Luận án Nghiên cứu đáp ứng lâm sàng, sinh hóa, virus và mức độ xơ hóa gan ở bệnh nhân xơ gan do virus viêm gan b điều trị bằng entecavir

ĐẠI HỌC HUẾ 
TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y DƯỢC 
ĐOÀN HIẾU TRUNG 
 NGHIÊN	CỨU	ĐÁP	ỨNG	LÂM	SÀNG,	SINH	HÓA,	 VIRUS	VÀ	MỨC	ĐỘ	XƠ	HÓA	GAN	Ở	BỆNH	NHÂN	 XƠ	GAN	DO	VIRUS	VIÊM	GAN	B	ĐIỀU	TRỊ	 BẰNG	ENTECAVIR 
LUẬN ÁN TIẾN SỸ Y HỌC 
HUẾ, 2020
ĐẠI HỌC HUẾ 
TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y DƯỢC 
ĐOÀN HIẾU TRUNG 
 NGHIÊN	CỨU	ĐÁP	ỨNG	LÂM	SÀNG,	SINH	HÓA,	 VIRUS	VÀ	MỨC	ĐỘ	XƠ	HÓA	GAN	Ở	BỆNH	NHÂN	 XƠ	GAN	DO	VIRUS	VIÊM	GAN	B	ĐIỀU	TRỊ	 BẰNG	ENTECAVIR 
Ngành: NỘI KHOA 
Mã số: 9 72 01 07 
LUẬN ÁN TIẾN SỸ Y HỌC 
Người hướng dẫn khoa học: 
PGS.TS. TRẦN XUÂN CHƯƠNG 
HUẾ, 2020
 LỜI CÁM ƠN 
Để hoàn thành luận án này, tôi chân thành gởi lời cảm ơn đến: 
Ban Giám Đốc Đại học Huế, Ban giám hiệu Trường Đại học Y Dược Huế, 
Ban Đào tạo - Đại học Huế, Phòng Đào Tạo Sau Đại học - Trường Đại học Y Dược 
Huế đã tạo điều kiện cho tôi làm nghiên cứu sinh tại Đại học Huế. 
Ban chủ nhiệm và các Thầy Cô trong Bộ môn Nội đã tận tình dạy dỗ, truyền 
đạt kiến thức, kinh nghiệm cho tôi trong suốt quá trình học tập và thực hiện đề tài 
nghiên cứu sinh. 
Tôi xin gởi lời cảm ơn sâu sắc đến thầy PGS.TS. Trần Xuân Chương đã 
tận tâm chỉ dạy, dìu dắt và hướng dẫn cho tôi trong suốt quá trình học tập và thực 
hiện luận án. 
Tôi xin cảm ơn Ban Giám đốc, khoa Nội tiêu hoá - Gan mật và các Khoa Phòng 
liên quan của Bệnh viện Đà Nẵng đã luôn giúp đỡ, tạo mọi điều kiện thuận lợi cho 
tôi trong quá trình công tác và học tập. 
Tôi xin cảm ơn Ban Giám đốc, các Bác sĩ phòng Siêu âm và các Phòng liên 
quan của Bệnh viện Gia đình Đà Nẵng đã luôn giúp đỡ, tạo mọi điều kiện thuận lợi 
cho tôi thực hiện luận án này. 
Cảm ơn quý bệnh nhân đã tình nguyện tham gia và hợp tác với chúng tôi trong 
suốt quá trình nghiên cứu. 
Cảm ơn bạn bè, đồng nghiệp luôn động viên và khích lệ tôi trong quá trình học 
tập và công tác. 
Xin cảm ơn cha mẹ, vợ con, anh chị em là nguồn động viên, chia sẻ và tạo 
nghị lực, niềm tin cho tôi trong quá trình học tập và cuộc sống. 
Huế, tháng 04 năm 2020 
Tác giả luận án 
Đoàn Hiếu Trung 
LỜI CAM ĐOAN 
Tôi xin cam đoan đây là công trình nghiên cứu của riêng tôi. 
Các số liệu, kết quả nêu trong luận án là trung thực và chưa từng được 
công bố trong bất kỳ công trình nào khác, có gì sai sót tôi xin chịu hoàn toàn 
trách nhiệm. 
Ngày 12 tháng 04 năm 2020 
Tác giả 
Đoàn Hiếu Trung 
 MỤC LỤC 
Trang 
Trang phụ bìa 
Lời cám ơn 
Lời cam đoan 
Mục lục 
Các chữ viết tắt 
Danh mục các bảng 
Danh mục các hình 
Danh mục các biểu đồ, sơ đồ 
ĐẶT VẤN ĐỀ ........................................................................................................... 1 
1. Tính cấp thiết của đề tài ...................................................................................... 1 
2. Mục tiêu nghiên cứu ........................................................................................... 2 
3. Ý nghĩa khoa học ................................................................................................ 3 
4. Ý nghĩa thực tiễn ................................................................................................ 3 
Chương 1. TỔNG QUAN TÀI LIỆU ..................................................................... 4 
1.1. Xơ gan do virus viêm gan B ............................................................................ 4 
1.1.1. Định nghĩa xơ gan ................................................................................... 4 
1.1.2. Virus viêm gan B ..................................................................................... 4 
1.1.3. Diễn tiến tự nhiên nhiễm virus viêm gan B ............................................ 7 
1.1.4. Chẩn đoán xơ gan do virus viêm gan B và phân loại xơ gan ................ 12 
1.2. Xơ hóa gan ..................................................................................................... 14 
1.2.1. Sự hình thành xơ hóa gan ...................................................................... 15 
1.2.2. Thoái triển xơ hóa gan ........................................................................... 17 
1.2.3. Đánh giá xơ hoá gan .............................................................................. 21 
1.3. Điều trị kháng virus ở bệnh nhân xơ gan do virus viêm gan B ............. 24 
1.3.1. Mục đích điều trị kháng virus ............................................................... 25 
1.3.2. Chỉ định điều trị kháng virus ................................................................. 25 
1.3.3. Lựa chọn thuốc kháng virus cho bệnh nhân xơ gan do HBV ............... 26 
1.3.4. Entecavir trong điều trị xơ gan do virus viêm gan B ............................ 28 
1.4. Các phương pháp đánh giá và theo dõi xơ hoá gan sử dụng trong đề tài ...... 30 
 1.4.1. Chỉ số APRI .......................................................................................... 30 
1.4.2. Kỹ thuật ARFI ....................................................................................... 31 
1.5. Các nghiên cứu liên quan đến đề tài .............................................................. 36 
1.5.1. Nước ngoài ............................................................................................ 36 
1.5.2. Trong nước ............................................................................................ 41 
Chương 2. ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ...................... 44 
2.1. Đối tượng nghiên cứu .................................................................................... 44 
2.1.1. Tiêu chuẩn chọn bệnh ........................................................................... 44 
2.1.2. Tiêu chuẩn loại trừ ................................................................................ 44 
2.2. Phương pháp nghiên cứu ............................................................................... 45 
2.2.1. Thiết kế nghiên cứu ............................................................................... 45 
2.2.2. Cỡ mẫu nghiên cứu và phương pháp chọn mẫu .................................... 45 
2.2.3. Nội dung và các biến số nghiên cứu ..................................................... 46 
2.2.4. Các bước tiến hành nghiên cứu ............................................................. 50 
2.2.5. Thuốc sử dụng trong đề tài .................................................................... 57 
2.2.6. Đánh giá đáp ứng điều trị ...................................................................... 57 
2.2.7. Xử lý số liệu .......................................................................................... 59 
2.2.8. Sơ đồ nghiên cứu ................................................................................... 61 
2.3. Đạo đức trong nghiên cứu ............................................................................. 62 
Chương 3. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU ................................................................. 63 
3.1. Đặc điểm của đối tượng nghiên cứu .............................................................. 63 
3.1.1. Tuổi ....................................................................................................... 63 
3.1.2. Giới tính ................................................................................................ 63 
3.1.3. Triệu chứng lâm sàng trước điều trị ...................................................... 64 
3.1.4. Điểm Child-Pugh trước điều trị ............................................................. 64 
3.1.5. Đặc điểm cận lâm sàng trước điều trị .................................................... 65 
3.2. Đánh giá đáp ứng về lâm sàng, sinh hóa và virus ở bệnh nhân xơ gan do virus 
viêm gan B điều trị bằng Entecavir tại thời điểm 3, 6, 12 và 18 tháng ............. 69 
3.2.1. Đáp ứng lâm sàng .................................................................................. 70 
3.2.2. Đáp ứng về sinh hóa gan ....................................................................... 75 
3.2.3. Đáp ứng về virus ................................................................................... 83 
 3.2.4. Đáp ứng theo tình trạng huyết thanh HBeAg ........................................ 84 
3.3. Khảo sát sự biến đổi vận tốc sóng biến dạng, chỉ số APRI ở bệnh nhân xơ 
gan do HBV điều trị bằng Entecavir tại thời điểm 6, 12 và 18 tháng và các 
yếu tố dự báo cải thiện mức độ xơ hoá gan .................................................. 86 
3.3.1. Khảo sát sự biến đổi vận tốc sóng biến dạng và chỉ số APRI ở bệnh nhân xơ 
gan do HBV điều trị bằng entecavir tại thời điểm 6, 12 và 18 tháng ....... 86 
3.3.2. Các yếu tố dự báo cải thiện mức độ xơ hoá gan sau 18 tháng điều trị .... 89 
Chương 4. BÀN LUẬN .......................................................................................... 94 
4.1. Đặc điểm của bệnh nhân nghiên cứu ............................................................. 94 
4.1.1. Tuổi ....................................................................................................... 94 
4.1.2. Giới tính ................................................................................................ 94 
4.1.3. Triệu chứng lâm sàng trước khi điều trị ................................................ 95 
4.1.4. Điểm Child-Pugh trước khi điều trị ...................................................... 95 
4.1.5. Đặc điểm cận lâm sàng trước điều trị .................................................... 96 
4.2. Đánh giá đáp ứng về lâm sàng, sinh hóa và virus ở bệnh nhân xơ gan do 
virus viêm gan B điều trị Entecavir tại thời điểm 3, 6, 12 và 18 tháng ...... 101 
4.2.1. Đáp ứng lâm sàng ................................................................................ 101 
4.2.2. Đáp ứng về sinh hóa ............................................................................ 108 
4.2.3. Đáp ứng về virus ................................................................................. 112 
4.3. Khảo sát sự biến đổi vận tốc sóng biến dạng (SWV), chỉ số APRI ở bệnh 
nhân xơ gan do HBV điều trị bằng Entecavir tại thời điểm 6, 12 và 18 tháng 
và các yếu tố dự báo cải thiện mức độ xơ hoá gan ..................................... 116 
4.3.1. Khảo sát sự biến đổi SWV và chỉ số APRI ở bệnh nhân xơ gan do HBV 
điều trị bằng entecavir tại thời điểm 6, 12 và 18 tháng ...................... 116 
4.3.2. Các yếu tố dự báo cải thiện mức độ xơ hoá gan sau 18 tháng điều trị 124 
KẾT LUẬN ........................................................................................................... 128 
KIẾN NGHỊ .......................................................................................................... 130 
DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH CỦA TÁC GIẢ 
TÀI LIỆU THAM KHẢO 
PHỤ LỤC 
 CÁC CHỮ VIẾT TẮT 
TIẾNG VIỆT 
BC : Bạch cầu 
BNXG : Bệnh nhân xơ gan 
CS : Cộng sự 
ĐLC : Độ lệch chuẩn 
GHTBT : Giới hạn trên bình thường 
GTMTQ : Giãn tĩnh mạch thực quản 
SA : Siêu âm 
TB : Trung bình 
TC : Tiểu cầu 
THBH : Tuần hoàn bàng hệ 
TMC : Tĩnh mạch cửa 
UTTBG : Ung thư tế bào gan 
VGBM : Viêm gan B mạn 
VGCM : Viêm gan C mạn 
XG : Xơ gan 
XGCB : Xơ gan còn bù 
XGMB : Xơ gan mất bù 
XHG : Xơ hóa gan 
XHTH : Xuất huyết tiêu hóa 
TIẾNG ANH 
AASLD : American Association for the Study of Liver Diseases 
 (Hội nghiên cứu Bệnh Gan Hoa Kỳ) 
ADV : Adefovir 
AFP : Alfa-fetoprotein 
APASL : Asian Pacific Association for the Study of the Liver 
 (Hội nghiên cứu Bệnh Gan Châu Á Thái Bình Dương) 
ALT : Alanine aminotransferase 
Anti-HBe : Antibody to HBeAg (Kháng thể kháng kháng nguyên HBe) 
APRI : The Aspartate aminotransferase to Platelet Ratio Index 
 (Chỉ số tỉ số AST/tiểu cầu) 
 ARFI : Acoustic Radiation Force Impulse Imaging 
 (Ghi hình xung lực truyền âm) 
AST : Aspartate aminotransferase 
AUROC : Area Under Receiver Operating Characteristic Curve 
 (Diện tích dưới đường cong ROC) 
CT : Computed Tomography (Chụp cắt lớp điện toán) 
EASL : European Association for the Study of the Liver 
 (Hội nghiên cứu Bệnh Gan Châu Âu) 
ECM : Extracellular matrix (Chất nền ngoại bào) 
ETV : Entecavir 
FDA : Food and Drug Administration 
 (Cục quản lý thực phẩm và dược phẩm Hoa kỳ) 
GGT : Gamma-glutamyl transferase 
HBcAg : Hepatitis B core antigen (Kháng nguyên HBc) 
HBeAg : Hepatitis B e antigen (Kháng nguyên HBe) 
HBsAg : Hepatitis B surface antigen (Kháng nguyên HBs) 
HBV : Hepatitis B virus (Virus viêm gan B) 
HCV : Hepatitis C virus (Virus viêm gan C) 
HSC : Hepatic stellate cell (Tế bào hình sao gan) 
LAM : Lamivudine 
MELD : Model For End-Stage Liver Disease 
 (Mô hình để tiên đoán bệnh gan giai đoạn cuối) 
NA : Nucleos(t)ide analogue (Chất tương tự của nuleos(t)ide) 
MRI : Magnetic Resonance Imaging (Chụp cộng hưởng từ) 
NPV : Negative Predictive Value (Giá trị dự đoán âm tính) 
PPV : Positive Predictive Value (Giá trị dự đoán dương tính) 
Se, Sp : Sensitivity (Độ nhạy), Specificity (Độ đặc hiệu) 
SWV : Shear Wave Velocity (Vận tốc sóng biến dạng) 
TBV : Telbivudine 
TDF : Tenofovir 
TE : Transient Elastography (Đo độ đàn hồi thoáng qua) 
VR : Virus 
WHO : World Health Organization (Tổ chức Y tế thế giới) 
 DANH MỤC CÁC BẢNG 
Trang 
Bảng 1.1. Thang điểm Child-Pugh và giá trị tiên lượng .............................. 14 
Bảng 1.2. Mức độ XHG theo các thang điểm .............................................. 17 
Bảng 1.3. Tóm tắt cơ chế đảo ngược xơ gan ................................................ 19 
Bảng 1.4. Các phương pháp đánh giá xơ hóa gan ........................................ 21 
Bảng 1.5. Khuyến cáo điều trị kháng virus ở bệnh nhân xơ gan do HBV ... 26 
Bảng 1.6. Liều lượng và cách sử dụng một số thuốc kháng virus ............... 27 
Bảng 1.7. So sánh ngưỡng cắt và AUROC của SWV giữa các nghiên cứu .. 33 
Bảng 1.8. Giá trị và ngưỡng cắt ARFI theo giai đoạn xơ hóa Metavir ........ 34 
Bảng 1.9. Tương quan giữa vận tốc sóng biến dạng với giai đoạn XHG 
mô học .......................................................................................... 34 
Bảng 2.1. Các biến số nghiên cứu ................................................................ 49 
Bảng 2.2. Bộ thuốc thử và kết quả xét nghiệm HBsAg, HBeAg và anti HBe .. 52 
Bảng 2.3. Tóm tắt phương pháp/nguyên lý xét nghiệm và giới hạn 
bình thường .................................................................................. 52 
Bảng 2.4. Diễn giải kết quả đo tải lượng HBV DNA ................................... 53 
Bảng 3.1. Phân bố bệnh nhân theo nhóm tuổi .............................................. 63 
Bảng 3.2. Các triệu chứng lâm sàng trước khi điều trị ................................. 64 
Bảng 3.3. Đặc điểm công thức máu ............................................................. 65 
Bảng 3.4. Một số xét nghiệm cơ bản trước điều trị ...................................... 66 
Bảng 3.5. Đặc điểm hoạt độ AST trước điều trị ........................................... 66 
Bảng 3.6. Đặc điểm hoạt độ ALT trước khi điều trị .................................... 67 
Bảng 3. ...  virus-related compensated cirrhosis”, Cell Physiol Biochem, 40, pp. 
370 - 378. 
158. Shim JH, Lee HC, Kim KM, Lim YS, Chung YH (2010), “Efficacy of entecavir 
in treatment-naïve patients with hepatitis B virus-related decompensated 
cirrhosis”, J Hepatol, 52, pp. 176 - 182. 
159. Shiha G, Ibrahim A, Helmy A, Sarin SK et al (2016), “Asian-Pacific 
Association for the Study of the Liver (APASL) consensus guidelines on 
invasive and non-invasive assessment of hepatic fibrosis: a 2016 update”, 
Hepatol Int, 11, pp.1 - 30. 
160. Shin WG, Park SH, Jang MK, Hahn Th và cs (2008), “Aspartate 
aminotransferase to platelet ratio index (APRI) can predict liver fibrosis in 
chronic hepatitis B”, Digestive and Liver Disease, 40, pp. 267 - 274. 
161. Shin SK, Kim JH, Park H, Kwon OS, Lee HJ, et al (2015), “Improvement of 
liver function and non-invasivefibrosis markers in hepatitis B virus-associated 
cirrhosis: 2years of entecavir treatment”, Journal of Gastroenterology and 
Hepatology, 30, pp. 1775 - 1781. 
162. Sigrist R M.S, Liau J, Kaffas A EL, Chammas MC, Willmann J.K (2017), 
“Ultrasound elastography: Review of techniques and clinical applications”, 
Theranostics,7(5), pp. 1303 -1329. 
163. Sporea I, Bota S, Peck-Radosavljevic M, Sirli R, Tanaka H, et al (2012), 
“Acoustic radiation force impulse elastography for fibrosis evaluation in 
patients with chronic hepatitis C: an international multicenter study”, Eur J 
Radiol, 81, pp.4112 - 4118. 
164. Sporea I, Şirli R, Popescu A, Bota S (2011), “Is it better to use two 
elastographic methods for liver fibrosis assessment ?”, World J Gastroenterol, 
17 (33), pp. 3824 - 3829. 
165. Sporea I, Bota S, Jurchis A, et al (2013), “Acoustic radiation force impulse and 
supersonic shear imaging versus transient elastography for liver fibrosis 
assessment”, Ultrasound Med Biol, 39, pp.1933 - 1941. 
166. Su TH, Liao CH, Liu CH, Huang KW, Tseng TC, et al (2018), “Acoustic radiation 
force impulse US imaging: Liver stiffness in patients with chronic hepatitis B with 
and without antiviral therapy”, Radiology, 288(1), pp. 293 - 299. 
167. Suk KT, Baik SK, Yoon JH, Cheong JY, Paik YH, Lee CH et al (2012), 
“Revision and update on clinical practice guideline for liver cirrhosis”, The 
Korean Journal of Hepatology,18, pp. 1 - 21. 
168. Sun Y, Zhou J, Wang L, Wu X, Chen Y, et al (2017), “New classification of 
liver biopsy assessment for fibrosis in chronic hepatitis B patients before and 
after treatment”, Hepatology, 65(5), pp. 1438 - 1450. 
169. Sun J, Li Y, MD, Sun X, Yu H (2018), “Dynamic changes of the aspartate 
aminotransferase-to-platelet Ratio and transient elastography in predicting a 
histologic response in patients with chronic hepatitis B after entecavir 
treatment”, J Ultrasound Med, 00, pp. 1 - 8. 
170. Tenggara IR, Lesmana CRA, Gani RA (2017), “Treatment response monitoring 
of chronic hepatitis B patients using transient elastography and aspartate 
aminotransferase-to-platelet ratio Index (APRI)”, Acta Med Indones - Indones 
J Intern Med, 49(3), pp. 220 - 226. 
171. Terrault NA, Lok A.S.F, McMahon BJ, Chang K-M et al (2018), “Update on 
prevention, diagnosis, and treatment of chronic hepatitis B: AASLD 2018 
Hepatitis B Guidance”, Hepatology, 67(4), pp. 1560 - 1599. 
172. Trautwein C, Friedman SL, Schuppan D, Pinzani M (2015), “Hepatic fibrosis: 
Concept to treatment”, Journal of Hepatology, 62, pp. S15 - S24. 
173. Wai CT, Greenson JK, Fontana RJ, et al (2003), “A simple noninvasive index 
can predict both significant fibrosis and cirrhosis in patients with chronic 
hepatitis C”, Hepatology, 38, pp. 518 - 26. 
174. Wai C-T, Cheng CL, Wee A, Dan Y-Y, Chan E, Chua W, et al (2006), “Non-
invasive models for predicting histology in patients with chronic hepatitis B”, 
Liver International, 26, pp. 666 - 672. 
175. Wang JL, Du XF, Chen SL, Yu YQ, Wang J et al (2015), “Histological outcome 
for chronic hepatitis B patients treated with entecavir versus lamivudine-based 
therapy”, World J Gastroenterol, 21(32), pp. 9598 - 9606. 
176. Wang PC, Wei TY, Tseng TC, Lin HH, Wang CC (2017), “Cirrhosis has no 
impact on therapeutic responses of entecavir for chronic hepatitis B”, Eur J 
Gastroenterol Hepatol, 29(8), pp. 946 - 950. 
177. Wanless IR, Nakashima E, Sherman M (2000), “Regression of human cirrhosis: 
morphologic features and the genesis of incomplete septal cirrhosis”, Arch 
Pathol Lab Med, 124, pp.1599 - 1607. 
178. Wong GL, Wong VW, Choi PC, Chan AW, Chim AM, et al (2011), “On-
treatment monitoring of liver fibrosis with transient elastography in chronic 
hepatitis B patients”, Antivir Ther.,16(2), pp. 165 - 72. 
179. Wong G.L.H, Chan H.L.Y, Mak C et al (2013), “Entecavir treatment reduces 
hepatic events and deaths in chronic hepatitis B patients with liver cirrhosis”, 
Hepatology, 58(5), pp. 1537 - 1547. 
180. World Health Organization (2015), “Guidelines for the prevention, care and 
treatment of persons with chronic hepatitis B infection”, pp. 1 - 166. 
181. Wu SD, Ding H, Liu LL, Zhuang, Liu Y et al (2017), “Longitudinal monitoring 
of liver stiffness by acoustic radiation force impulse imaging in patients with 
chronic hepatitis B receiving entecavir”, Clin Res Hepatol Gastroenterol, 42(3), 
pp. 227 - 236. 
182. Wu X, Shi Y, Zhou J, Sun Y, Piao H, et al (2018), “Combination of entecavir 
with thymosin alpha-1 in HBV-related compensated cirrhosis: a prospective 
multicenter randomized open-label study”, Expert opinion on biological 
therapy, 18 (S1), pp. 61- 69. 
183. Wu S, Kong Y, Piao H, Jiang W, Xie W, Chen Y, et al (2018), “On-treatment 
changes of liver stiffness at week 26 could predict 2-year clinical outcomes in 
HBV-related compensated cirrhosis”, Liver Int., 38(6), pp.1045 - 1054. 
184. Wu X, Zhou J, Xie W, Ding H, Ou X, et al (2019), “Entecavir monotherapy 
versus de novo combination of lamivudine and adefovir for compensated 
hepatitis B virus-related cirrhosis: a real-world prospective multicenter cohort 
study”, Infection and Drug Resistance, 12, pp. 745 - 757. 
185. Xiao G, Yang J and Yan L (2014), “Comparison of diagnostic accuracy of aspartate 
aminotransferase to platelet ratio index and Fibrosis-4 index for detecting liver 
fibrosis in adult patients with chronic hepatitis B virus infection: A systemic review 
and Meta-analysis”, Hepatology, 61, pp. 292 - 302. 
186. Xu Y, Zhang YG, Wang X, Qi WQ, Qin SY, et al (2015), “Long-term antiviral 
efficacy of entecavir and liver histology improvement in Chinese patients with 
hepatitis B virus-related cirrhosis”, World J Gastroenterol, 21(25), pp. 7869 - 7876. 
187. Yang X, Li J, Zhou L, Liu J, Wang J et al (2014), “Comparision of telbivudine 
efficacy in treatment-naïve patients with hepatitis B virus-related compensated 
and decompensated cirrhosis in 96 weeks”, European Journal of 
Gastroenterology & Hepatology, 26(4), pp. 396 - 403. 
188. Yang HC & Kao JH (2016), “Revisiting the Natural History of Chronic HBV 
Infection”, Curr Hepatology Rep, 15, pp. 141 - 149. 
189. Ye XG, & Su QM (2013), “Effects of entecavir and lamivudine for hepatitis 
B decompensated cirrhosis: meta-analysis”, World J Gastroenterol, 19(39), 
pp. 6665 - 6678. 
190. Yip TC, Chan HL, Tse YK, Lam KL, Lui GC, Wong VW, Wong GL (2018), 
“On-Treatment Improvement of MELD Score Reduces Death and Hepatic 
Events in Patients With Hepatitis B-Related Cirrhosis”, Am J Gastroenterol., 
113(11), pp. 1629 - 1638. 
191. Yo IK, Kwon OS, Park JW, Lee JJ, Lee JH, et al (2015), “The factors associated 
with longitudinal changes in liver stiffness in patients with chronic hepatitis B”, 
Clin Mol Hepatol., 21(1), pp. 32 - 40. 
192. Yue-Meng W, Li YH, Wu HM, Yang J, Xu Y, et al (2016), “Telbivudine versus 
lamivudine and entecavir for treatment-naïve decompensated hepatitis B virus-
related cirrhosis”, Clin Exp Med., 17(2), pp. 233 - 241. 
193. Zhao R-U, Shi Y, Zhao H, Wu W and Sheng J-F (2018), “Acute-on-chronic 
liver failure in chronic hepatitis B: an update”, Expert review of 
Gastroenterology and Hepatology, 12(4), pp. 341 - 350. 
194. Zoutendijk R, Reijnders JGP, Zoulim F, Brown A, Mutimer AJ, et al (2013), 
“Virological response to entecavir is associated with a better clinical outcome 
in chronic hepatitis B patients with cirrhosis”, Gut, 62, pp.760 - 765. 
195. Zhu X, Wang LC, Chen EQ, Chen XB et al (2011), “Prospective evaluation of 
Fibroscan for the diagnosis of hepatic fibrosis compared with liver biops /AST 
platelet ratio index and FIB4 in patients with chronic HBV infection”, Digestive 
diseases and sciences, 56(9), pp. 2742 - 2749. 
PHỤ LỤC 
PHỤ LỤC 1 
PHIẾU THU THẬP SỐ LIỆU 
Mã số phiếu:  
1. Phần hành chính 
- Họ và tên BN: - Tuổi:- Giới:.. 
- Địa chỉ: - Điện thoại liên lạc: 
- Nghề nghiệp: 
- Ngày khám lần đầu: - Số hồ sơ: 
- Lý do khám bệnh: 
2. Tiền sử 
- Bản thân: . Thời gian được phát hiện nhiễm HBV: năm 
 Điều trị kháng VR: □ Có: Loại thuốc: □ không 
 . Khác: 
- Gia đình: . Nhiễm HBV: □ có ( Người bị: ) □ không 
 . Xơ gan: □ có ( Người bị: ) □ không 
 . Ung thư gan: □ có ( Người bị: ) □ không 
 . Khác: 
3. Triệu chứng lâm sàng 
Các triệu chứng 
lâm sàng Lần đầu 
Sau 
3 tháng 
Sau 
6 tháng 
Sau 
12 tháng 
Sau 
18 tháng 
Không có 
Mệt mỏi 
Chán ăn 
Tiêu chảy 
Mất ngủ 
Đau tức HSP 
Nốt nhện 
Vàng da, mắt 
Phù 
Báng 
THBH 
XHTH 
Lách lớn 
Khác 
4. Cận lâm sàng: 
4.1. Các chỉ số sinh hóa, huyết học và virus 
Các thông số Ban đầu Sau 3 tháng 
Sau 
6 tháng 
Sau 
12 tháng 
Sau 
18 tháng 
Bạch cầu (x 109/L) 
Hemoglobin (g/L) 
Tiểu cầu (x 109/l) 
INR 
Creat (µmol/L) 
Bilirubin TP (µmol/L) 
AST (U/L) 
ALT (U/L) 
GGT (U/L) 
NH3 (µmol/L) 
Albumin (g/L) 
Na+ (mmol/L) 
Ca2+ (mmol/l) 
Lactate (mmol/L) 
AFP (ng/mL) 
HBeAg (+/-) 
Anti-HBe (+/-) 
HBV DNA (IU/mL) 
Chỉ số APRI 
Điểm Child-Pugh 
eGFR 
4.2. Các xét nghiệm liên quan hình ảnh 
Các thông số Ban đầu Sau 6 tháng 
Sau 
12 tháng 
Sau 
18 tháng 
Siêu âm bụng Chưa có biến chứng 
Gan, lách lớn 
Dịch báng 
U gan 
Huyết khối TMC 
Nội soi dạ 
dày Độ giãn TMTQ 
ARFI SWV (m/s) 
5. Các biến chứng của xơ gan 
Biến chứng Có hoặc không Thời gian xuất hiện sau khi điều trị (tháng) 
U gan 
XHTH vỡ GTMTQ 
Dịch ổ bụng 
Varice thực quản 
Bệnh não gan 
Đợt bùng phát VR 
Tử vong 
6. Tác dụng phụ khi dùng thuốc 
Tác dụng phụ Có hoặc không Thời gian xuất hiện sau khi điều trị (tuần) 
Tiêu chảy 
Buồn nôn, nôn 
Mất ngủ 
Nhức đầu 
Đau cơ, xương 
Phát ban 
Ngày...tháng.năm...... 
Người thu thập số liệu 
Đoàn Hiếu Trung 
PHỤ LỤC 2 
PHỤ LỤC 3 
BẢN THỎA THUẬN THAM GIA NGHIÊN CỨU 
Họ và tên:.......................................................Năm sinh:................................. 
Địa chỉ:...........................................................Số điện thoại 
 Tôi được mời tham gia nghiên cứu có tên: Nghiên cứu đáp ứng lâm sàng, 
sinh hóa, virus và mức độ xơ hóa gan ở bệnh nhân xơ gan do virus viêm gan B 
điều trị bằng entecavir. 
 Tôi được nhà nghiên cứu đọc và trình bày trong bản thỏa thuận tham gia nghiên 
cứu này các thông tin liên quan đến nghiên cứu bao gồm các nội dung chính sau đây: 
 - Mục đích của nghiên cứu: Đánh giá hiệu quả của entecavir ở bệnh nhân xơ 
gan do virus viêm gan B về mặt lâm sàng, sinh hóa, virus và mức độ xơ hóa gan. 
 - Quy trình thực hiện nghiên cứu: Bệnh nhân đủ tiêu chuẩn chẩn đoán xơ gan 
do virus viêm gan B được điều trị kháng virus đường uống (entecavir) trong 18 tháng. 
Trong quá trình này bệnh nhân tham gia nghiên cứu được theo dõi và đánh giá định 
kỳ sau 3, 6, 12 và 18 tháng điều trị thông qua các yếu tố triệu chứng lâm sàng, sinh 
hóa, virus, nội soi dạ dày và thay đổi các giá trị đánh giá xơ hóa gan (APRI và ARFI). 
 - Những lợi ích của nghiên cứu: Khác với quan niệm trước đây cho rằng xơ 
gan là không thể hồi phục. Vì vậy, việc điều trị kháng virus hầu như không chú ý đến, 
chỉ tập trung điều trị hỗ trợ và điều trị triệu chứng. Gần đây các nghiên cứu đã chứng 
minh xơ gan vẫn có thể hồi phục khi điều trị kháng virus hiệu quả. Do vậy, nghiên 
cứu này sẽ đánh giá hiệu quả của điều trị kháng virus trên nhiều phương diện: lâm 
sàng, sinh hóa, virus và đặc biệt là theo dõi cải thiện xơ hóa gan. Từ đó có thể tiên 
lượng và can thiệp kịp thời lên diễn tiến của bệnh nhằm hạn chế các biến chứng nặng 
của xơ gan và cải thiện sự sống còn cho người bệnh. Đặc biệt hơn, nghiên cứu còn 
đóng góp một phần bằng chứng về cải thiện xơ hóa gan bằng phương pháp không 
xâm lấn để hạn chế sinh thiết gan. 
 - Những rủi ro có thể xảy ra khi tham gia nghiên cứu: Không có rủi ro gì đặc 
biệt, vì đây là nghiên cứu bao gồm các xét nghiệm ít xâm nhập, làm thường quy trong 
chẩn đoán và điều trị trên lâm sàng. 
 - Đảm bảo bí mật riêng tư của đối tượng nghiên cứu: Được đảm bảo bí mật. 
 - Việc tham gia hoặc không tham gia vào nghiên cứu sẽ không ảnh hu ̛ởng đến 
chất lu ̛ợng cha ̆m sóc, theo dõi điều trị bệnh và có thể rút khỏi nghiên cứu bất cứ lúc 
nào mà không cần giải thích lý do. 
 - Nghĩa vụ của đối tượng khi tham gia vào nghiên cứu: Uống thuốc đúng theo 
hướng dẫn, thông báo các tác dụng phụ gặp phải sau khi bắt đầu uống thuốc và tái 
khám định kỳ theo hẹn. 
 - Giới thiệu về nhà nghiên cứu: ThS.BS. Đoàn Hiếu Trung, công tác tại khoa 
Nội tiêu hóa - Gan mật, Bệnh viện Đà Nẵng. Tôi đang theo học chương trình nghiên 
cứu sinh tại Trường Đại học Y Dược Huế. 
 - Phương thức liên hệ với nhà nghiên cứu: Qua điện thoại hoặc gặp trực tiếp 
tại Bệnh viện Đà Nẵng. 
 - Những cam kết của nhà nghiên cứu với đối tượng tham gia nghiên cứu: Xét 
nghiệm đo độ đàn hồi gan bằng kỹ thuật ARFI được miễn phí hoàn toàn cho 4 lần đo, 
bệnh nhân được tư vấn về tình trạng bệnh lý của mình khi có nhu cầu và hoàn toàn 
miễn phí. Sau khi kết thúc nghiên cứu bệnh nhân vẫn được theo dõi đánh giá định kỳ 
theo các hướng dẫn điều trị hiện nay. 
 Sau khi được nghe và đọc các thông tin liên quan đến nghiên cứu như đã 
được trình bày trong bản thỏa thuận này, tôi hoàn toàn tự nguyện đồng ý tham gia 
vào nghiên cứu được ghi trong bản thỏa thuận. Tôi xin tuân thủ các quy định của 
nghiên cứu. 
 Đà Nẵng, ngày..../...../20.... 
Ngu ̛ời thực hiẹ ̂n nghiên cứu Ngu ̛ời tham gia nghiên cứu 
 (Ký và ghi rõ họ tên) 
 Đoàn Hiếu Trung 
PHỤ LỤC 4 
MỘT SỐ HÌNH ẢNH MINH HỌA 
Hệ thống máy hóa phát quang ARCHITECT i2000SR 
Máy Cobas 6000 của Khoa Sinh hóa, Bệnh viện Đà Nẵng. 
Máy Cobas AmpliPrep-Roche 
Đào Thị H, 1962: Tải lượng HBV DNA trước khi điều trị ETV 
Đào Thị H, 1962: Tải lượng HBV DNA sau 18 tháng điều trị ETV 
Đặng Bảo Q, 45 tuổi: ARFI trước và sau 18 tháng điều trị ETV 
Ngô Tấn B, 66 tuổi: Giảm độ GTMTQ từ độ III xuống độ II sau 18 tháng điều trị ETV 
Người hướng dẫn khoa học 
PGS.TS. TRẦN XUÂN CHƯƠNG 
Huế, ngàythángnăm 2020 
Nghiên cứu sinh 
ĐOÀN HIẾU TRUNG 
Chủ tịch hội đồng 
GS.TS. TRẦN VĂN HUY 
Thư ký hội đồng 
TS.BS. PHAN TRUNG NAM