Luận án Nghiên cứu đặc điểm và giá trị của các yếu tố tiên lượng tới kết quả của một số phác đồ điều trị đa u tủy xương từ 2015 - 2018

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI
HÀN VIẾT TRUNG
NGHIÊN CỨU ĐẶC ĐIỂM VÀ GIÁ TRỊ 
CỦA CÁC YẾU TỐ TIÊN LƯỢNG TỚI
KẾT QUẢ CỦA MỘT SỐ PHÁC ĐỒ 
ĐIỀU TRỊ ĐA U TỦY XƯƠNG 
TỪ 2015 - 2018 
LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC
HÀ NỘI – 2021
BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI
----***----
HÀN VIẾT TRUNG
NGHIÊN CỨU ĐẶC ĐIỂM VÀ GIÁ TRỊ 
CỦA CÁC YẾU TỐ TIÊN LƯỢNG TỚI
KẾT QUẢ CỦA MỘT SỐ PHÁC ĐỒ 
ĐIỀU TRỊ ĐA U TỦY XƯƠNG 
TỪ 2015 - 2018 
Chuyên ngành	: Huyết học và Truyền máu
Mã số 	: 62.72.01.51
LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC
Người hướng dẫn khoa học:
PGS.TS. VŨ MINH PHƯƠNG
HÀ NỘI - 2021
LỜI CAM ĐOAN
Tôi là Hàn Viết Trung, nghiên cứu sinh khóa 34 Trường Đại học Y Hà Nội, chuyên ngành Huyết học – Truyền máu, xin cam đoan:
Đây là luận án do bản thân tôi trực tiếp thực hiện dưới sự hướng dẫn của PGS. TS. Vũ Minh Phương.
Công trình này không trùng lặp với bất kỳ nghiên cứu nào khác đã được công bố tại Việt Nam
Các số liệu và thông tin trong nghiên cứu là hoàn toàn chính xác, trung thực và khách quan, đã được xác nhận và chấp thuận của cơ sở nơi nghiên cứu
Tôi xin hoàn toàn chịu trách nhiệm trước pháp luật về những cam kết này.
Hà Nội, ngày 10 tháng 01 năm 2021
Người viết cam đoan
Hàn Viết Trung
CÁC CHỮ VIẾT TẮT TRONG LUẬN ÁN
Từ viết tắt
Tiếng Anh
Tiếng Việt
CAR-T Cell
Chimeric Antigen Receptor
T-cell
Tế bào lympho T chứa thụ thể kháng nguyên dạng khảm
CRAB
Tổn thương cơ quan đích của ĐUTX
CRP
C-Reactive Protein
Protein C phản ứng
CS
Cộng sự
ĐUTX
Đa u tủy xương
ECOG
Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status
Chỉ số toàn trạng theo nhóm hợp tác ung thư học phía Đông
FDA
Food and Drug Administration
Cục Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ
FISH
Fluorescence In Situ Hybridization
Kỹ thuật lai huỳnh quang tại chỗ
FLCr
Free Light Chain Ratio
Tỷ lệ chuỗi nhẹ tự do
Hb
Hemoglobin
Huyết sắc tố
HHTM
Huyết học – Truyền máu
HR
Hazard ratio
Tỷ suất ngẫu nhiên
IMWG
International Myeloma Working Group
Hiệp hội Nghiên cứu Đa u tủy xương quốc tế
ISS
International Stage System
Hệ thống phân chia giai đoạn quốc tế
KĐU
Không đáp ứng
LBHT
Lui bệnh hoàn toàn
LBMP
Lui bệnh một phần
LBMPRT
Lui bệnh một phần rất tốt
LBTT
Lui bệnh tối thiểu
LDH
Lactat Dehydrogenase
Lactat Dehydrogenase
MGUS
Monoclonal gammopathy of undetermined significance
Bệnh tăng đơn dòng gammaglobumin không điển hình
MPI
Myeloma prognostic index
Nguy cơ phối hợp đa yếu tố
MPT
Phác đồ hóa chất Melphalan prednisolon thalidomide
MRI
Magnetic Resonance Imaging
Chụp cộng hưởng từ
NCCN
National comprehensive cancer network
Mạng lưới Ung thư Quốc gia Mỹ
NB
Người bệnh
NK
Natural killer cell
Tế bào diệt tự nhiên
NLR
Neutrophil/Lymphocyte rate
Tỷ lệ số lượng bạch cầu trung tính/số lượng lymphô
NST
Nhiễm sắc thể
OS
Overal survival
Thời gian sống thêm toàn bộ
PCLi	
Plasma Cell Labeling Index
Chỉ số tăng sinh và tích luỹ các tế bào dòng tương bào bất thường trong tủy xương (tỷ lệ tế bào plasma ở pha S của chu kỳ tế bào)
PFS
Progession free survival
Thời gian sống bệnh không tiến triển
R-ISS
Revised International Stage System
Hệ thống phân chia giai đoạn quốc tế sửa đổi
SLTC
Số lượng tiểu cầu
SMM
Smouldering myeloma
Đa u tủy xương thể tiềm tàng
TGF-b
Transforming growth factor b
Yếu tố tăng sinh chuyển dạng beta
TNF- a
Tumor necrosis factor a
Yếu tố hoại tử khối u alpha
VAD
Bortezomib (Velcade) – Adriamycin – Dexamethasone
VCD
Bortezomib (Velcade) – Cyclophosphamide – Dexamethasone
VD
Bortezomib (Velcade)-Dexamethasone
VEGF
Vascular endothelial growth factor 
Yếu tố tăng trưởng nội mạch
VRD
Phác đô hóa chất Bortezomib (Velcade) – Remicade (Lenalidomide) – Dexamethasone
VTD
Phác đô hóa chất Bortezomib (Velcade) – Thalidomide – Dexamethasone
β2M
β2 Microglobumin
MỤC LỤC 
PHỤ LỤC
DANH MỤC BẢNG
Bảng 1.1. Phân loại giai đoạn theo Durie- Salmon	22
Bảng 1.2. Phân chia giai đoạn theo International Stage System	23
Bảng 1.3. Phân chia giai đoạn International Stage System cập nhật	24
Bảng 1.4. Các nhóm thuốc điều trị ĐUTX	27
Bảng 2.1. Bảng chỉ số lâm sàng ECOG theo thang điểm của WHO	35
Bảng 2.2. Các phác đồ thuốc mới	42
Bảng 2.3. Các phác đồ cổ điển	44
Bảng 2.4. Các tính điểm phân loại bệnh nhân theo MPI	45
Bảng 3.1. Đặc điểm phân loại người bệnh theo thang điểm ECOG	50
Bảng 3.2. Đặc điểm phân loại người bệnh theo thể bệnh	51
Bảng 3.3. Đặc điểm phân loại người bệnh theo phân nhóm ISS	51
Bảng 3.4. Tỷ lệ điều trị theo các phác đồ	51
Bảng 3.5. Kết quả NST tế bào tủy xương trên nhuộm băng	52
Bảng 3.6. Giảm số lượng NST tế bào tủy xương người bệnh ĐUTX	52
Bảng 3.7. Tăng số lượng NST tế bào tủy xương người bệnh ĐUTX	52
Bảng 3.8. Kết quả phân tích đột biến NST bằng kỹ thuật FISH	53
Bảng 3.9. Phân loại theo Mayo Clinic	53
Bảng 3.10. Phân loại theo giai đoạn R-ISS	54
Bảng 3.11. Các yếu tố tiên lượng lâm sàng	54
Bảng 3.12. Các yếu tố tiên lượng huyết học	55
Bảng 3.13. Các yếu tố tiên lượng sinh hóa	56
Bảng 3.14. Tỷ lệ đáp ứng sau 4 đợt điều trị	57
Bảng 3.15. Tỷ lệ đáp ứng điều trị theo đột biến NST	58
Bảng 3.16. Mối liên quan giữa yếu tố tuổi đến đáp ứng điều trị	59
Bảng 3.17. Mối liên quan giữa yếu tố chỉ số lâm sàng đến đáp ứng điều trị	59
Bảng 3.18. Phân tích đơn biến các yếu tố huyết học đến đáp ứng điều trị	60
Bảng 3.19. Phân tích đơn biến các yếu tố sinh hóa đến đáp ứng điều trị	61
Bảng 3.20. Mối liên quan giữa phác đồ điều trị đến đáp ứng điều trị	61
Bảng 3.21. Mối liên quan giữa phân nhóm theo MPI tới đáp ứng điều trị	62
Bảng 3.22. Phân tích đa biến các yếu tố tiên lượng đến đáp ứng điều trị	62
Bảng 3.23. Tỷ số nguy cơ tử vong giữa các yếu tố tiên lượng di truyền theo phân tích đơn biến Cox 	71
Bảng 3.24. Tỷ số nguy cơ tử vong giữa các yếu tố tiên lượng lâm sàng theo phân tích đơn biến Cox	71
Bảng 3.25. Tỷ số nguy cơ tử vong giữa các yếu tố tiên lượng huyết học theo phân tích đơn biến Cox	72
Bảng 3.26. Tỷ số nguy cơ tử vong giữa các nhóm phân loại theo các yếu tố tiên lượng hóa sinh theo phân tích đơn biến Cox	72
Bảng 3.27. Tỷ số nguy cơ tử vong giữa các nhóm phân loại theo phác đồ theo phân tích đơn biến Cox	73
Bảng 3.28. Tỷ số nguy cơ tử vong giữa các nhóm phân loại theo MPI theo phân tích đơn biến Cox	73
Bảng 3.29. Tỷ số nguy cơ tử vong phối hợp các yếu tố tiên lượng theo phân tích đa biến Cox	74
Bảng 3.30. Tỷ số nguy cơ tiến triển bệnh theo các yếu tố tiên lượng di truyền theo phân tích đơn biến Cox	75
Bảng 3.31. Tỷ số nguy cơ tiến triển bệnh giữa các yếu tố tiên lượng lâm sàng theo phân tích đơn biến Cox	75
Bảng 3.32. Tỷ số nguy cơ tiến triển bệnh giữa các yếu tố tiên lượng huyết học theo phân tích đơn biến Cox	76
Bảng 3.33. Tỷ số nguy cơ tiến triển bệnh giữa các yếu tố tiên lượng hóa sinh theo phân tích đơn biến Cox	76
Bảng 3.34. Tỷ số nguy cơ tiến triển bệnh giữa các nhóm phân loại theo phác đồ theo phân tích đơn biến Cox	77
Bảng 3.35. Tỷ số nguy cơ tiến triển bệnh giữa các nhóm phân loại theo MPI theo phân tích đơn biến Cox	77
Bảng 4.1. So sánh đặc điểm người bệnh theo tuổi giữa một số nghiên cứu	78
Bảng 4.2. So sánh đặc điểm người bệnh theo giới giữa một số nghiên cứu	79
Bảng 4.3. So sánh tỷ lệ đột biến cấu trúc NST với một số nghiên cứu khác	82
Bảng 4.4. So sánh đặc điểm phân loại người bệnh theo Mayo Clinic với một số nghiên cứu khác	83
Bảng 4.5. So sánh tỷ lệ người bệnh theo giai đoạn R-ISS với một số nghiên cứu khác	84
Bảng 4.6. Bảng so sánh mối liên quan giữa phác đồ điều trị tới hiệu quả điều trị với một số nghiên cứu khác	91
Bảng 4.7. So sánh mối liên quan giữa phân nhóm nguy cơ theo ISS, R-ISS tới thời gian OS, PFS với một số nghiên cứu khác	93
Bảng 4.8. So sánh mối liên quan giữa tuổi tới thời gian OS, PFS với một số nghiên cứu khác	94
Bảng 4.9. So sánh mối liên quan giữa ECOG tới thời gian OS, PFS so với một số nghiên cứu khác	95
Bảng 4.10. So sánh mối liên quan giữa tỷ lệ tương bào trong tủy xương tới thời gian OS, PFS với một số nghiên cứu khác	96
Bảng 4.11. So sánh mối liên quan giữa chỉ số Hemoglobin tới thời gian OS, PFS với một số nghiên cứu khác	97
Bảng 4.12. So sánh mối liên quan giữa NLR tới thời gian OS, PFS với một số nghiên cứu khác	97
Bảng 4.13. So sánh mối liên quan giữa SLTC tới OS, PFS và HR với một số nghiên cứu khác	98
Bảng 4.14. So sánh mối liên quan giữa nồng độ β2M huyết thanh tới thời gian OS, PFS với một số nghiên cứu khác	99
Bảng 4.15. So sánh mối liên quan giữa nồng độ Creatinin huyết thanh tới thời gian OS, PFS với một số nghiên cứu khác	100
Bảng 4.16. So sánh mối liên quan giữa FLCr tới thời gian OS, PFS với một số nghiên cứu khác	101
Bảng 4.17. Bảng so sánh mối liên quan giữa nồng độ Calci huyết thanh tới thời gian OS, PFS với một số nghiên cứu khác	102
Bảng 4.18. Bảng so sánh mối liên quan giữa nồng độ LDH huyết thanh tới thời gian OS, PFS với một số nghiên cứu khác	103
Bảng 4.19. Bảng so sánh mối liên quan giữa đa yếu tố nguy cơ tới thời gian OS, PFS với một số nghiên cứu khác	104
Bảng 4.20. Bảng so sánh mối liên quan giữa phác đồ điều trị tới thời gian OS, PFS với một số nghiên cứu khác	106
Bảng 4.21. Mối liên quan giữa đột biến NST với nguy cơ tử vong	107
Bảng 4.22. Mối liên quan giữa tuổi với nguy cơ tử vong	108
Bảng 4.23. Mối liên quan giữa ECOG với nguy cơ tử vong	108
Bảng 4.24. Mối liên quan giữa tỷ lệ tương bào với nguy cơ tử vong.	109
Bảng 4.25. Mối liên quan giữa Hb với nguy cơ tử vong	110
Bảng 4.26. Mối liên quan giữa NLR với nguy cơ tử vong	110
Bảng 4.27. Mối liên quan giữa SLTC với nguy cơ tử vong	111
Bảng 4.28. Mối liên quan giữa nồng độ β2M với nguy cơ tử vong	112
Bảng 4.29. Mối liên quan giữa nồng độ Creatinin với nguy cơ tử vong	112
Bảng 4.30. Mối liên quan giữa FLCr huyết thanh với nguy cơ tử vong	113
Bảng 4.31. Mối liên quan giữa nồng độ Calci với nguy cơ tử vong	113
Bảng 4.32. Mối liên quan giữa nồng độ LDH với nguy cơ tử vong	114
Bảng 4.33. Các yếu tố tiên lượng liên quan nguy cơ tử vong theo phân tích đa biến Cox	114
DANH MỤC BIỂU ĐỒ
Biểu đồ 3.1. Đặc điểm phân loại người bệnh theo tuổi	49
Biểu đồ 3.2. Đặc điểm người bệnh phân bố theo giới tính	50
Biểu đồ 3.3. Thời gian OS của NB ĐUTX	57
Biểu đồ 3.4. Thời gian PFS của NB ĐUTX	57
Biểu đồ 3.5.Thời gian OS và PFS theo phân nhóm Mayo Clinic	63
Biểu đồ 3.6. Thời gian OS và PFS theo phân nhóm R-ISS	63
Biểu đồ 3.7. Thời gian OS và PFS theo phân nhóm tuổi	64
Biểu đồ 3.8. Thời gian OS và PFS theo phân nhóm ECOG	64
Biểu đồ 3.9. Thời gian OS và PFS theo tỷ lệ tương bào tủy xương	65
Biểu đồ 3.10. Thời gian OS và PFS theo phân nhóm nồng độ Hb	65
Biểu đồ 3.11. Thời gian OS và PFS theo phân nhóm NLR	66
Biểu đồ 3.12. Thời gian OS và PFS theo SLTC	66
Biểu đồ 3.13. Thời gian OS và PFS theo phân nhóm nồng độ Albumin	67
Biểu đồ 3.14. Thời gian OS và PFS theo phân nhóm nồng độ β2M	67
Biểu đồ 3.15. Thời gian OS và PFS theo phân nhóm nồng độ Creatinin	68
Biểu đồ 3.16. Thời gian OS và PFS theo phân nhóm FLCr	68
Biểu đồ 3.17. Thời gian OS và PFS theo phân nhóm nồng độ Calci	69
Biểu đồ 3.18. Thời gian OS và PFS theo phân nhóm nồng độ LDH	69
Biểu đồ 3.19. Thời gian OS và PFS theo phác đồ điều trị	70
Biểu đồ 3.20. Thời gian OS và PFS theo phân nhóm MPI	70
DANH MỤC HÌNH
Hình 1.1. Bệnh học của ĐUTX được mô tả bởi hai quá trình tuần tự	6
Hình 1.2. Sinh bệnh học của tổn thương cơ quan cuối cùng	8
Hình 1.3. Tổn thương xương trên xạ hình xương toàn thân.	9
Hình 1.4. Tổn thương xương trên X.Quang xương	10
Hình 1.5. Cơ chế tổn thương xương trong Đa u tủy xương	11
Hình 1.6. Tủy xương người bệnh Đa u tủy xương	12
Hình 1.7. Tổn thương trụ thận	13
Hình 1.8. Bất thường số lượng NST trong bệnh ĐUTX	15
Hình 1.9. Bất thường NST trong bệnh Đa u tủy xương	16
Hình 1.10. Bất thường NST bằng phương pháp FISH	16
Hình 1.11. Lịch sử phát triển bệnh Đa u tủy xương	26
Hình 1.12. Các thuốc mới trong điều trị Đa u tủy xương	28
Hình 1.13. Đặc điểm hóa học và cơ chế của thuốc ức chế proteasome 20S	29
Hình 1.14. Các thuốc nhắm đích điều trị Đa u tủy xương	30
Hình 1.15. Cơ chế tác dụng của Panobinostat137 và Car-T Cell	30
Hình 1.16. Hướng dẫn điều trị bệnh nhân mới chẩn đoán ĐUTX	31
Hình 1.17. Hướng dẫn điều trị bệnh nhân ĐUTX mới tại Việt Nam	32
ĐẶT VẤN ĐỀ
Đa u tuỷ xương (ĐUTX, Kahler) là một bệnh ác tính dòng lympho đặc trưng bởi sự tích lũy các tương bào (Tế bào dòng plasmo) trong tủy xương, sự có mặt của globulin đơn dòng trong huyết thanh và/hoặc trong nước tiểu gây tổn thương các cơ quan1. Bệnh ĐUTX chiếm khoảng 1-2% bệnh lý ung thư nói chung và 17 % bệnh lý ung thư hệ tạo máu nói riêng tại Mỹ2, tại Việt Nam bệnh chiếm khoảng 10% các bệnh lý ung thư hệ thống tạo máu3. Có khoảng 160.000 ca bệnh ĐUTX mới mắc và là nguyên nhân dẫn đến tử vong của 106.000 người bệnh trên toàn thế giới năm 20164.
Bệnh học của bệnh ĐUTX là một quá trình phức tạp dẫn đến sự nhân lên của một dòng tế bào ác tính có nguồn gốc từ tủy xương. Giả thuyết được nhiều nghiên cứu ủng hộ nhất đó là ĐUTX phát triển từ bệnh tăng đơn dòng gamma globulin không điển hình (MGUS)5. Sự tăng sinh tương bào ác tính ảnh hưởng đến quá trình phát triển bình thường của các dòng tế bào máu như hồng cầu, bạch cầu và tiểu cầu. Sự phá hủy cấu trúc tủy xương dẫn đến các biến chứng loãng xương gẫy xương, tăng canxi máu và suy thận...6.
Sự phát triển của khoa học đặc biệt là các kỹ thuật huyết học như di truyền phân tử, gen, nhiều tiêu chuẩn chẩn đoán đã được cập nhật nhằm mục đích giúp các nhà lâm sàng chẩn đoán sớm, phân nhóm các yếu tố tiên lượng,... Phân loại giai đoạn dựa vào bất thường NST và ngày càng có giá trị, tuy nhiên việc chẩn đoán đó phụ thuộc vào trình độ kỹ thuật và tỷ lệ tương bào chưa thể đảm bảo ở những nước đang phát triển, vì vậy nhằm mục đích thay thế yếu tố di truyền bằng yếu tố tiên lượng phù hợp để đánh giá mối liên quan đến hiệu quả điều trị người bệnh ĐUTX, nhiều nghiên cứu đã áp dụng các yếu tố tiên lượng độc lập khác nhau rồi áp dụng thành bộ chỉ số đa biến các yếu tố tiên lượng MPI như Calci, LDH, NLR, Hb, FLCr, của các tác giả Kim DS và CS7, Romano A và CS8, Snozek CLH và CS9, Iriuchishima H và CS10.
Cùng với quá trình chẩn đoán và phân loại, nhiều phương thức điều trị cũng được đưa ra, khởi đầu từ những năm 1950 bằng corticoid và Melphalan, cho đến nay bên cạnh các phác đồ kinh điển như VAD, MPT, TD đã có nhiều phác đồ điều trị khác nhau như ghép tế bào gốc, Bortezomid, VCD . Các thuốc điều hòa miễn dịch như Thalidomide, Lenalidomide, Pomalidomide, các chất ức chế proteasome (Bortezomid), Ixazomib (Ninlaro) – Carfilzomib (Kyprolis) các kháng thể đơn dòng Anti CD38: Daratuzumab – Isatuximab; Anti SLAMF7 (CS1): Elotuzumab (Empilicil); Anti CD40: Dacetuzumab; Anti IL6: Siltuximab... bằng các cơ chế khác nhau, sử dụng đơn độc hoặc phối hợp tạo thành các phác đồ đã cải thiện tỷ lệ đáp ứng và giảm tỷ lệ tái phát sớm của bệnh, ghép tế bào gốc tự thân được điều kiện hóa bởi Melphalan ở nhóm đủ điều kiện là phương pháp điều trị tối ưu cho người bệnh ĐUTX.
Sự phát triển các phương pháp điều trị cùng với các thuốc hỗ trợ và giảm nhẹ các biến chứng ngày càng được áp dụng rộng rãi đã cả ...  A, et al. Frequency and Prognostic Significance of Hypercalcemia in Patients with Multiple Myeloma: An Analysis of the Database of the Greek Myeloma Study Group. Blood. 2011;118(21):5083-5083.
164.	Dimopoulos MA, Kastritis E, Roussou M, et al. Elevated Serum Lactate Dehydrogenase (LDH) Should Be Included Among the Variables Which Define High Risk Multiple myeloma. Blood. 2010;116(21):2969-2969.
165.	Gkotzamanidou M, Kastritis E, Gavriatopoulou MR, et al. Increased serum lactate dehydrongenase should be included among the variables that define very-high-risk multiple myeloma. Clinical lymphoma, myeloma & leukemia. Oct 2011;11(5):409-413.
166.	Lacy MQ, Gertz MA, Dispenzieri A, et al. Long-term results of response to therapy, time to progression, and survival with lenalidomide plus dexamethasone in newly diagnosed myeloma. Mayo Clinic proceedings. Oct 2007;82(10):1179-1184.
167.	Attal M, Lauwers-Cances V, Hulin C, et al. Lenalidomide, Bortezomib, and Dexamethasone with Transplantation for Myeloma. The New England journal of medicine. Apr 6 2017;376(14):1311-1320.
168.	Palumbo A, Hajek R, Delforge M, et al. Continuous lenalidomide treatment for newly diagnosed multiple myeloma. The New England journal of medicine. May 10 2012;366(19):1759-1769.
169.	Ishida T, Kimura H, Ozaki S, et al. Continuous lenalidomide treatment after bortezomib-melphalan-prednisolone therapy for newly diagnosed multiple myeloma. Annals of hematology. 2020/05/01 2020;99(5):1063-1072.
170.	Biran N, Jagannath S, Chari A. Risk stratification in multiple myeloma, part 1: characterization of high-risk disease. Clinical advances in hematology & oncology : H&O. Aug 2013;11(8):489-503.
171.	Tandon N, Sidana S. Outcomes with early response to first-line treatment in patients with newly diagnosed multiple myeloma. Mar 12 2019;3(5):744-750.
172.	Li Y, Li H, Li W, et al. Pretreatment neutrophil/lymphocyte ratio but not platelet/lymphocyte ratio has a prognostic impact in multiple myeloma. J Clin Lab Anal. Sep 2017;31(5).
173.	San Miguel JF, Schlag R, Khuageva NK, et al. Bortezomib plus melphalan and prednisone for initial treatment of multiple myeloma. The New England journal of medicine. Aug 28 2008;359(9):906-917.
174.	Eom HS, Min CK, Cho BS, et al. Retrospective comparison of bortezomib-containing regimens with vincristine-doxorubicin-dexamethasone (VAD) as induction treatment prior to autologous stem cell transplantation for multiple myeloma. Japanese journal of clinical oncology. Jul 2009;39(7):449-455.
175.	Sonneveld P, Schmidt-Wolf IG, van der Holt B, et al. Bortezomib induction and maintenance treatment in patients with newly diagnosed multiple myeloma: results of the randomized phase III HOVON-65/ GMMG-HD4 trial. Journal of clinical oncology : official journal of the American Society of Clinical Oncology. Aug 20 2012;30(24):2946-2955.
176.	Zonder JA, Crowley J, Hussein MA, et al. Lenalidomide and high-dose dexamethasone compared with dexamethasone as initial therapy for multiple myeloma: a randomized Southwest Oncology Group trial (S0232). Blood. 2010;116(26):5838-5841.
177.	Kane RC, Farrell AT, Sridhara R, Pazdur R. United States Food and Drug Administration approval summary: bortezomib for the treatment of progressive multiple myeloma after one prior therapy. Clinical cancer research : an official journal of the American Association for Cancer Research. May 15 2006;12(10):2955-2960.
178.	Scott K, Hayden PJ, Will A, Wheatley K, Coyne I. Bortezomib for the treatment of multiple myeloma. The Cochrane database of systematic reviews. Apr 20 2016;4:Cd010816.
179.	Kumar S, Fonseca R, Ketterling RP, et al. Trisomies in multiple myeloma: impact on survival in patients with high-risk cytogenetics. Blood. Mar 1 2012;119(9):2100-2105.
180.	Mikhael JR, Dingli D, Roy V, et al. Management of newly diagnosed symptomatic multiple myeloma: updated Mayo Stratification of Myeloma and Risk-Adapted Therapy (mSMART) consensus guidelines 2013. Mayo Clinic proceedings. Apr 2013;88(4):360-376.
181.	Pawlyn C, Cairns D. The relative importance of factors predicting outcome for myeloma patients at different ages: results from 3894 patients in the Myeloma XI trial. Feb 2020;34(2):604-612.
182.	Chretien M-L, Hebraud B, Cances-Lauwers V, et al. Age is a prognostic factor even among patients with multiple myeloma younger than 66 years treated with high-dose melphalan: the IFM experience on 2316 patients. Haematologica. 2014;99(7):1236-1238.
183.	Greipp PR, Leong T, Bennett JM, et al. Plasmablastic morphology--an independent prognostic factor with clinical and laboratory correlates: Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) myeloma trial E9486 report by the ECOG Myeloma Laboratory Group. Blood. Apr 1 1998;91(7):2501-2507.
184.	Kyle RA. Prognostic factors in multiple myeloma. Stem cells (Dayton, Ohio). Aug 1995;13 Suppl 2:56-63.
185.	Larsen JT, Chee CE, Lust JA, Greipp PR, Rajkumar SV. Reduction in plasma cell proliferation after initial therapy in newly diagnosed multiple myeloma measures treatment response and predicts improved survival. Blood. Sep 8 2011;118(10):2702-2707.
186.	Lalayanni C, Iskas M, Vadikoliou C, et al. Prognostic Value of Diagnostic Bone Marrow Plasma Cell Percentage in Multiple Myeloma. Clinical lymphoma, myeloma & leukemia. 2017;17.
187.	Tao ZF, Fu WJ, Chen YB, Yuan ZG, Wang DX, Hou J. [Prognostic analysis and assessment on the clinical staging systems of multiple myeloma--a report of 206 cases]. Ai zheng = Aizheng = Chinese journal of cancer. Apr 2006;25(4):461-464.
188.	Simonsson B, Brenning G, Källander C, Ahre A. Prognostic value of serum lactic dehydrogenase (S-LDH) in multiple myeloma. European journal of clinical investigation. Aug 1987;17(4):336-339.
189.	Terpos E, Katodritou E, Roussou M, et al. High serum lactate dehydrogenase adds prognostic value to the international myeloma staging system even in the era of novel agents. European journal of haematology. Aug 2010;85(2):114-119.
190.	Sebag M, Stakiw J, Stephens TJ, et al. Lenalidomide Plus Bortezomib and Dexamethasone in the Treatment of Newly Diagnosed Multiple Myeloma: Results from a Canadian Cost-Effectiveness Analysis. Blood. 2019;134(Supplement_1):70-70.
191.	Weber DM, Chen C, Niesvizky R, et al. Lenalidomide plus dexamethasone for relapsed multiple myeloma in North America. The New England journal of medicine. Nov 22 2007;357(21):2133-2142.
192.	Kapoor P, Fonseca R, Rajkumar SV, et al. Evidence for cytogenetic and fluorescence in situ hybridization risk stratification of newly diagnosed multiple myeloma in the era of novel therapie. Mayo Clinic proceedings. Jun 2010;85(6):532-537.
193.	Bringhen S, Mateos MV, Zweegman S, et al. Age and organ damage correlate with poor survival in myeloma patients: meta-analysis of 1435 individual patient data from 4 randomized trials. Haematologica. Jun 2013;98(6):980-987.
194.	Kumar SK, Dispenzieri A, Lacy MQ, et al. Continued improvement in survival in multiple myeloma: changes in early mortality and outcomes in older patients. Leukemia. May 2014;28(5):1122-1128.
195.	Al Saleh AS, Parmar HV, Visram A, et al. Increased Bone Marrow Plasma-Cell Percentage Predicts Outcomes in Newly Diagnosed Multiple Myeloma Patients. Clinical Lymphoma Myeloma and Leukemia. 2020/04/07/ 2020.
196.	Atrash S, Robinson M, Slaughter D, et al. Evolving changes in M-protein and hemoglobin as predictors for progression of smoldering multiple myeloma. Blood cancer journal. 2018/11/08 2018;8(11):107.
197.	Lee H, Kong SY, Sohn JY, et al. Elevated red blood cell distribution width as a simple prognostic factor in patients with symptomatic multiple myeloma. Biomed Res Int. 2014;2014:145619.
198.	Shi L, Qin X, Wang H, et al. Elevated neutrophil-to-lymphocyte ratio and monocyte-to-lymphocyte ratio and decreased platelet-to-lymphocyte ratio are associated with poor prognosis in multiple myeloma. Oncotarget. Mar 21 2017;8(12):18792-18801.
199.	Durie BG, Stock-Novack D, Salmon SE, et al. Prognostic value of pretreatment serum beta 2 microglobulin in myeloma: a Southwest Oncology Group Study. Blood. Feb 15 1990;75(4):823-830.
Phụ lục 1
PHIẾU THU THẬP THÔNG TIN BỆNH NHÂN
Họ và tên:
Mã bệnh nhân:	 Mã số lưu trữ:..
Tuổi:	4. Giới:.
Địa chỉ:.
SĐT liên hệ:.....
Thời điểm chẩn đoán:..	
Chẩn đoán:..
Phác đồ điều trị:...
 Còn sống/ Đã tử vong: . (Nếu tử vong thì thời điểm nào)	
 Thời gian sống thêm toàn bộ:. tháng
 Tái phát/ Không tái phát:..	(Nếu tái phát thì thời điểm nào)
 Thời gian tái phát:. tháng
 Xét nghiệm di truyền:
Karyotype 
Đa bội
Tăng NST
Mất NST
Bất thường khác
Kết quả
Xét nghiệm di truyền:
FISH
t(14;16)
t(4;14)
Del(17p)
Del(13q)
Kết quả
Tình trạng trước điều trị:
ECOG
TB tủy
(G/L)
Tỷ lệ tương bào
(%)
Sinh thiết tủy
Xạ hình xương
MRI
Điện di miễn dịch
Nồng độ chuỗi nhẹ Kappa (mg/L)
Nồng độ chuỗi nhẹ Lambda (mg/L)
Huyết thanh
Nước tiểu
Huyết thanh
Nước tiểu
Huyết thanh
Nước tiểu
Diễn biến các đợt điều trị
Đợt điều trị
Chỉ số
Mã bệnh án 1
Mã bệnh án 2
Mã bệnh án 3
Mã bệnh án 4
Mã bệnh án 5
Sốt khi vào viện
Hb (g/L)
Bạch cầu (G/L)
BC trung tính (G/L)
BC lympho (G/L)
Tiểu cầu (G/L)
Ure (mmol/L)
Creatinin (μmol/L)
AST (U/L)
ALT (U/L)
Acid uric (μmol/L)
Calci TP (mmol/L)
Calci ion hóa (mmol/L)
Protein TP (g/L)
Albumin (g/L)
Globulin (g/L)
LDH
IgA (mg/dl)
IgG (mg/dl)
IgM (mg/dl)
IgE (U/ml)
β2-M (mg/L)
Tình trạng sau điều trị:
Số lượng TB tủy
(G/L)
Tỷ lệ tương bào
(%)
Sinh thiết tủy
Xạ hình xương
MRI
Điện di miễn dịch
Nồng độ chuỗi nhẹ Kappa (mg/L)
Nồng độ chuỗi nhẹ Lambda (mg/L)
Huyết thanh
Nước tiểu
Huyết thanh
Nước tiểu
Huyết thanh
Nước tiểu
Phụ lục 2
MỘT SỐ HÌNH ẢNH X-QUANG BỆNH NHÂN ĐA U TỦY XƯƠNG
Hình ảnh chụp phim X.Q Bệnh nhân Nguyễn Thị T. 75 tuổi, Thái Bình
(Mã hồ sơ 15 - 02 – 18967)
Phụ lục 3
Phương pháp thực hiện kỹ thuật phân tích NST và FISH tại Trung tâm Huyết học và Truyền máu, Bệnh viện Bạch Mai
3.1. Phương pháp thực hiện kỹ thuật phân tích NST 
Ngày 1: Nuôi cấy tế bào
DTX được nuôi cấy trong vòng 24h ở tủ ấm 37oC.
Môi trường nuôi cấy bao gồm 6ml RPMI 1640, 1,5ml Marrow Max Bone, 1,5ml huyết thanh thai bê (FBS).
Ngày 2: Thu hoạch tế bào
Chuẩn bị dung dịch nhược trương KCl 0,075M để ở tủ ấm 37oC trước khi thu hoạch 1h.
Chuẩn bị dung dịch Carnoy II theo tỷ lệ Methanol: Acid Acetic= 3:1
Cho 50 µl Colcemid vào ống nuôi cấy, trộn đều và để ở tủ ấm trong 10 phút.
Ly tâm với tốc độ 1000 vòng/phút trong 5 phút, hút bỏ dịch nổi và giữ lại 1-2 ml dịch cặn.
Thêm 6-8 ml dung dịch KCl 0,075M sau đó trộn đều, để ở tủ ấm trong vòng 25 phút.
Bổ sung vào mỗi ống nuôi cấy 1-2 ml dung dịch Carnoy II, trộn đều, ly tâm 1000 vòng/ phút trong 5 phút, và hút bỏ dịch nổi.
Thêm vừa đủ 8-10ml Carnoy II, trộn đều rồi để ở nhiệt độ phòng trong 10 phút.
Ly tâm 1000 vòng/ phút trong 5 phút, hút bỏ dịch nổi, giữ lại 1-2ml dịch cặn.
Lặp lại thao tác rửa Carnoy II khoảng 2 lần nữa.
Cuối cùng pha loãng dịch cặn thành huyền dịch theo tỷ lệ 1:10 để nhỏ tiêu bản.
Sau khi nhỏ tiêu bản, tiến hành nhuộm Giemsa để đọc sơ bộ và băng G để phân tích Karyotype của bệnh nhân.
3.2. Phương pháp thực hiện kỹ thuật FISH 
Kỹ thuật lai huỳnh quang nguyên tắc sử dụng những đoạn dò có gắn huỳnh quang nhằm đánh dấu các bất thường, trên cơ sở đó xác định các bất thường có trong tế bào tương bào bệnh lý. Kỹ thuật được tiến hành cụ thể như sau:
Ngày 1
Kiểm tra lam, chọn lam sạch, ghi tên tuổi và mã số lam.
Nhỏ huyền dịch lên lam kính (Huyền dịch có thể thu hoạch từ DTX trực tiếp ngay sau khi lấy mẫu hoặc sau nuôi cấy 24h).
Đánh dấu vùng tế bào có mật độ phù hợp bằng bút kim cương.
Chuẩn bị máy lai FISH: Bật máy 30 phút trước khi sử dụng.
Xịt nước vào thanh giấy thấm giữ ẩm.
Cài đặt máy ở chế độ: 75oC/5m và 37oC/20h.
Chuyển Probe và hóa chất FISH ra khỏi tủ -20oC, rã đông ở nhiệt độ phòng. Vortex và spin nhẹ.
Mix Probe và hóa chất FISH theo tỷ lệ:
1µl Probe + 7µl LSI Buffer + 2µl nước cất / 1 lam
Votex và spin nhẹ.
Nhỏ 10µl dd Probe vào vùng đã đánh dấu, gắn lamen 22x22 (mm).
Dán kín xung quanh vùng lai bằng keo dán Cement Rubber.
Đăt lam vào máy lai FISH, khởi động máy.
Ngày 2
Chuẩn bị bể điều nhiệt ở 75oC.
Đặt cóng đựng dung dịch rửa 1 (0,3%NP40) trước 30 phút.
Tháo bỏ lamen.
Nhúng lam vào dd rửa 1 trong 2 phút, lắc đều tay.
Chuyển lam qua dd rửa 2 (0,1%NP40) trong 1 phút ở nhiệt độ phòng.
Thấm nước ở sau lưng và các cạnh của lam.
Để khô trong 3-10 phút.
Nhỏ 10µl DAPI lên vùng đánh dấu, gắn lamen 22x22 (mm).
Để tủ -20oC 1 vài tiếng trước khi phân tích.
Lưu ý: Các thao tác từ bước mix Probe và Buffer trở đi phải đảm bảo được thực hiện tránh ánh sáng. 
Các Probe được sử dụng cho kỹ thuật FISH
 Vysis D13S319/13q34 FISH Probe Kit xác định Del 13
 Vysis IGH/FGFR3 DF FISH Probe Kit xác định t(4;14)
Vysis TP53/CEP17 FISH Probe Kit xác định Del 17
Vysis IGH/MAF DF FISH Probe Kit xác định t(14,16)
Phụ lục 4
MỘT SỐ HÌNH ẢNH KARYOTYPE TẾ BÀO TỦY XƯƠNG BỆNH NHÂN ĐA U TỦY XƯƠNG
Nguyễn Duy C - 64 tuổi - 26/01/2016
Khương Gia Q - 81 tuổi - 09/03/2017
 Hình 1. Mất NST Y, thêm NST số 3 và bất thường khác
 Hình 2. Mất NST Y
Nguyễn Thị K - 62 tuổi - 19/09/2016
Trần Thị T - 69 tuổi - 20/02/2017
Hình 3. Mất NST số 7, 13, 14, 17 và một số bất thường khác
 Hình 4. Mất NST số 13, 14, 20 và một số bất thường khác
Nguyễn Quốc T - 73 tuổi - 05/03/2015
Nguyễn Văn T - 50 tuổi - 30/09/2016
 Hình 4. Thêm NST số 1, 3, 5, 7, 9 và một số bất thường khác
 Hình 5. Thêm NST số 3, 5, 7, 9, 17, 19, 21 và bất thường khác
Quách Văn Y - Nam - 50 tuổi
Cao Duy C - Nam - 60 tuổi
 Hình 5. Đa bội kèm một số tổn thương phức tạp cấu trúc NST
 Hình 5. Đa bội kèm một số tổn thương phức tạp cấu trúc NST
Phụ lục 5
MỘT SỐ HÌNH ẢNH FISH TẾ BÀO TỦY XƯƠNG BỆNH NHÂN ĐA U TỦY XƯƠNG
Bình thường
 Nghiêm Xuân T - 07/05/2018
Mất đoạn del(17p)
 Trương Văn H - 17/05/2018
Chuyển đoạn t(14;16)
 Lê Văn N - 16/05/2018
Đa bội
Phụ lục 6
THỜI GIAN OS VÀ PFS CỦA CÁC NHÓM BỆNH NHÂN PHÂN LOẠI THEO CÁC YẾU TỐ TIÊN LƯỢNG VÀ PHÁC ĐỒ ĐIỀU TRỊ 
Biểu đồ 1. Thời gian OS và PFS theo đột biến NST Mayo-Clinic và phác đồ điều trị
 Biểu đồ 2.Thời gian OS và PFS theo R-ISS và phác đồ điều trị
Biểu đồ 3.Thời gian OS và PFS theo tuổi và phác đồ điều trị
Biểu đồ 4.Thời gian OS và PFS theo ECOG và phác đồ điều trị
Biểu đồ 5.Thời gian OS và PFS theo tỷ lệ tương bào và phác đồ điều trị
Biểu đồ 6.Thời gian OS và PFS theo Hb và phác đồ điều trị
Biểu đồ 7.Thời gian OS và PFS theo NLR và phác đồ điều trị
Biểu đồ 8.Thời gian OS và PFS theo SLTC và phác đồ điều trị 
Biểu đồ 9.Thời gian OS và PFS theo Albumin và phác đồ điều trị
Biểu đồ 10.Thời gian OS và PFS theo β2M và phác đồ điều trị
Biểu đồ 11.Thời gian OS và PFS theo Creatinin và phác đồ điều trị
Biểu đồ 12.Thời gian OS và PFS theo FLCr và phác đồ điều trị
Biểu đồ 13. Thời gian OS và PFS theo nồng độ Calci và phác đồ điều trị
Biểu đồ 14. Thời gian OS và PFS theo nồng đọ LDH và phác đồ điều trị
Biểu đồ 15. Thời gian OS và PFS theo MPI và phác đồ điều trị