), nốt phổi phải (B) 	12
Hình 1.2. 	Hình ảnh u phổi trái, phải bờ tua gai 	13
Hình 1.3. 	Hình ảnh mật độ khối u	14
Hình 1.4. 	Hình ảnh S Golden của u phổi và hình ảnh NSPQ	16
Hình 1.5. 	Hình ảnh khối u trong lòng phế quản	19
Hình 1.6. 	Hình ảnh STXTN dưới CLVT chẩn đoán u phổi 	20
Hình 1.7. 	Hình ảnh nốt đơn độc phổi phải, trái của UTBMT	22
Hình 1.8. 	Nguyên lý chung của kỹ thuật HMMD	29
Hình 2.1. 	Đo kích thước u trên cửa sổ nhu mô 	43
Hình 2.2. 	Cách đo kích thước khối u theo tiêu chuẩn của WHO và RECIST 	43
Hình 2.3. 	Mô hình vị trí khối u trung tâm và ngoại vi trên CLVT lồng ngực 	45
Hình 2.4. 	Sinh thiết xuyên thành ngực dưới CLVT và lọ đựng bệnh phẩm sau sinh thiết tại Trung tâm Hô hấp – Bệnh viện Bạch Mai	48
Hình 2.5. 	Tổn thương MBH Lepedic HE x 200 	51
Hình 2.6. 	UTBMT dạng chùm nang HE x 100	52
Hình 2.7. 	UTBMT nhú HE x 200	52
Hình 2.8. 	UTBMT vi nhú HE x 400	53
Hình 2.9. 	Hình UTBMT nhầy xâm lấn HE x 400	53
Hình 2.10. 	UTBMT đặc HE, DPAS x 400	54
Hình 2.11. 	UTBMT dạng bào thai	54
Hình 2.12. 	UTBMT nhầy dạng keo HE x 400	55
Hình 2.13. 	UTBMT típ ruột HE x 200	55
Hình 3.1: 	UTBMT dạng chùm nang (Mã GPB: SJ5449) HE 200 và CLVT lồng ngực	84
Hình 3.2: 	UTBMT thể vi nhú (Mã GPB SJ5054) HE 200 và CLVT lồng ngực	84
Hình 3.3: 	UTBMT thể đặc (Mã GPB SJ3998) HE 200 và CLVT lồng ngực	84
Hình 3.4: 	UTBMT nhú (Mã GPB SJ3711) HE 200 và CLVT lồng ngực	85
Hình 3.5: 	UTBMT nhầy (Mã GPB SJ9827) và CLVT lồng ngực	85
Hình 3.6: 	UTBMT dạng Lepidic (Mã GPB SH5911)HE 200 và CLVT lồng ngực	85
12,13,14,16,19,20,22,29,43,47,48,51-55,60,61,64,66,67,71,72,75,84,85,88,155,156,165
1-11,15,17,18,21,23-28,30-42,44-46,49,50,56-59,62,63,65,68-70,73,74,76-83,86,87,89-154,157-164,166-
ĐẶT VẤN ĐỀ
Ung thư phổi (UTP) hay ung thư phế quản là thuật ngữ để chỉ bệnh ác tính của phổi xuất phát từ biểu mô niêm mạc phế quản, tiểu phế quản, phế nang, các tuyến của phế quản, hoặc các thành phần khác của phổi [1].
Trong những năm gần đây, tỷ lệ UTP đã gia tăng không ngừng ở nhiều nước trên thế giới cũng như ở Việt Nam. Theo Hiệp hội ung thư Hoa Kỳ (ACS), trong năm 2015 có khoảng 221.200 trường hợp UTP mới được phát hiện và khoảng 158.040 ca tử vong do UTP, chiếm 28% tổng số tử vong do ung thư [2]. Thống kê tại Châu Âu năm 2012, có 268.000 trường hợp tử vong do ung thư phổi chiếm hơn 20% các trường hợp tử vong do ung thư [3]. Ở Việt Nam, theo Nguyễn Bá Đức và cộng sự (2006), ung thư phế quản - phổi chiếm 20% trong tổng số các ung thư, là ung thư phổ biến nhất ở nam giới và đứng hàng thứ ba trong số các ung thư ở nữ giới sau ung thư vú và ung thư dạ dày [4].
Chẩn đoán UTP, mô bệnh học (MBH) là tiêu chuẩn vàng, định típ MBH hết sức quan trọng và cần thiết bởi ngoài ý nghĩa chẩn đoán xác định, típ MBH còn là một trong những tiêu chí quan trọng giúp nhà lâm sàng chọn lựa phương pháp điều trị và tiên lượng bệnh [1]. Ngày nay, theo Hiệp Hội nghiên cứu ung thư Mỹ (2016), ung thư biểu mô tuyến (UTBMT) chiếm khoảng 85% ung thư biểu mô không tế bào nhỏ ở phổi, là loại hay gặp nhất ở cả hai giới, đặc biệt gia tăng ở khu vực Châu Á [5]. 
Trong những năm gần đây, với sự hiểu biết về sinh học phân tử, nhất là đột biến gen của yếu tố tăng trưởng biểu bì (EGFR) gắn liền với phương pháp điều trị nhắm trúng đích đã tạo ra một cuộc cách mạng đối với UTP, kèm theo xu hướng điều trị cá thể hóa dựa trên phân típ mô bệnh và đột biến gen EGFR [6]. Phân loại MBH ung thư phổi của Tổ chức Y tế Thế giới (WHO) năm 2004, chỉ dựa trên bệnh phẩm phẫu thuật, đã trở nên ít hữu ích hơn, ít có sự tương quan với lâm sàng và điều trị [7]. Do đó, bảng phân loại UTBMT mới đã được giới thiệu vào năm 2011 bởi các chuyên gia thuộc Hiệp hội Nghiên cứu Ung thư phổi Quốc tế (IASLC), Hiệp hội Lồng ngực Hoa Kỳ (ATS) và Hiệp hội Hô hấp châu Âu (ERS). Trọng tâm của phân loại này là phân biệt rõ UTBMT với UTBMTBV, đồng thời xác định chi tiết chính xác các phân típ của UTBMT ngay từ bệnh phẩm sinh thiết nhỏ, vì trên 70% các trường hợp UTP được chẩn đoán theo các phương pháp này khi vào viện, bệnh ở giai đoạn muộn không có khả năng phẫu thuật. Bên cạnh đó, liệu pháp điều trị đích ức chế tyroxin kinase áp dụng cho những bệnh nhân UTBMT giai đoạn tiến triển, có đột biến EGFR đáp ứng tốt hơn UTBMTBV. Mặt khác, điều trị bevacizumab cho bệnh nhân UTBMTBV có thể dẫn tới xuất huyết, đe dọa tính mạng, là một chống chỉ định cho loại mô bệnh học này. Đồng thời, phân loại này nhấn mạnh típ mô bệnh học với tương quan chẩn đoán hình ảnh và sinh học phân tử [8]. Năm 2015, phân loại UTBMT này tiếp tục được Tổ chức Y tế Thế giới sử dụng trong lần xuất bản thứ 4, cho các típ của UTBMT đối với các bệnh phẩm sinh thiết phổi nhằm mục đích điều trị sớm và cá thể hóa cho UTP [9]. Ở Việt Nam, nghiên cứu về lâm sàng và ứng dụng phân loại MBH của UTBMT dựa trên bệnh phẩm sinh thiết nhỏ theo phân loại IASLC/ATS/ERS năm 2011 còn khá mới mẻ. Bởi vậy, chúng tôi thực hiện đề tài: “Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và ứng dụng phân loại mô bệnh học ung thư biểu mô tuyến phế quản theo Hiệp hội ung thư phổi quốc tế năm 2011” với mục tiêu: 
Mô tả đặc điểm lâm sàng, hình ảnh cắt lớp vi tính, nội soi phế quản ống mềm của ung thư biểu mô tuyến phế quản.
Xác định tỷ lệ các típ mô bệnh học và một số mối liên quan với đặc điểm lâm sàng, cắt lớp vi tính, đột biến EGFR của ung thư biểu mô tuyến phế quản theo bản phân loại của “Hiệp hội ung thư phổi Quốc tế năm 2011”.
CHƯƠNG 1
TỔNG QUAN
1.1. DỊCH TỄ HỌC UNG THƯ PHỔI
1.1.1. Tình hình ung thư phổi trên thế giới
Những nghiên cứu dịch tễ học ghi nhận, UTP vẫn là loại ung thư thường gặp nhất và có tỷ lệ tử vong cao nhất trong các loại ung thư. Năm 2012, ước tính trên toàn thế giới có khoảng 1,82 triệu ca UTP mới mắc và khoảng 1,59 triệu ca tử vong. Tại Hoa Kỳ, UTP là loại ung thư có tỷ lệ tử vong cao nhất và tỷ lệ mới mắc đứng thứ hai ở cả hai giới. Năm 2015, ở Hoa kỳ có khoảng 221.200 trường hợp UTP mới được phát hiện và khoảng 158.040 ca tử vong do UTP, chiếm 28% tổng số tử vong do ung thư [2]. Theo thống kê của Tổ chức Y tế thế giới (WHO) năm 2015, trên thế giới hàng năm có khoảng 1,37 triệu người tử vong do UTP chiếm 18% trong các trường hợp tử vong do các loại ung thư [10].
Cũng theo số liệu thống kê tại Hoa Kỳ, ước tính trong năm 2016, số ca mới mắc của UTP khoảng 224390 trường hợp, vươn lên vị trí thứ 2 ở cả hai giới, với 117920 ca mới mắc chiếm (14,0%) ở nam và 106470 ca mới mắc ở nữ chiếm (13,0%) trong các loại ung thư. Tỷ lệ tử vong do UTP vươn lên vị trí đầu tiên, ở nam là 85920 người chiếm (27,0%), ở nữ 72160 người chiếm (26,0%) trong tất cả các trường hợp tử vong do UTP [5].
1.1.2. Tình hình ung thư phổi tại Việt Nam
Ở Việt Nam, theo Nguyễn Bá Đức và cộng sự (2006), ung thư phế quản - phổi chiếm 20% trong tổng số các ung thư, là ung thư phổ biến nhất ở nam giới và đứng hàng thứ ba trong số các ung thư ở nữ giới sau ung thư vú và ung thư dạ dày [4]. Theo thống kê của Bộ Y Tế (2009), UTP đứng thứ 2 về tỷ lệ tử vong của các loại ung thư hàng năm ở cả hai giới. Mỗi năm cả nước có trên 20.000 bệnh nhân UTP mới được phát hiện và có tới 17.000 trường hợp tử vong. Tại Bệnh viện Phổi Trung ương, tính đến năm 2012, số người mắc bệnh này đến khám và điều trị lên tới 16.677 người [11]. Theo số liệu ghi nhận ung thư tại Hà Nội giai đoạn 2001- 2004, ước tính hàng năm có 17.073 trường hợp mới mắc UTP, trong đó 12.958 nam và 4.115 nữ và là loại ung thư đứng hàng đầu ở nam giới. Tỷ lệ mắc theo tuổi là 40,2/ 100.000 dân ở nam và 10,6/100.000 ở nữ [12].
Tóm lại, UTP là bệnh phổ biến nhất trong tất cả các loại ung thư trên thế giới cũng như ở Việt Nam. 
1.2. TRIỆU CHỨNG LÂM SÀNG UNG THƯ PHỔI
1.2.1. Triệu chứng phế quản
Ho: là dấu hiệu thường gặp nhất, ho kéo dài, ho khan tiếng một hoặc ho thành cơn. Người bệnh thường cho là do hút thuốc lá hoặc do viêm phế quản mạn gây nên. 
Khạc đờm: khạc đờm trong, ít một hoặc đờm mủ, có thể kèm theo sốt trong những trường hợp UTP có viêm mủ phế quản, viêm phổi do tắc phế quản. Số lượng đờm nhầy nhiều ở những BN có ung thư tiểu phế quản phế n ... TS/ERS classification of adenocarcinoma of the lung shows practical diagnostic and prognostic impact. Am J Clin Pathol 137(6): 946-956.
149.	Travis, W.D., Brambilla, E, Nicholson, A. G, et al (2015). The 2015 World Health Organization Classification of Lung Tumors: Impact of Genetic, Clinical and Radiologic Advances Since the 2004 Classification: J Thorac Oncol. Sep;10(9):1243-1260.
150.	Yoshizawa, Akihiko Motoi, Noriko Riely, et al. (2011). Impact of proposed IASLC/ATS/ERS classification of lung adenocarcinoma: prognostic subgroups and implications for further revision of staging based on analysis of 514 stage I cases. Mod Pathol 24(5): 653-664.
151.	Kadota, Kyuichi Yeh, Yi-Chen Simaet al. (2014). The Cribriform Pattern Identifies a Subset of Acinar Predominant Tumors with Poor Prognosis in Patients with Stage I Lung Adenocarcinoma: A Conceptual Proposal to Classify Cribriform Predominant Tumors as a Distinct Histologic Subtype. Modern pathology : an official journal of the United States and Canadian Academy of Pathology, Inc 27(5): 690-700.
152.	Murakami, S.Ito, H.Tsubokawa, N.Mimae, et al. (2015). Prognostic value of the new IASLC/ATS/ERS classification of clinical stage IA lung adenocarcinoma. Lung Cancer 90(2): 199-204.
153.	Fang, Wentao Xiang, Yangwei, Zhong,, et al. (2014). The IASLC/ATS/ERS classification of lung adenocarcinoma-a surgical point of view. Journal of Thoracic Disease 6(Suppl 5): S552-S560.
154.	Xu, L.Tavora, F. Burke, A et al. (2013). Histologic features associated with metastatic potential in invasive adenocarcinomas of the lung. Am J Surg Pathol 37(7): 1100-1108.
155.	Chang-Min-Choi, Mi Young Kim, Jae Cheol Lee, Hwa Jung Kim, et al. (2014). Advanced Lung Adenocarcinoma Harboring a Mutation of the Epidermal Growth Factor Receptor: CT Findings after Tyrosine Kinase Inhibitor Therapy. Radiology 270(2): 574-582.
156.	Hoàng Anh Vũ (2011). Phát hiện đột biến gen EGFR trên bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ có đáp ứng với Erlotinib. Tạp chí Y học TP.Hồ Chí Minh,15(2), 150-154.
157.	Mai Trọng Khoa, Trần Đình Hà, Phạm Cẩm Phương và cộng sự (2016). Xét nghiệm đột biến EGFR trên bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ tại Trung tâm y học hạt nhân và ung bướu -Bệnh viện bạch Mai. Ungthubachmai.com.vn.
158.	De Melo, A. C.Karen de Sa, V.Sternberg, C. Olivieriet et al. (2015). Mutational Profile and New IASLC/ATS/ERS Classification Provide Additional Prognostic Information about Lung Adenocarcinoma: A Study of 125 Patients from Brazil. Oncology 89(3): 175-186.
159.	Lynch, T. J. Bell, D. W. Sordella, R. Gurubhagavatula, et al. (2004). Activating mutations in the epidermal growth factor receptor underlying responsiveness of non-small-cell lung cancer to gefitinib. N Engl J Med. 350(21): 2129-2139. Epub 2004 Apr 2129.
160.	Tamura, K.Okamoto, I. Kashii, T. Negoro, et al. (2008). Multicentre prospective phase II trial of gefitinib for advanced non-small cell lung cancer with epidermal growth factor receptor mutations: results of the West Japan Thoracic Oncology Group trial (WJTOG0403). British Journal of Cancer 98(5): 907-914.
161.	Liu, Ying Kim, Jongphil Qu, Fangyuan Liu et al. (2016). CT Features Associated with Epidermal Growth Factor Receptor Mutation Status in Patients with Lung Adenocarcinoma. Radiology 280(1): 271-280.
162.	Yano, M. Sasaki, H. Kobayashi, et al. (2006). Epidermal growth factor receptor gene mutation and computed tomographic findings in peripheral pulmonary adenocarcinoma. J Thorac Oncol 1(5): 413-416.
163.	Sugano, M.Shimizu, K.Nakano, T. et al. (2011). Correlation between computed tomography findings and epidermal growth factor receptor and KRAS gene mutations in patients with pulmonary adenocarcinoma. Oncol Rep 26(5): 1205-1211.
164.	Shim, H. S.Lee, D. H.Park, E. J. Kim, S. H. et al. (2011). Histopathologic characteristics of lung adenocarcinomas with epidermal growth factor receptor mutations in the International Association for the Study of Lung Cancer/American Thoracic Society/European Respiratory Society lung adenocarcinoma classification. Arch Pathol Lab Med 135(10): 1329-1334.
165.	Song, Z.Zhu, H.Guo, Z. Wu, W.Sun, W.Zhang, Y et al. (2013). Correlation of EGFR mutation and predominant histologic subtype according to the new lung adenocarcinoma classification in Chinese patients. Med Oncol 30(3): 013-0645.
166.	Zhang, Yang Sun, Yihua Pan, Yunjian Li, Chenguang Shen,et al. (2012). Frequency of driver mutations in lung adenocarcinoma from female never-smokers varies with histological subtypes and age at diagnosis. Clinical Cancer Research 18(7): 1947-1953.
167.	Yoshizawa, A.Sumiyoshi, S.Sonobe, M.Kobayashi, M. Fujimoto et al. (2013). Validation of the IASLC/ATS/ERS lung adenocarcinoma classification for prognosis and association with EGFR and KRAS gene mutations: analysis of 440 Japanese patients. J Thorac Oncol 8(1): 52-61.
168.	Clay, T. D. Russell, P. A. Do, H.Sundararajan, V Conron et al. (2016). Associations between the IASLC/ATS/ERS lung adenocarcinoma classification and EGFR and KRAS mutations. Pathology 48(1): 17-24.
BỆNH ÁN MINH HỌA
Bệnh nhân Ngô Quang H nam 61 tuổi, tiền sử hút thuốc lá, lào 30 bao/năm, vào viện ngày 02/05/2015 tại Trung Tâm Hô hấp – Bệnh viện Bạch Mai vì đau ngực phải, sút cân 2 kg/1 tháng, không ho ra máu, không sốt, các triệu chứng khác chưa có gì đặc biệt.
Hình ảnh CLVT phổi
Hình ảnh Xq phổi
Hình ảnh CLVT phổi trên cửa sổ nhu mô, đám mờ hình tua gai - Trung tâm Hô hấp - Bệnh viện Bạch Mai
Hình ảnh MBH qua STPXTN: HE 100 UTBMT dạng chùm nang (Trung tâm Giải Phẫu bệnh – Bệnh viện Bạch Mai), Mã tiêu bản SJ 0341
Hình 1. Bệnh án lâm sàng minh họa
Kết quả đột biến EGFR – Trung tâm Y học hạt nhân và ung bướu
Bệnh viện Bạch Mai
PHỤ LỤC 1
MẪU BỆNH ÁN NGHIÊN CỨU UTBMT
 Số bệnh án: Mã bệnh án: 
 Số TB MBH: Ngày đọc:	 
HÀNH CHÍNH
Họ tên BN: Tuổi: ..
Giới: Nam = 1, Nữ = 2	Nam ¨	Nữ ¨ 
Địa chỉ:......................................................................................................
Điện thoại liên lạc:....................................................................................
Nghề nghiệp: 1 Nông dân ¨	 2 Công nhân ¨ 3 Hưu trí ¨
 4 Giáo viên ¨	 5 Kĩ sư ¨ 6 Nghề khác ¨ 
Ngày vào viện:...................................... Ngày ra viện...............................
2. LÍ DO VÀO VIỆN
1. Đau ngực ¨ 2. Ho đờm ¨ 3. Ho máu ¨ 4 .Khó thở ¨ 5 .Sốt ¨ 6. Gầy sút ¨ 7. Nói khàn ¨ 8 .Ho khan ¨ 9 Nuốt nghẹn ¨ 10 .Tình cờ ¨ 11. Mệt mỏi ¨
3. TIỀN SỬ
3.1. Hút thuốc lá: Hút thuốc lá, lào: 1 Có  0 Không 
Số năm hút: 1. 20 năm ¨
Số bao-năm: 1. < 5 bao/ năm ¨ 2. 5- 10 bao / năm ¨ 
 3. 10-20 bao/năm ¨ 4. > 20 bao/ năm ¨
3.2. Tiếp xúc với hoá chất độc hại : 1. Có ¨ 0. Không ¨
3.3. Tiền sử khác:
Lơ xê mi kinh 	¨	Bệnh Kahler 	¨
Hội chứng thận hư 	¨	Dùng corticoid dài ngày 	¨
Dùng ks dài ngày 	¨	Giãn phế quản	¨
 Áp xe phổi 	¨	Phẫu thuật lồng ngực 	¨
Hen phế quản 	¨	Suy tủy xương 	¨
U lympho 	¨ Bệnh COPD ¨
3.4. Gia đình có người mắc bệnh ung thư: 1 Có ¨ 0 Không ¨
4. CÁC TRIỆU CHỨNG LÂM SÀNG 
4.1. Thời gian bắt đầu bị bệnh đến khi vào viện: 
 1 3 tháng ¨
4.2. Lâm sàng: 0 .Không có 1 .Có 
	Đau ngực ¨ Ho khan ¨ Ho, khạc đờm ¨
	Ho ra máu ¨ Khó thở ¨ Nói khàn ¨
	Nuốt nghẹn ¨ Nấc ¨ Đau đầu ¨
	Đau khớp ¨ Đau cột sống ¨ Hạch ngoại vi ¨
	Sốt ¨ Sút cân ¨ 
Hội chứng thiếu máu	¨	Hội chứng nhiễm trùng	¨
Hội chứng 3 giảm	¨	Ran rít, Wheezing ¨
Ran nổ, ran ẩm	¨	HC Pancoast Tobias	¨
Hội chứng Cushing	¨	HC Schwartz – Barter 	¨
HC tăng canxi huyết	¨	C vú to ở nam giới 	¨
HC Lambert – Eaton	¨	Hội chứng huyết học	¨
Biểu hiện về da	¨	Hội chứng Pierre Marie	¨
HC chèn ép TMCT ¨ HC Claude- Bernard- Horner ¨
HC đông đặc ¨ HC SIAD ¨
5. CẬN LÂM SÀNG
5.1. Xét nghiệm huyết học
Sl HC ........ (G/L) BC .............TC......... Hb(g/l): ........
5.2. SHM: Na: ....mmol/l. Ka:.... mmol/l. 
 Cl: ....mmol/l. Ca: ....mmol/l.
5.3. CNHH: 1 KRLTK ¨ 2. RLTKTN ¨ 3. RLTKHC ¨ 4. RLTKHH ¨
5.4. Các Marker ung thư: 
Marker
Nồng độ
Marker
Nồng độ
Alpha FP
CA 15-3
CEA
CA 125
CA 19-9
Cyfra 21-1
NSE
5.5. Xét nghiệm mô bệnh học
1. MBH qua STMP mù ¨ 2. Mô bệnh sau STXTN: ¨ 3. Mô bệnh học NSPQ : ¨
4. Cell- Block dịch ¨ 5. Mô bệnh hạch ngoại vi: ¨ 6. MBH qua STMP qua NSMP ¨
7. Mô bệnh hạch trung thất: ¨ 
5. 6 . Xquang CT scanner ngực: 
5.6.1. Kích thước tổn thương
Kích thước(mm) : 1. 30 ¨ 
5.6.2. Hình thái tổn thương: 1 Nhẵn  2.Đa cung  3.Tua gai  4. Khe nứt 
5.6.3. Mật độ tổn thương :1.Đặc hoàn toàn  2.Đặc một phần  3.Hoại tử  4.Kính mờ
5.6.4. Vị trí tổn thương: 
1. Trên phải  2. Giữa phải  3. Dưới phải  4. Trên trái  5. Dưới trái 
6. Hai Phổi  7. Trung thất 
5.6.5. Dạng tổn thương: 
1. Nốt đơn độc  2. Dạng khối  3. Dạng viêm phổi  4. Tổn thương có hang 
5. Xẹp phổi  6. Hình ảnh kính mờ  7. U vệ tinh 
5.6.6. Số lượng khối u : 1. 1 khối  2. > 2 khối
5.6.7. Tổn thương phối hợp
STT
Tổn thương P. Hợp
STT
Tổn thương P. Hợp
0
Không có TT phối hợp
7
Chèn ép TMCTR
1
Tràn dịch MP
8
Xâm lấn thực quản
2
Tràn khí màng phổi
9
Hạch trung thất cùng bên
3
Phá hủy xương sườn
10
Hạch trung thất đối bên
4
Xâm lấn cơ hoành
11
Hạch rốn phổi cùng bên
5
Xâm lấn MP trung thất
12
Hạch rốn phổi đối bên
6
Tràn dịch màng tim 
13
Hạch dưới Carina 
5.7. Di căn: 1. Không di căn  2. Có di căn  
5.8. Hình ảnh nội soi phế quản
5.8.1. Tổn thương trong lòng phế quản: 1. Có  0. Không 
5.8.2. Vị trí tổn thương 
STT
Vị trí tổn thương
STT
Vị trí tổn thương
1
 Phế quản gốc phải
5
Thùy trên phải
2
Phế quản gốc trái
6
Thùy giữa phải
3
Thùy trên trái
7
Thùy dưới phải
4
Thùy dưới trái
8
Carina
5.8.3. Hình ảnh tổn thương NSPQ
STT
Hình ảnh tổn thương
STT
Hình ảnh tổn thương
1
Thâm nhiễm niêm mạc PQ
5
Đè ép từ bên ngoài
2
U nhú trong lòng phế quản
6
 Chảy máu trong lòng PQ
3
U sùi lòng phế quản
7
Tù bè cựa phế quản
4
Chít hẹp lòng phế quản
8
 Hình ảnh khác
5.9. Bilan di căn xa 
 0. Không phát hiện di căn ¨ 1. Di căn gan ¨ 2. Di căn thượng thận ¨ 
 3. Di căn xương ¨ 4. Di căn não ¨ 5. Di căn nơi khác ¨
6. Giai đoạn TNM 
6.1. T Khối u :
1.Tis  2. To  3. T1a  4. T1b 5. T2a  6. T2b  7. T3  8. T4
6.2. N: hạch vùng: 
 1. No  2. N1  3. N2 4. N3  
6.3. M: di căn xa:
 1. Mo  2. M1a  3. M1b 
6.4. Giai đoạn bệnh 
 1. Ia  2. Ib  3. IIa  4. IIb  5. IIIa  6. IIIb  7. IV 
7 . Kêt quả giải phẫu bệnh lý
7.1. Bệnh phẩm sinh thiết làm MBH
 1. STXTN  2. STPQ  3. STXTPQ  4. ST hạch 
 5. Cell- Block  6. STMP  7. Sinh thiết NSMP  
 7. 2. Phương pháp làm mô bệnh học UTBMT
1. UTBMT qua nhuộm HE, PAS  
2. UTBMT qua nhuộm HMMD  
7.3. Typ UTBMT Theo (IASLC/ATS/ERS) năm 2011.
STT
UTBMT
STT
Biến thể
1
UTBMT chùm nang 
8
UTBMT dạng thai
2
UTBMT thể nhú
9
UTBMT dạng TB nhẫn
3
UTBMT vi nhú
10
UTBMT dạng TB sáng
4
UTBMT đặc 
11
UTBMT dạng keo
5
UTBMT lepedic
6
UTBMT nhầy
7
UTBMT TB sáng
7.4. Dấu ấn HMMD: 1. Dương tính  2. Âm tính 
STT
Marker
Kết quả
STT
Marker
Kết quả
1
CK 5/6
13
EGFR
2
CK7
14
Nasin A
3
CK 8
15
Claudin-5
4
CK 20
16
CEA
5
CK 18
17
CDX2
6
p63
18
Meso
7
Claudin- 1
19
EMA
8
p53
20
Calre
9
TTF-1
21
CK 19
10
Ki 67
22
Heppar-1
11
NSE
23
Glypican 3
12
Chromogranin
PSA
8. Đột biến EGFR 1. Đột biến  2. Không đột biến 
- Vị trí đột biến: 
STT
Vị trí đột biến
STT
Vị trí đột biến
1
L858re21
5
E746-S752e19
2
A750e19
6
ex20
3
S752e19
7
ex19-20
4
P753e19
8
L747-P753e19
PHỤ LỤC 2. PHÂN CHIA GIAI ĐOẠN TNM CỦA UNG THƯ PHỔI
(Theo AJCC và UICC năm 2009)
Định nghĩa và ký hiệu T, N, M
Bảng 1. Định nghĩa ký hiệu T, N, M
Ký hiệu
Định nghĩa
Dưới nhóm (1)
T: Khối u tiên phát (2) (Primary tumor)
T0
Không có u tiên phát
T1
U ≤ 3cm, được bao bọc bởi phổi hoặc màng phổi tạng, không gần hơn phế quản thùy
T1a
U ≤ 2cm
T1a
T1b
U > 2cm nhưng ≤ 3cm
T1b
T2
U >3cm nhưng ≤ 7cm hoặc u có bất kỳ đặc điểm: (3)
Xâm lấn vào màng phổi tạng, tổn thương tại phế quản gốc nhưng cách carina ≥ 2cm, xẹp phổi/ viêm phổi tắc nghẽn lan đến rốn phổi nhưng không tổn thương toàn bộ phổi.
T2a
U > 3cm nhưng ≤ 5cm
T2a
T2b
U > 5cm nhưng ≤ 7cm
T2b
T3
U > 7cm. 
Hoặc xâm lấn trực tiếp vào thành ngực, vòm hoành, thần kinh hoành, màng phổi trung thất, hoặc màng ngoài tim. 
Hoặc u ở phế quản gốc cách carina < 2cm (4)
Hoặc xẹp phổi/ viêm phổi tắc nghẽn toàn bộ phổi.
Hoặc có những khối u khác ở cùng thùy.
T3 >7
T3 xâm lấn
T3 trung tâm
T3 trung tâm
T3 vệ tinh
T4
U có đường kính bất kỳ xâm lấn vào tim, mạch máu lớn, khí quản, thần kinh thanh quản quặt ngược, thực quản, thân đốt sống, hoặc carina.
Hoặc có những khối u khác ở thùy phổi khác cùng bên.
T4 xâm lấn
T4 khác thùy, cùng bên
N: Hạch Lympho vùng 
N0
Không di căn vào hạch vùng
N1
Di căn vào hạch lympho quanh phế quản và/hoặc hạch quanh rốn phổi cùng bên và những hạch trong phổi, kể cả tổn thương xâm lấn trực tiếp.
N2
Di căn vào hạch lympho trung thất và/hoặc dưới cariana 
N3
Di căn vào hạch lympho trung thất đối bên, hạch rốn phổi đối bên, hạch cơ bậc thang cùng hoặc đối bên, hoặc hạch lympho thượng đòn.
M: Di căn xa (Distant metastasis)
M
Không có di căn xa
M1a
Có khối u khác ở thùy phổi đối bên
Hoặc u với những nốt(nodes) ở màng phổi hoặc sự lan tràn màng phổi ác tính (dissemination) (5)
M1a nốt đối bên
M1a lan tràn
M1b
Di căn xa
M1b
Những tình huống đặc biệt
TX, NX, MX
Trạng thái T, M, N không có khả năng đánh giá.
Tis
Ung thư khu trú tại chỗ
Tis
T1ss
Những khối u với bất kỳ kích thước lan đến bề mặt nhưng tiếp giáp với thành khí quản hoặc phế quản gốc
T1ss
Khối u với đường kính lớn nhất
Tiêu đề dưới nhóm không được xác định trong ấn bản của IASLC nhưng được thêm vào đây để thuận tiện cho việc bàn luận rõ ràng.
Những khối u T2 với những đặc điểm này cũng được phân loại như T2a nếu u ≤ 5cm.
Những khối u lan đến bề mặt không phổ biến, ở đường thở trung tâm được phân loại như T1.
Tràn dịch màng phổi được loại trừ nếu tế bào học âm tính, không có máu, dịch thấm, và đánh giá lâm sàng không phải do ung thư.
Phân nhóm giai đoạn 
Bảng 2. Những đặc điểm TNM trong phân nhóm giai đoạn.
Phân nhóm
giai đoạn
Ký hiệu, % cho tất cả các trường hợp
T
N
M
Bệnh nhân, % (làm tròn số)
Ia
T1a,b
N0
M0
15
Ib
T2a
N0
M0
13
IIa
T1a,b
T2a
T2b
N1
N1
N0
M0
M0
M0
2
4
4
IIb
T2b
T3
N1
N0
M0
M0
2
14
IIIa
T1-3
T3
T4
N2
N1
N0,1
M0
M0
M0
20
6
2
 IIIb
T4
T1-4
N2
N3
M0
M0
1
3
IV
T bất kỳ
N bất kỳ
M1a,b
14
Bảng 3. Phân nhóm giai đoạn theo ký hiệu TNM và dưới nhóm.
T/M
Dưới nhóm
N0
N1
N2
N3
T1
T1a
T1b
Ia
Ia
IIa
IIa
IIIa
IIIa
IIIb
IIIb
T2
T2a
T2b
Ib
IIa
IIa
IIb
IIIa
IIIa
IIIb
IIIb
T3
T3 >7
T3 xâm lấn
T3 vệ tinh
IIb
IIb
IIb
IIIa
IIIa
IIIa
IIIa
IIIa
IIIa
IIIb
IIIb
IIIb
T4
T4 xâm lấn
T4 nốt khác thùy, cùng bên
IIIa
IIIa
IIIa
IIIa
IIIb
IIIb
IIIb
IIIb
M1
M1a nốt đối bên
M1a lan tràn màng phổi 
M1b
IV
IV
IV
IV
IV
IV
IV
IV
IV
IV
IV
IV