Luận án Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng, hình ảnh cắt lớp vi tính độ phân giải cao và nồng độ một số cytokine huyết thanh ở bệnh nhân lao phổi mới afb âm tính

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ QUỐC PHÒNG
HỌC VIỆN QUÂN Y
ĐINH THỊ HOÀ
NGHIÊN CỨU ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG, 
HÌNH ẢNH CẮT LỚP VI TÍNH ĐỘ PHÂN GIẢI CAO VÀ NỒNG ĐỘ MỘT SỐ CYTOKINE HUYẾT THANH Ở BỆNH NHÂN LAO PHỔI MỚI AFB ÂM TÍNH
LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC
HÀ NỘI 2021
BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ QUỐC PHÒNG
HỌC VIỆN QUÂN Y
NCS ĐINH THỊ HOÀ
NGHIÊN CỨU ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG, 
HÌNH ẢNH CẮT LỚP VI TÍNH ĐỘ PHÂN GIẢI CAO VÀ NỒNG ĐỘ MỘT SỐ CYTOKINE HUYẾT THANH Ở BỆNH NHÂN LAO PHỔI MỚI AFB ÂM TÍNH
Chuyên ngành	: Nội Khoa
Mã số	: 9 72 01 07
LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC
Hướng dẫn khoa học
Hướng dẫn 1	: PGS.TS Nguyễn Huy Lực
Hướng dẫn 2	: PGS.TS Trần Văn Sáu
HÀ NỘI 2021
LỜI CAM ĐOAN
Tôi xin cam đoan đây là công trình nghiên cứu của riêng tôi.
Các số liệu, kết quả nêu trong luận án là trung thực và chưa từng được công bố trong bất kỳ công trình nào khác.
Tác giả
Đinh Thị Hòa
MỤC LỤC
NHỮNG TỪ VIẾT TẮT VÀ KÝ HIỆU
Viết tắt Viết đầy đủ
AFB	: Acid Fast Bacilli (Trực khuẩn kháng axit) 
AIDS	: Acquired Immuno Deficiency Syndrome
 (Hội chứng suy giảm miễn dịch mắc phải)	 
ATS	: American Thoracic Society (Hội lồng ngực Hoa Kỳ)
BACTEC	: Máy nuôi cấy trực khuẩn bằng phóng xạ C14
BCG	: Bacille Calmette de Guerin (Vắc xin chủng ngừa lao)
BK	: Bacilli De Koch (Trực khuẩn lao)
BN	: Bệnh nhân
CLVT	: Cắt lớp vi tính
CLVTPGC	: Cắt lớp vi tính độ phân giải cao
CS	: Cộng sự
CT	: Chụp cắt lớp vi tính
CTCLQG	: Chương trình chống lao quốc gia
DC	 Dendritic cells-DC (Tế bào đuôi gai)
DOTS	: Directly observed treatment short-course 
 (Hóa trị liệu ngắn ngày có kiểm soát)
ĐTB	: Đại thực bào
ĐTĐ	: Đái tháo đường
ELISA	: Enzzyme liked immuno sorbent assay (Kỹ thuật miễn dịch gắn men)
FCMIA	: Fluorescence Covalent Microbead Immunoassay (Kỹ thuật miễn dịch vi hạt nhựa đánh dấu huỳnh quang) 
GM-CSF	: Granulocyte macrophage - Colony stimulating factor
	(Yếu tố kích thích bạch cầu hạt và đại thực bào)
GSH	: Glutathion (Chất chống oxy hóa)
HCĐĐ	: Hội chứng đông đặc
HHCLBPQT	: International Union Against Tuberculosis and lung disease
	 (Hiệp hội chống lao và bệnh phổi quốc tế hoặc IUATLD)
HRCT	: High Resolusion Computed Tomography (CLVTPGC)
 Chụp cắt lớp vi tính độ phân giải cao
HTLNN	: Hóa trị liệu ngắn ngày
HIV	: Human Immuno-Deficiency Virus
 (Virus gây suy giảm miễn dịch ở người)
HU	: Đơn vị Hounsfield
IFN- ﻻ	: Interferon-Gama
IL	: Interleukin
MDR	: Multi Drug Resistant Tuberculosis (Lao đa kháng thuốc)
MGIT	: Mycobacteria Growth Indicator Tube (Nuôi cấy BK trong
	 	 ống nghiệm có chất chỉ điểm huỳnh quang)
NC	: Nghiên cứu
NK	: Natural killer cell (Tế bào giết tự nhiên)
NTTTT	: Nốt trung tâm tiểu thùy
PCR	: Polymerase Chain Reaction (Phản ứng chuỗi polymerase hay phản ứng khuếch đại gen hay phản ứng chuỗi trùng hợp).
PPD	: Purified protein derivative-PPD (Kháng nguyên lao)
QFT	: Quantiferon-TB (Xét nghiệm hỗ trợ xác định lao hoạt động)
WHO	: World Health Organization (Tổ chức y tế thế giới )
TB	: Tuberculosis (Bệnh lao)
TNF- α	: Tumor necrosis factor-anpha (Yếu tố hoại tử u)
Th	: Tế bào T helper
Th1	: T helper type 1
Th2	: T helper type 2
TPV	: Tứ phân vị
TV	: Trung vị
UI	: International Unit (Đơn vị quốc tế)
XQ	: Xquang phổi chuẩn
DANH MỤC BẢNG
 Bảng Tên bảng Trang
1.1. Tình hình dịch tễ bệnh lao tại Việt Nam năm 2016 	4
2.1. Bảng tham chiếu các thông số xét nghiệm công thức máu	60
3.1. Phân bố nhóm tuổi	63
3.2. Thời gian biểu hiện bệnh đến khi nhập viện	64
3.3. Lý do vào viện ở 3 nhóm bệnh nhân nghiên cứu	65
3.4. Thể trạng bệnh nhân dựa vào chỉ số BMI ở 3 nhóm bệnh nhân	65
3.5. Triệu chứng toàn thân của 3 nhóm bệnh nhân nghiên cứu	66
3.6. Triệu chứng cơ năng của 3 nhóm bệnh nhân nghiên cứu	67
3.7. Triệu chứng thực thể của 3 nhóm bệnh nhân nghiên cứu	67
3.8. Đặc điểm hình ảnh tổn thương trên phim Xquang phổi chuẩn	68
3.9. Mức độ tổn thương trên phim Xquang phổi chuẩn	68
3.10. Các hình thái tổn thương trên phim HRCT	70
3.11. So sánh hình ảnh tổn thương trên HRCT của 2 nhóm lao	71
3.12. Nồng độ các cytokine ở nhóm bệnh nhân lao phổi mới AFB (-)	72
3.13. Nồng độ trung bình các cytokine huyết thanh (pg/ml) ở nhóm lao phổi mới AFB (-) (n = 88).	72
3.14. Mối liên quan giữa nồng độ các cytokine với thể trạng BMI ở nhóm lao phổi mới AFB (-).	73
3.15. Mối liên quan giữa nồng độ các cytokine với triệu chứng gầy sút cân ở nhóm lao phổi AFB (-).	74
3.16. Mối liên quan giữa nồng độ các cytokine với triệu chứng sốt ở nhóm lao phổi AFB (-).	75
3.17. Mối liên quan giữa nồng độ cytokine với triệu chứng ho ở nhóm lao phổi AFB (-).	76
3.18. Mối liên quan giữa nồng độ các cytokine với tính chất ho ở nhóm bệnh nhân lao phổi AFB (-).	77
3.19. Khảo sát mối liên quan giữa nồng độ các cặp cytokine ở 88 bệnh nhân lao phổi AFB (-).	78
 Bảng Tên bảng Trang
3.20. Mối liên quan giữa nồng độ cytokine với đặc điểm hình thái tổn thương trên Xquang phổi chuẩn.	79
3.21. Mối liên quan giữa nồng độ cytokine với mức độ tổn thương trên Xquang phổi chuẩn.	80
3.22. Mối liên quan giữa nồng độ cytokine với hình ảnh NTTTT trên HRCT.	81
3.23. Mối liên quan giữa nồng độ cytokine với hình ảnh cành cây nảy chồi trên HRCT.	82
3.24. Mối liên quan giữa nồng độ cytokine huyết thanh với hình ảnh tổn thương hang trên HRCT ở nhóm lao phổi AFB (-).	83
3.25. Liên quan giữa nồng độ cytokine huyết thanh với đặc điểm bạch cầu ngoại vi của nhóm lao phổi AFB (-).	84
3.26. Độ nhạy độ đặc hiệu của triệu chứng sốt	85
3.27. Độ nhạy độ đặc hiệu của triệu chứng ho (ho khan, đờm, máu)	85
3.28. Độ nhạy độ đặc hiệu của triệu chứng ho ra máu	85
3.29. Độ nhạy độ đặc hiệu của triệu chứng sốt + ho	86
3.30. Độ nhạy độ đặc hiệu của triệu chứng sốt + ho ra máu	86
3.31. Độ nhạy độ đặc hiệu của triệu chứng sốt + ra mồ hôi đêm + ho	86
3.32. Độ nhạy độ đặc hiệu của hình ảnh đông đặc tiểu thùy phổi	87
3.33. Độ nhạy độ đặc hiệu của hình ảnh nốt nhỏ hạt kê	87
3.34. Độ nhạy độ đặc hiệu của hình ảnh nốt mờ nhỏ trung tâm tiểu thùy	87
3.35. Độ nhạy độ đặc hiệu của hình ảnh phá hủy hang	88
3.36. Độ nhạy độ đặc hiệu của hình ảnh cành cây nảy chồi	88
3.37. Độ nhạy độ đặc hiệu của hình ảnh xơ vôi	88
3.38. Độ nhạy độ đặc hiệu của hình ảnh đông đặc + phá hủy hang	89
3.39. Độ nhạy độ đặc hiệu của hình ảnh xơ vôi + hang	89
3.40. Độ nhạy độ đặc hiệu của hình ảnh nốt nhỏ hạt kê + đông đặc	89
3.41. Độ nhạy độ đặc hiệu của hình ảnh NTTTT + xơ vôi	90
3.42. Độ nhạy độ đặc hiệu của hình ảnh cành cây nảy chồi + hang	90
 Bảng Tên bảng Trang
3.43. Độ nhạy độ đặc hiệu của hình ảnh cây nảy chồi + đông đặc tiểu thùy + hang	90
3.44. Độ nhạy độ đặc hiệu của triệu chứng sốt + đông đặc tiểu thùy	91
3.45. Độ nhạy độ đặc hiệu của triệu chứng sốt + NTTTT	91
3.46. Độ nhạy độ đặc hiệu của triệu chứng sốt + hình ảnh cây nảy chồi	91
3.47. Độ nhạy độ đặc hiệu của triệu chứng sốt + ho + đông đặc tiểu thùy	92
3.48. Độ nhạy độ đặc hiệu của triệu chứng sốt + ho + NTTTT	92
3.49. Độ nhạy độ đặc hiệu của triệu chứng sốt + ho + hình ảnh cây nảy chồi	92
3.50. Độ nhạy độ đặc hiệu của triệu chứng sốt + ho + đông đặc tiểu thùy + NTTTT	93
3.51. Độ nhạy độ đặc hiệu của triệu chứng sốt + ho + đông đặc tiểu thùy + hình ảnh cây nảy chồi	93
DANH MỤC BIỂU ĐỒ
 Biểu đồ Tên biểu đồ Trang
3.1. Phân bố theo giới của 3 nhóm.	64
3.2. Mức độ tổn thương trên phim Xquang phổi	69
DANH MỤC HÌNH 
Hình Tên hình Trang
1.1. Dạng nốt	21
1.2. Dạng đông đặc.	22
1.3. Dạng kính mờ. Tổn thương với nhiều bóng mờ lan tỏa, ranh giới	23
1.4. Giãn phế quản	24
1.5. Lao phổi.	26
1.6. Lao kê: Đặc trưng bởi nhiều nốt nhỏ phân bố ngẫu nhiên.	26
1.7. Hình nốt, thâm nhiễm phá hủy hang	27
1.8. Hình ảnh nụ chồi cành cây (Tree in bud).	27
1.9. Nhiều nốt nhỏ trong lao phổi.	28
2.1. Hình ảnh vi khuẩn lao sau khi nhuộm soi dưới kính hiển vi	50
2.2. Nguyên lý phát hiện đồng thời nhiều cytokine (Hình minh họa cho 2 chất)	55
ĐẶT VẤN ĐỀ
Bệnh lao phổi đang là một gánh nặng toàn cầu. Hiện nay thế giới có khoảng 2,2 tỷ người đã nhiễm lao (chiếm 1/3 dân số thế giới). Trong năm 2018 ước tính toàn cầu có khoảng 10 triệu người mắc lao phổi mới và 1,3 triệu người chết do lao. Bệnh lao đang đứng ở hàng thứ 5 về nguyên nhân tử vong sau các bệnh tim mạch, nhiễm khuẩn hô hấp cấp tính, bệnh ung thư, ỉa chảy.. [1], [2], [3]. 
Trong thực hành lâm sàng, các triệu chứng toàn thân, cơ năng thực thể và hình ảnh trên phim Xquang phổi chuẩn dễ chẩn đoán nhầm với một số bệnh khác như viêm phổi, ung thư phổi, bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính
Chẩn đoán dựa vào xét nghiệm soi đờm trực tiếp tìm AFB đạt tỷ lệ thấp, chỉ khoảng 20-25% trường hợp [4]. Chẩn đoán dựa vào xét nghiệm nuôi cấy cần có trang thiết bị, máy nuôi cấy, thời gian mới có kết quả chính xác, và một số xét nghiệm hiện đại như GeneXpert giá thành hiện tại còn cao Những thực tế khó khăn trên dẫn tới bệnh lao phổi chậm được chẩn đoán và bỏ sót không được điều trị kịp thời. Theo tổng kết chương trình chống lao quốc gia năm 2018, phương hướng hoạt động năm 2019, toàn quốc phát hiện được 48,7% lao phổi mới AFB (+) trong tổng số bệnh nhân lao, còn hơn 50% bệnh nhân lao phổi có AFB (-); như vậy còn một lượng lớn bệnh nhân lao phổi nhưng AFB (-) chưa được chẩn đoán, điều trị, do đó đây là nguồn lây bệnh lao phổi không nhỏ trong cộng đồng. Lao phổi AFB (-) trong quá trình phát triển có thể thành AFB (+) và là nguồn lây mạnh, theo các nghiên cứu dịch tễ thì nguồn lây này chiếm khoảng 1/4 tổng số nguồn lây [2].
Hiện nay có nhiều phương pháp hiện đại để chẩn đoán lao phổi hoạt động như sinh học phân tử, các xét nghiệm đánh giá đáp ứng miễn dịch, chụp cắt lớp vi tính độ phân giải cao đã giúp nâng cao hiệu quả định hướng chẩn đoán lao [5], [6]. 
Chụp cắt lớp vi tính lồng ngực độ phân giải cao (HRCT) có giá trị xác định tổn thương lao phổi hoạt động với độ đặc hiệu cao nhờ các lớp cắt mỏng 1 mm, phát hiện các tổn thương ở các tiểu thùy phổi ngay cả khi chưa có xét nghiệm vi khuẩn [4]. Các hình ảnh trên HRCT như đông đặc ở phân thùy đỉnh của thùy trên, phân thùy đỉnh sau của thùy dưới, tổn thương hang, các nốt nhỏ rải rác, nốt nhỏ trung tâm tiểu thùy là những hình ảnh gợi ý lao phổi hoạt động [7], [8], [9].
Bên cạnh hình ảnh HRCT có giá trị định hướng lao hoạt động, một số cytokine trong máu cũng có giá trị định hướng lao phổi hoạt động khi nồng độ của chúng tăng lên trong máu. Một số các cytokine IL-2, IL-10, IL-12, IFN-γ, TNF-α thấy tăng cao hơn ở trong máu so với người bình thường, và có giá trị định hướng chẩn đoán lao [10].
 Để tìm hiểu thêm về giá trị định hướng chẩn đoán của chụp cắt lớp vi tính lồng ngực và các cytokine trong lao phổi AFB (-), chúng tôi tiến hành nghiên cứu đề tài “Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng, hình ảnh cắt lớp vi tính độ phân giải cao và nồng độ một số cytokine huyết thanh ở bệnh nhân lao phổi mới AFB âm tính” nhằm mục tiêu:
Đánh giá đặc điểm lâm sàng, hình ảnh HRCT, nồng độ một số cytokine huyết thanh, và mối liên quan giữa hình ảnh HRCT, nồng độ cytokine với một số đặc điểm lâm sàng ở bệnh nhân lao phổi mới AFB âm tính. 
 Xác định giá trị của lâm sàng, hình ảnh HRCT, trong định hướng chẩn đoán lao phổi mới AFB âm tính.
CHƯƠNG 1
TỔNG QUAN
1.1. Tổng quan về bệnh lao phổi
1.1.1. Tình hình bệnh lao phổi trên thế giới:
Theo báo cáo của Tổ chức Y tế thế giới (TCYTTG-WHO Report 2018- Global Tuberculosis Control), mặc dù đã đạt được một số thành tựu đáng kể trong công tác chống lao trong thời gian qua, nhưng bệnh lao vẫn là một trong những vấn đề sức khỏe chính trên toàn cầu, ước tính năm 2017 trên toàn cầu có khoảng 10 triệu người hiện mắc lao; 5,8 triệu ca mới mắc lao là nam giới (56%), 3,2 triệu ca bệnh lao là nữ giới (34%) và có 1 triệu trẻ em mới mắc lao (10%), 11% trong số ca mắc lao có đồng nhiễm HIV. Bệnh lao là nguyên nhân tử vong đứng thứ 2 trong các bệnh nhiễm trùng với khoảng 1,3 triệu người tử vong do lao, tình hình lao đa kháng thuốc đang có diễn biến phức tạp, năm 2017 tỷ lệ lao đa kháng thuốc chiếm 3,5% trong các bệnh nhân mới và 18% trong số bệnh nhân điều trị lại [1], [3].
Xu hướng dịch tễ bệnh lao trên toàn cầu nói chung đang có chiều hướng giảm với tỷ lệ mới mắc giảm và duy trì ở mức 2% từ năm 2017-2018. Cần phải tăng tỷ lệ giảm từ 4-5%/năm cho đến năm 2020 thì mới đạt được cột mốc đầu tiên trong chiến lược kết thúc bệnh lao [1], [3].
Trên toàn cầu, tỷ lệ hiện mắc lao năm 2015 giảm 42% so với năm 1990. Mục tiêu giảm một nửa tỷ lệ tử vong do lao vào năm 2015 so với năm 1990 đã đạt được tại 4 khu vực: Châu Mỹ, Đông Địa Trung Hải, Đông Nam Á, Tây Thái Bình Dương, và tại 11 quốc gia có gánh nặng bệnh tật cao bao gồm cả Việt Nam [1].
Theo một số tác giả ước tính hàng năm trên toàn thế giới có khoảng 10 triệu người mắc lao mới, Trong đó, khu vực Đông Nam Á và Tây Thái Bình Dương chiếm 56%, Châu Phi chiếm 28%. Tanzania có tỷ lệ hiện mắc của các trường hợp lao phổi AFB (+) là 249/100.000 người trưởng thành [1], [2], [3]. Các quốc gia có số người mắc lao cao trong tổng số người mắc lao trên toàn cầu là Ấn Độ (23%), Trung Quốc (11%) và Indonesia (11%). Trong số 10 triệu người mắc lao mới có 48% là lao phổi AFB (+) và 12% lao đồng nhiễm HIV. Số người tử vong do lao trên thế giới là 1,4 triệu, trong đó có 390 000 người lao đồng nhiễm HIV. Tỷ lệ đa kháng thuốc ở bệnh nhân lao mới là 3,3% [2], [3].
Trong một nghiên cứu tại quốc gia hồi giáo Iran từ 1995 đến 2012, ở 96.579 trường hợp và cho kết quả: Tỷ lệ mắc lao phổi AFB (+) trong đờm có xu hướng giảm [3].
1.1.2. Tình hình bệnh lao phổi ở Việt Nam
Việt Nam hiện vẫn là nước có gánh nặng bệnh lao cao, đứng thứ 16 trong 30 nước có dịch tễ lao cao nhất toàn cầu, đồng thời đứng thứ 15 trong số 30 nước có gánh nặng bệnh lao đa kháng thuốc cao nhất trên thế giới [1].
Theo phân tích của các chuyên gia của WHO và Việt Nam, ước tính tỷ lệ mắc lao tại Việt Nam giai đoạn 1990- 2010 giảm khoảng 4,6% năm, Việt Nam đã đạt chỉ tiêu đến năm 2015 giảm 50% tỷ lệ mắc lao so với năm 1990, tỷ lệ mới mắc lao được ước tính 147/100 000 dân trong đó lao phổi AFB (+) mới chiếm 49,7%, lao phổi AFB (-) chiếm 20,7%, tỷ lệ phát hiện lao phổi AFB (-) không đều ở 3 vùng (Bắc, Trung, Nam) từ 15,7% - 27,9% năm 2012 và từ 15,7% - 27,8% năm 2013 [2].
Bảng 1.1. Tình hình dịch tễ bệnh lao tại Việt Nam năm 2016 
Ước tính gánh nặng bệnh lao 2015
Số lượng
(Nghìn người)
Tỷ lệ (Trên 100000 dân)
Tử vong do lao (Loại trừ HIV)
 16(11-22)
17(12- 23)
Lao hiện mắc các thể (Bao gồm cả HIV +)
128(103-155)
137(110-166)
Lao mới mắc các thể (Bao gồm cả HIV +)
 130(99-170)
147(109-192)
Lao / HIV (+) mới mắc
 5,5(3,5-7,9)
5,9(3,8-8,4 )
Tỷ lệ phát hiện các thể (%) 
 79%
Tỷ lệ kháng đa thuốc trong bệnh nhân mới (%)
 2,7(2-3,7)
Tỷ lệ kháng đa thuốc trong bệnh nhân điều trị lại (%)
 25(24-26) 
% bệnh nhân lao được xét nghiệm HIV
 79
% HIV (+) trong số người xét nghiệm HIV
 4%
Tử vong do lao: Giai đoạn 1990-2012, ước tính tỷ lệ tử vong do lao giảm khoảng 4,4% hàng năm, so với năm 1990, tỷ lệ tử vong do lao tại Việt Nam giảm khoảng 6%, như vậy Việt Nam đã đạt và vượt mục tiêu toàn cầu là đến năm 2015 giảm một nửa số ca tử vong do lao so với năm 1990.
Theo báo cáo tổng kết hoạt động chương trình chống lao năm 2018, họp tháng 3/2019, đã  ... a S.M. (2000). Expression of transforming growth factor beta but not tumor necrosis factor anpha, interferon gamma and interleukin 4 in granulomotous lung lesion in tuberculosis. Tuber Lung Dis, 80 (2):61-67.
69. Raja A. (2004). Immunology of tuberculosis. India J Med Resp. 120:213-232.
70. Qing L., L., Jin X., et al. (2008). Clinical Significance of Dertermination of Serum GM-CSF and hs - CRP levels after treatment in patients with tuberculosis. Labeled Immunoassays and Clinical Medicine, 15(3). 145-146.
71. Li W., Deng G., Li M., et al., (2012). Role of Mucosal Immunity against Mycobacterium tuberculosis Infection. Tuberc Res Treat, 791-728.
72. Turgut T., Akbulut H., Deveci F. (2006). Serum interleukine-2 and nenpterin level as useful markers for treatment of activity pulmonary tuberculosis. Tohoku J Exp Med. 209 (4): 321-8.
73. Alavi S.M., Bakhtiarinia P., Hematnia F., et al. (2014). Clinical and radiographic manifestations and treatment outcome of pulmonary tuberculosis in the elderly in Khuzestan, southwest iran. Tanaffos, 13(4).14-9.
74. Yuceege M., Sanisoglu B., Baran R. (2014). Gender Difference in Clinical Presentation of Turkish Patients with Pulmonary Tuberculosis. Acta Medica Irannica, 52(1). 52-55.
75. Raniga S., Parika N., Arona A. (2006). Is HRCT reliable in detecting disease activity in pulmonary tuberculosis. Indian J Radiol Imaging, 16:221-8.
76. Ors F., Deniz O., Bozir U., et al. (2007). HRCT findings in patients with pulmonary tuberculosis : Correlation with degree of smear positivity. J Thorac Imaging. 22: 154-9.
77. Naseem A., Saced W., Khan S., et al. (2008). Sign HRCT in adults with pulmonary tuberculosis. J coll Physicians Surg, Nov, 18 (11):703-7.
78. Yeh J.J., Yu J.K., Teng W.B. (2012). HRCT for indentify patients with smear positive active pulmonary tuberculosis. Eus J Radiol,81 (1): 195-201.
79. Skoura E., Zumia A., Bomanji J. (2015). Imaging in tuberculosis. Int J Infect Dis, 32:87-93. 
80. Shaarawy H., Zeidan M., Nasi A. (2013). Assessment of the role of HRCT in the diagnosis of suspected sputum smear negative active pulmonary tuberculosis. Egyptian Journal of chest diseases and tuberculosis volume 62, 2:263-268.
81. Kwon Y.S., Chi S.Y., Oh I.J., et al. (2013). Clinical characteristics and treatment outcomes of tuberculosis in the elderly: a case control study. BMC Infect Dis, 13, pp.121.
82. Bolla S., Bhatt C. (2014). Role of HRCT in Predicting Disease Activity of Pulmonary Tuberculosis. Gujarat Medical Journal, 69(2). 91-95.
83. Eshed M. (2007). Bronchiestasis: Correlation of HRCT finding with health related quality of life. Clinical radiology, 62 (2): 152-159.
84. Lee H.M., Shim J.W., Kim J.Y. (2010). HRCT and whole blood interferon assay for the rapid diagnosis of smear negative pulmonary tuberculosis. Respiration, 79:454-460.
85. Deveci F., Akbulut H., Turgut T., et al. (2005). Changes in Serum Cytokine Levels in Active Tuberculosis With Treatment. Mediators Inflamm, 2005 Oct 24; 2005(5): 256–262. 
86. Yamada G., Shijubo N., Shigehara K., et al. (2000). Increased levels of circulating interleukin-18 in patients with advanced tuberculosis. Am J Respir Crit Care Med, 161(6). 1786-9.
87. Liu Y., Li X., Liu W., et al. (2017). IL-6 release of Rv0183 antigen-stimulated whole blood is a potential biomarker for active tuberculosis patients. J Infect. 2017 Nov 24. pii: S0163-4453(17)30376-6. 
88. Andrade Junior D. R., Santos S. A., Castro I., et al. (2008). Correlation between serum tumor necrosis factor alpha levels and clinical severity of tuberculosis. Braz J Infect Dis, 12(3). 226-33.
89. Sahiratmadja E., Alisjahbana B., Adnam I., et al. (2007). Dynamic changes in pro-and anti- inflammatory cytokine profiles and gamma interferon receptor signaling intergrity correlate with tuberculosis disease activity and response to curative treatment. Infect Immun .820-9.
90. Nguyễn Thị Xuyên, Lương Ngọc Khuê, Ngô Quý Châu (2015). Viêm phổi mắc phải cộng đồng. Bộ Y tế, NXBYH, 147tr.
91. Bộ Y tế (2013). Xét nghiệm Mycobacterium tuberculosis nuôi cấy môi trường lỏng. Kèm theo quyết định 26/QĐ-BYT/ 2013: Hướng dẫn quy trình kỹ thuật vi sinh Y học, NXBYH, 88-94.
92. Ito K., Aono A., Yoshiyama T., et al. (2006). Number of sputum cultures by MGIT system needed to diagnosis pulmonary tuberculosis. Kekkaku, 81: 511-8.
93. WHO Expert consultation (2004). Appropriate Body Mass Index for Asian populations and its implications for policy and intervention strategies. Lancet, 363: 157 – 163.
94. Nguyễn Thị Xuyên, Lương Ngọc Khuê, Ngô Quý Châu (2015 ). Bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính. Bộ Y tế, NXBYH, Hà Nội 147tr.
95. Hansell D. M., Bankier A. A. (2008). Fleiischner Society: glossary of terms for thoracic imaging. Radiology, 246(3). 697-722.
96. American Thoracic Society (2000). Diagnostic standards and Classification of Tuberculosis in Adults and Children. Am J Respir Crit Care Med 161(4). 1376 – 1395.
97. Seon H. J., Kim Y. I., Lim S. C., et al. (2014). Clinical significance of residual lesions in chest computed tomography after anti- tuberculosis treatment. Int J Tuberc Lung Dis, 18 (3). 341-6.
98. Sevket O., Salih B. (2014). Endobronchial tuberculosis. Histopathological subsets and microbiological results:1-6.
99. Sameer S.A. (2009). Use of flexble bronchoscopy for rapid diagnosis of suspected tubercuber cases in rural Indian. J Infect Dev 3(11):860-864.
100. Doucette K., Cooper R. (2015). Tuberculosis. Fishman’s pulmonary disease and disorders, Ed by Grippy M.A, McGraw - hill, New York, 2012 – 2031.
101. Moosazadeh M., Bahrampour A., Nasehi M. (2015). The incidence of recurrence of tuberculosis and its related factor in smear – positive pulmonary tuberculosis patients in Iran: A retrospective cohort study. Lung India, 32(6), 557 -60.
102. Raviglione M.C., O’Brien R.J. (2010). Tuberculosis. Harrison’ Pulmonary and Critical Care Medicine, 17th, Ed by Loscalzo J, Mc Graw-Hill, New – York, 115-138. 
103. Migliori G. B., Ambrosetti M. (2000). Microbiological confirmation of tuberculosis cases at diagnosis and at the end of treatment in Italy. European Journal of Epidemiology; Dordrecht Vol. 16, Iss. 8, : 719-24. 
104. Moosazadeh., Mahmood., Khanjani., et al. (2015). The Prevalence of Latent Tuberculosis Infection and Smear Positive Pulmonary Tuberculosis in People with Household Close Contact with Tuberculosis in North of Iran. Iranian Journal of Medical Sciences; Shiraz Vol. 40, Iss. 2,  161-165
105. Vũ Quang Diễn (2008). Xác định giá trị của tổ hợp các triệu chứng lâm sàng và cận lâm sàng để xây dựng tiêu chuẩn chẩn đoán định hướng lao phổi mới AFB âm tính. Luận văn tiến sỹ Y học, HVQY.
106. Chesnutt M.S., Prendergast T.J. (2016). Pulmonary tuberculosis. In Pulmonary disorders, Current Medical Diagnosis and Treatment. Ed by Papadakis M.A., McGraw – Hill New York, 242 – 279.
107. Anton Pozniak M.D., Reyn M.D., Elinor L., Baron M. (2013). Clinical manifestations and evaluation of pulmonary tuberculosis. Journal of Medical Sciences;  Vol. 40, Iss. 2,  168-172.
108. Azarkar., Zohreh., Sharifzadeh., et al. (2016). Time to Sputum Smear Conversion in Smear-Positive Pulmonary Tuberculosis Patients and Factors for Delayed Conversion. Iranian Journal of Medical Sciences; Shiraz Vol. 41, Iss. 1, : 44-47. 
109. Bomanji J.B., Gupta N., Gulati P. (2015). Imaging in tuberculosis. Cold Spring Harb Perspect Med. 5(6). pii: a017814.
110. Anonymous (2010). Tuberculosis Therapy; Studies from Johns Hopkins University, Center for Tuberculosis Research provide new data on tuberculosis therapy. Tuberculosis Week; 22-66.
111. Bawri S., Ali S., Phukan C., et al. (2008). A study of sputum conversion in new smear positive pulmonary tuberculosis cases at the monthly intervals of 1 st , 2nd & 3 rd month under directly observed treatment, short course (dots) regimen. Lung India; Mumbai Vol. 25, Iss. 3, : 118-123. 
112. Nguyễn Kiến Doanh (2017). Nghiên cứu biến đổi lâm sàng, hình ảnh chụp cắt lớp vi tính lồng ngực và nồng độ một số cytokine huyết thanh ở bệnh nhân lao phổi mới AFB (+). Luận án tiến sĩ Y học. 116-117.
113. Kamaran S. (2003). Clinical diagnosis of smear negative pulmonary tuberculosis in lowincome countries. The current evidence, 3(5): 288-296.
114. Koole O., Thai S., Khun K.E. (2011). Evaluation of the 2007 WHO guideline to improve of tuberculosis in ambulatory HIV – Positive aldults. Plos one 2011 Apr, 6:6.
115. Swai H.F., Mugusi F.M., Mbwambo J.K. (2011). Sputum smear negative pulmonary tuberculosis: Sensitivy and specificity of dignosis algorithm. BMC res notes. 4:475.
116. Hussein M. T., Yousef L.M., Abusedera M. A. (2013). Pattern of pulmonary tuberculosis in elderly patients in Sohag Governorate: Hospital based study. Egyptian Journal of Chest Diseases and Tuberculosis, 62(2). 269-274.
117. Jeong Y.S., Lee K.S. (2008). Pulmonary tuberculosis uptodate Imaging and management AJR. AM J Roentgenol 191:834-44.
118. Piccazzo R., Paparo F., Gaslaschi G. (2014). Diagnosis accuracy of chest radioghaphy for diagnosis of tuberculosis and its role in the derection of patient tuberculous infection : A systermnatic review. J Rheumatol Suppl, May, 91:32-40.
119. WHO (2013). WHO report 2013. Global tuberculosis control.
120. Ryu Y. J. (2015). Diagnosis of pulmonary tuberculosis: recent advances and diagnostic algorithms. Tuberc Respir Dis (Seoul), 78(2). 64-71.
121. Okutan O., Tas D., Demirer E. (2012). The clinical and radiological features of patients with smear and culture negative pulmonary tuberculosis requiring histophatgological examination. Turkgogus Kalp cerrahisi dergisi - Tukrish journal of thorac and cardisvasular surgery, 20:572-6.
122. Terhalle E., Gunther G. (2015). Tree - in – bud: thinking beyond infectious causes. Respiration, 89(2). 162-5.
123. Matsuoka S., Uchiyama K., Schima H. (2004). Relationship between CT findings of pulmonary tuberculosis and number of acid – fast bacilli on sputum smear. Clin Imaging, 28:119-123.
124. Lee S.M., Jang Y.S., Pank C.M. (2010). The role of chest CT Scanning in pulmonary tuberculosis out breat investigation. Chest 137 (5): 1957-1064.
125. Lee S.M., Jang Y.S., Pank C.M. (2010). HRCT and whole blood interferon assay for the rapid diagnosis of smear negative pulmonary tuberculosis . Respiration. 79:454-460.
126. Elsenhuber E. (2002). The tree in bud sign. Radiology, 222: 771-772.
127. Kosaka N., Sakai T., Umatsu H. (2005). Specific high-resolution computed tomography findings associated with sputum smear-positive pulmonary tuberculosis. 29(6):801- 4.
128. Elena T., Günther G. (2015). Tree-in-Bud: Thinking beyond Infectious Causes. Respiration; Basel Vol. 89, Iss. 2, : 162-165. 
129. Hur Y.G., Kang Y.A., Jang S.H., et al. (2015). “Adjunctive biomarkers for improving diagnosis of tuberculosis and monitoring therapeutic effects. J Infect. 2015 Apr;70(4):346-55
130. Flynn J.L. (2004). Immuology of tuberculosis and Implication in vaccine development. Tuberculosis, 89: 93-101.
131. Kart I., Buyukoglin H., Tekin I.O., et al. (2003). Correlation of serum TNF anpha, IL- 4 and soluble IL- 2, receptor levels with radiologic and clinical manifestation in active pulmonary tuberculosis. Mediator of inflamtion, 12: 9-14.
132. Jemagam S., Rasyd A. (2015). Anti drug effects of labour after the first phase of the level of IL type 1 and tuberculosis 2 performance results in the tuberculosis. Debt Respirology Sriwijiaya Univ. Palembang Indonesia.
133. Wu H.P., Wu C.L., Yu C.C. (2007). Efficiency of interleukine - 4 expression in patients with tuberculosis and non tubercular pneumonia. Hum Immunol, Oct 68(10): 832-8.
134. Phạm Ngọc Thạch (2009). Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng, Xquang phổi và một số thông số miễn dịch trung gian tế bào ở lao phổi người già. Luận án tiến sĩ Y học, Hà Nội, 113tr.
135. Nguyễn Đạo Tiến (2009). Nghiên cứu lâm sàng, một số xét nghiệm miễn dịch, sinh hóa, khí máu, giữa lao phổi người già với lao phổi người trẻ. Luận án tiến sĩ Y học, Hà Nội, 121tr.
136. Yeh J.J. (2018). Validation of a model for predicting smear-positive active pulmonary tuberculosis in patients with initial acid-fast bacilli smear-negative sputum. Eur Radiol. 28, 243–256.
137. Prendki V., et al., (2018). Low-dose computed tomography for the diagnosis of pneumonia in elderly patients: a prospective, interventional cohort study. European Respiratory Journal. 51.
138. Yeh J.J. (2019).  Predictors of Initial Smear-Negative Active Pulmonary Tuberculosis with Acute Early Stage Lung Injury by High-Resolution Computed Tomography and Clinical Manifestations: An Auxiliary Model in Critical Patients. Scientific Reports : 4527.
139. Kui Li., Zicheng Jiang., Yanan Zhu. (2020). “A valuable computed tomography-based new diagnostic tool for severe chest lesions in active pulmonary tuberculosis: combined application of influencing factors”. Sci Rep. 2020.
140. Jin H.L., Yoo K.K., Hyon J.R., et al. (2004). Relationship between HRCT lung function and bacteriology in stable bronchiestasis. J Korean Med Scien, 19 (1): 62-68.
141. Yadav C., Gupta A., Tiwari A., et al. (2013). Role of imaging in management of pulmonary tuberculosis. Journal of Evolution of Medical and Dental Sciences, 2(20). 3457-3471.
142. Andreu J., Caceres J., Pallisa E., et al. (2004). Radiological manifestation of pulmonary tuberculosis. Eur J Radiol, 50 (2): 139- 49.
143. Verma N., Cheng J.H., Mohammed T.L. (2012). Tree in bud. J Thorax Imaging, 27:27.
144. Lai F.M., Liam C.K., Pamasothy M., et al. (1997). The role of 67 gallium scintigraphy and HRCT as predictors of disease activity in sputum smear negative pulmonary tuberculosis. Int J Tuberc Lung Dis, 1:563-9.
145. Elsenhuber E. (2002). The tree in bud sign. Radiology, 222: 771-772
146. Bùi Xuân Tám, Nguyễn Thanh Hiền (1994). Một số tiêu chuẩn lâm sàng để chẩn đoán định hướng bệnh lao phổi. Tạp chí Y học Quân sự, Cục Quân Y. Tr 51-52.
MỘT SỐ HÌNH ẢNH CHỤP CLVT CỦA BỆNH NHÂN TRONG NGHIÊN CỨU
Hình 1. BN Kiều Việt T, nam, 28 tuổi. MSBA: 26406
Chẩn đoán: Lao phổi AFB âm tính.
Hình ảnh thâm nhiễm, nhiều nốt dạng kê và NTTTT đỉnh và dưới đòn phổi trái.
Hình 2. Bn Phạm Văn Đ, nam, 48 tuổi. MSBA: 10950/2013
Chẩn đoán: Lao phổi AFB âm tính
Hình ảnh cây nẩy chồi, vôi, xơ đỉnh phổi phải.
Hình 3. Bn Chu Bá H, nam 35 tuổi. MSBA: 17001/2013
Chẩn đoán: Lao phổi AFB (+)
Hình ảnh: Đông đặc, tràn dịch màng phổi đáy phổi trái.
Hình 4. Bn Thạch Quang H, nam, 23 tuổi. MSBA: 5058/2014
Chẩn đoán: Lao phổi AFB âm tính
Hình ảnh hang, nốt dạng kê, nốt nhỏ 5-8mm, cây nẩy chồi, NTTTT, đông đặc, vôi, xơ.
Hình 5. Bn Nguyễn Minh T, nam, 33 tuổi. MSBA: 16843/2013
Chẩn đoán: Lao phổi AFB (+).
Hình ảnh hang đỉnh phổi phải.
Hình 6. Bn Nguyễn Thế Yên T, nam, 21 tuổi. MSBA: 14225/2013
Chẩn đoán: Lao phổi AFB (-)
Hình ảnh: Đông đặc, hang, nhiều nốt TTTT... đỉnh phổi trái.
Hình 7. BN Vũ Đức T, nam 36 tuổi. MSBA: 1059/2014
Chẩn đoán: Lao phổi AFB (+).
Hình ảnh: Đông đặc, nhiều nốt dạng kê, nốt 5-8mm, NTTTT, cây nẩy chồi, hang nhỏ... đỉnh phổi 2 bên.