Luận án Nghiên cứu điều trị bệnh thoái hóa khớp gối nguyên phát bằng liệu pháp huyết tương giàu tiểu cầu tự thân

ĐẶT VẤN ĐỀ
Thoái hóa khớp là hậu quả của quá trình cơ học và sinh học làm mất cân bằng giữa tổng hợp và huỷ hoại của sụn và xương dưới sụn. Bệnh rất thường gặp và là một trong những nguyên nhân chính gây giảm, mất khả năng vận động ở người cao tuổi. Năm 2010, ở Mỹ có trên 27 triệu người mắc bệnh thoái hóa khớp trong khi con số này ở Anh là trên 8 triệu người [1]. Ở Việt Nam chưa có thống kê chính xác nào nhưng thoái hóa khớp chiếm tỷ lệ cao trong các bệnh lý cơ xương khớp, đặc biệt là thoái hóa khớp gối [2]. Việc điều trị bệnh hiện nay là gánh nặng rất tốn kém cho cá nhân người bệnh nói riêng và toàn xã hội nói chung với chi phí điều trị cao, hiệu quả chưa đạt được như mong muốn trong khi có nhiều tai biến nặng nề. Các phương pháp điều trị bao gồm giáo dục bệnh nhân về cách phòng ngừa bệnh, chống các tư thế xấu, giảm các yếu tố nguy cơ gây nặng bệnh kết hợp điều trị nội khoa và ngoại khoa [2, 3]. Điều trị nội khoa bao gồm các biện pháp không dùng thuốc như vật lý trị liệu: chiếu tia hồng ngoại, chườm nóng, tắm suối khoáng, đắp bùn thường đơn giản, dễ làm, ít biến chứng song hiệu quả chưa cao. Các biện pháp dùng thuốc giảm đau, thuốc chống viêm không steroid có hiệu quả nhanh chóng nhưng do tác động toàn thân hay gây nhiều biến chứng như viêm loét dạ dày hành tá tràng, xuất huyết tiêu hóa, tăng huyết áp, tổn thương gan, thận trong đó có biến chứng nặng có thể gây tử vong. Tiêm corticoid tại khớp gối có tác dụng cải thiện triệu chứng nhanh chóng nhưng dùng kéo dài có thể gây tổn thương thoái hóa sụn khớp hoặc gây biến chứng tại chỗ như phản ứng viêm khớp do tinh thể thuốc, nhiễm khuẩn khớp [3, 4]. Tiêm acid hyalorunic (chất nhờn) vào khớp có tác dụng tái tạo chức năng bôi trơn và chống xóc cho khớp nhưng theo nhiều nghiên cứu cho thấy hiệu quả không ổn định lâu dài, không có chức năng bảo vệ, tái tạo sụn khớp [5, 6]. Điều trị ngoại khoa chỉ được chỉ định trong những trường hợp có biến đổi giải phẫu khớp hoặc ở giai đoạn muộn của bệnh và thường gây tốn kém nhiều cho bệnh nhân.
	Như vậy cần tìm ra một kỹ thuật điều trị mới, tác động tới sụn khớp theo hướng bảo tồn khớp một cách tự nhiên, độc lập hoặc phối hợp tốt với các phương pháp điều trị hiện tại nhằm đem lại kết quả cao trong điều trị bệnh, hạn chế các biến chứng và nhu cầu thay khớp nhân tạo. Liệu pháp huyết tương giàu tiểu cầu (PRP- Platelet Rich Plasma) tự thân đã mở ra một hướng mới để điều trị thoái hóa khớp: điều trị bảo tồn khớp một cách tự nhiên, sinh lý nhất. Gần đây nhiều nghiên cứu trên thế giới đã đánh giá hiệu quả của liệu pháp trên trong điều trị bệnh thoái hóa khớp và cho kết quả tốt, đặc biệt khi so sánh với liệu pháp bổ xung chất nhờn cũng như giả dược, đồng thời các tác dụng không mong muốn của liệu pháp thường nhẹ [7-20]. Ở Việt Nam hiện có một số cơ sở y tế đã ứng dụng liệu pháp huyết tương giàu tiểu cầu tự thân trong một số lĩnh vực lâm sàng như thẩm mỹ, răng hàm mặt và cơ xương khớp. Tuy nhiên chưa có các nghiên cứu hệ thống về sử dụng liệu pháp huyết tương giàu tiểu cầu tự thân trong điều trị bệnh thoái hóa khớp gối nguyên phát. Vì vậy chúng tôi đã tiến hành thực hiện đề tài “Nghiên cứu điều trị bệnh thoái hóa khớp gối nguyên phát bằng liệu pháp huyết tương giàu tiểu cầu tự thân” với hai mục tiêu: 
Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng của bệnh thoái hóa khớp gối nguyên phát.
Đánh giá hiệu quả và tính an toàn của liệu pháp huyết tương giàu tiểu cầu tự thân trong điều trị bệnh thoái hóa khớp gối nguyên phát.
CHƯƠNG 1
TỔNG QUAN
1.1. ĐẠI CƯƠNG VỀ BỆNH THOÁI HÓA KHỚP GỐI
1.1.1. Nguyên nhân, cơ chế bệnh sinh và các yếu tố nguy cơ của bệnh thoái hoá khớp
Thoái hoá khớp (THK) là tổn thương thoái hóa tiến triển chậm, tăng dần của sụn khớp, gây ra bởi sự kết hợp của rất nhiều yếu tố khác nhau như yếu tố gen, chuyển hóa, sinh hóa và cơ sinh học kèm theo các quá trình viêm xảy ra thứ phát. Quá trình thoái hóa tác động đến cả sụn, xương và màng hoạt dịch khớp trong đó tế bào sụn khớp là tế bào quan trọng nhất đáp ứng với sự thay đổi trong quá trình THK [21, 22]. Đặc trưng của bệnh là quá trình mất sụn khớp dần dần. Có hai cơ chế chính được cho là khởi phát quá trình THK: cơ chế thứ nhất, với đa số trường hợp là do tổn thương thoái hóa thường khu trú ở các vị trí chịu lực của sụn hay ở các vị trí sau chấn thương cho nên các chấn thương lặp đi lặp lại (các yếu tố sinh cơ sinh học) được cho là những yếu tố quan trọng dẫn đến khởi phát và gây ra thoái hóa khớp [2, 21, 23]. Các tế bào sụn sẽ phản ứng lại với các tác động trên bằng cách giải phóng ra các enzyme gây thoái hóa và tạo ra các đáp ứng sửa chữa không đầy đủ. Cơ chế thứ hai xảy ra ở một số ít trường hợp, chính các khiếm khuyết của sụn khớp, ví dụ sự thiếu hụt các gen tạo nên collagen typ 2 sẽ làm cho sụn khớp trở nên kém chịu lực hơn so với khớp bình thường, từ đó khởi phát quá trình THK [21]. Một khi quá trình THK được khởi phát, tiếp sau đó sẽ có một loạt các bất thường khác xảy ra, chúng bao gồm các dẫn truyền cơ học, sự tương tác qua lại giữa một loạt các protease, các yếu tố ức chế protease và các cytokine trên sụn khớp bị thoái hóa, dưới tác động của các yếu tố nguy cơ như béo phì, tuổi tác, các hormon... dẫn đến quá trình thoái hóa ở sụn, chất nền sụn khớp và các tổ chức ngoài sụn như xương dưới sụn, màng hoạt dịch... 
Điều hòa sinh tổng hợp chất căn bản của sụn khớp là các polypeptid trung gian, ví dụ như yếu tố tăng trưởng giống insulin 1 (IGF-1: insulin-like growth factor 1) và yếu tố tăng trưởng chuyển dạng b (TGF-b: transforming growth factor b). Các yếu tố tăng trưởng này cùng với các protein tạo hình thái xương (BMPs- bone morphogenetics) được xếp vào nhóm tăng đồng hóa sụn (anabolic cartilage) [23]. Chúng có tác dụng kích thích sự tổng hợp chất căn bản sụn gồm chất kết dính và chất tạo keo. Sự thiếu hụt TGF-b góp phần gây thoái hóa, ngược lại TGF-b ức chế các cytokin dị hóa và do đó tham gia ức chế qua trình thoái hóa khớp. Vì vậy người ta đã nghiên cứu sử dụng TGF-b để chống THK và ngăn chặn hủy hoại sụn khớp [24]. IGF-1 có tác dụng làm giảm thoái hóa và kích thích sinh tổng hợp proteoglycan của chất nền sụn khớp [25].
Quá trình dị hóa sụn (catabolic cartilage): các quá trình liên quan tới sự giáng hóa của các proteoglycan đều được xúc tiến qua trung gian của các enzym tự tiêu, chúng có nguồn gốc chủ yếu từ các tiêu thể (lysosome), bao gồm các protease acid, các glycosidase và các sulfatase. Quá trình các tế bào sụn giải phóng ra các enzym collagenase và protease giáng hoá proteoglycan có thể được xúc tiến qua trung gian bởi IL-1 (là cytokin- protein trọng lượng phân tử thấp do các tế bào một nhân chế tiết ra, kể cả các tế bào một nhân ở trong bao hoạt dịch, và bởi chính cả các tế bào sụn). IL-1 kích thích tổng hợp prostromelysin (tiền stromelysin) và procollagenase (tiền collagenase. Khi có mặt một yếu tố làm giải phóng ra metalloproteinase, có thể là một aggrecanase, thì các chất tiền stromelysin và tiền collagenase sẽ chuyển đổi sang dạng hoạt động là stromelysin và collagenase, và dạng này cộng thêm với plasmin (hoặc được sản xuất ra tại chỗ hoặc từ nguồn toàn thân) sẽ gây phá huỷ mô sụn. Yếu tố hoại tử u (TNF) cũng có tác dụng tương tự với IL-1 nhưng hiệu quả của yếu tố này trên các tế bào sụn yếu hơn nhiều so với hiệu quả của IL-1. Các nghiên cứu in vitro và in vivo đã chứng minh rằng, IL-1 và TNF-α là các cytokine dị hoá nổi trội tham gia vào quá trình phá huỷ sụn khớp trong bệnh thoái hóa khớp. Ngoài hiệu quả cảm ứng các tế bào sụn tăng tổng hợp các enzym proteinase khác ra, IL-1 và TNF-α còn làm tăng quá trình tổng hợp các cytokin tiền viêm khác nữa, ví dụ như cytokin IL-17 và IL-18, và đến lượt mình các cytokin này lại tham gia vào quá trình tăng thoái hóa khớp [23, 26, 27]. 
Tóm lại, khớp trong THK bao gồm tập hợp của nhiều tổn thương trong đó tổn thương chính là ở phần sụn khớp với sự tham gia của nhiều yếu tố như quá tải khớp, vi chấn thương khớp... và các chất trung gian hóa học gây viêm: IL-1, TNF-a, Il-17, Il-18... Các yếu tố tăng trưởng IGF-1, TGF-β và BMPs tham gia vào quá trình tổng hợp chất căn bản của sụn khớp. Các cytokin như Il-4, IL-10, IL-13 và IL-1ra có vai trò ức chế sản xuất hay hoạt tính của các cytokin tiền viêm trong khi các cytokin khác như IL-4, IL-6 điều hòa quá trình này [2, 23, 26-30]. Như vậy các thuốc hoặc các phương pháp điều trị tác dụng ức chế quá trình thoái hóa hoặc tăng tổng hợp chất nền sẽ có tác dụng điều trị bệnh THK.
Tóm tắt cơ chế bệnh sinh trong bệnh thoái khớp gối (theo Goldring [23]) 
Thoái hóa sụn (tăng):
IL-1α/β, TNF-α, IL-17, IL-18
Thoái hóa khớp
Mất tình toàn vẹn chất nền
Điều hòa: IL-6, IL- 8
Tổng hợp chất nền (giảm): 
IGF-1, TGF-β, BMPs 
Yếu tố cơ sinh cơ học
Tế bào sụn
Ức chế cytokin tiền viêm: 
IL-4, IL- 10, Il-13, Il-1 ra
	Theo cơ chế bệnh sinh của THK nêu ở trên ta thấy nhiều yếu tố đồng hóa và ức chế viêm/ dị hóa sụn và chất nền sụn khớp có trong huyết thương giàu tiểu cầu. Đây chính là cơ sở khoa học làm tiền đề cho việc áp dụng liệu pháp huyết tương giàu tiểu cầu (PRP) tự thân như là một phương pháp mới trong điều trị bệnh THK. PRP với thành phần chủ yếu là tiểu cầu có vai trò quan trọng trong quá trình làm lành các tổn thương sụn, chất nền sụn khớp thông qua việc bài tiết các yếu tố tăng trưởng (GF-grow factors) và các cytokine chống viêm/ chống dị hóa và điều hòa sinh tổng hợp chất nền sụn khớp như IL-1ra, IL-4, IL-10 [3, 8, 23, 31, 32]. Đặc biệt trong số đó có TGF- β đóng vai trò quan trọng do thúc đẩy các tế bào gốc nguồn gốc trung mô (mesenchymal stem cell) như tế bào sụn, cơ, xương, mỡ và các nguyên bào xương phân bào. Nó còn làm tăng chất nền cho tế bào sụn phát triển, tăng sinh tế bào sụn, tăng điều hòa tổng hợp proteoglycan- là yếu tố hóa ứng động hấp dẫn các tế bào gốc trung mô trong đó có tế bào tạo sụn [24, 31-35]. IGF là yếu tố quan trọng cần thiết trong đồng hóa sụn khớp cũng như tăng cường hiệu quả của các yếu tố tăng trưởng tìm thấy trong sụn khớp [23, 31], giảm thoái hóa và kích thích sinh tổng hợp proteoglycan của chất nền sụn khớp [25]. FGF, HGF và một số yếu tố tăng trưởng khác có trong PRP cũng góp phần làm tăng hoạt tính cảm ứng của tế bào sụn, thúc đẩy chuyển hóa và tái tạo sụn khớp [31, 33, 35]. IL-1ra có tác dụng chống viêm trong khi IL-4 và IL-10 ngoài tác dụng chống viêm ([3], dẫn theo [8]) còn có tác dụng điều hòa quá trình sinh tổng hợp sụn khớp và giảm thoái giáng chất nền sụn khớp [3, 23, 32]. Chính vì vậy liệu pháp PRP thực sự đã mở ra một hướng mới để điều trị THK: vừa chống viêm vừa tác động tới sụn khớp theo hướng bảo tồn khớp một cách tự nhiên. 
Các yếu tố nguy cơ của thoái hóa khớp
Theo nhiều nghiên cứu cho thấy các yếu tố nguy cơ của THK bao gồm [36, 37]: 
- Tuổi: tuổi càng cao thì tỷ lệ mắc bệnh càng nhiều.
- Giới tính và hormon: bệnh hay gặp ở nữ giới, có thể liên quan đến hormon estrogen.
- Chủng tộc: trong một số nghiên cứu ở Hoa Kỳ cho thấy tỷ tệ THK gối ở nữ giới là người Mỹ gốc Phi cao hơn chủng tộc khác (nhưng không đúng với nam giới). 
- Các bệnh lý bẩm sinh hay mắc phải gây tổn thương khớp: thường hay gặp ở khớp háng hơn.
- Yếu tố gen: có mối liên quan chặt chẽ với THK bàn tay hơn là THK gối hay khớp háng.
- Hoạt động thể lực quá mức.
- Béo phì, đặc biệt là vòng bụng lớn, thường đi kèm các rối loạn chuyển hóa khác.
- Chấn thương.
- Thiếu hụt vitamin D và C có thể liên quan tới tăng tỷ lệ THK.
Cơ chế gây đau khớp trong bệnh thoái hóa khớp gối
Trong bệnh THK gối đau là nguyên nhân đầu tiên khiến bệnh nhân đi khám. Sụn khớp không có hệ thần kinh, vì vậy đau có thể do các cơ chế sau [38]:
- Viêm màng hoạt dịch.
- Do kích thích của các vết rạn nứt nhỏ ở vùng đầu xương dưới sụn.
- Mọc gai xương làm kéo căng các đầu mút thần kinh ở màng xương.
- Sự co kéo của dây chằng trong khớp.
- Viêm bao khớp hoặc bao khớp bị căng phồng do phù nề quanh khớp.
- Các cơ bị co thắt.
1.1.2. Chẩn đoán bệnh thoái hoá khớp gối
1.1.2.1. Các đặc điểm lâm sàng 
- Đau khớp gối kiểu cơ học: tăng khi vận động và đỡ đau khi nghỉ ngơi.
- Hạn chế vận động khớp: đi lại khó khăn, đặc biệt khi ngồi xổm, leo cầu thang.
- Dấu hiệu "phá rỉ khớp": là dấu hiệu cứng khớp buổi sáng kéo dài từ 15-30 phút. Cứng khớp sau khi nghỉ ngơi cũng thường gặp, bệnh nhân phải vận động một lúc mới trở lại bình thường. 
- Triệu chứng tại khớp 
+ Có thể sờ thấy các “ụ xương” ở quanh khớp gối. Ụ xương chính là các gai xương trên XQ.
+ Khám khớp trong đợt tiến triển thường thấy sưng: do tràn dịch hay chồi xương.
+ Có thể thấy nóng tại khớp trong các đợt tiến triển, song triệu chứng viêm tại chỗ thường không rầm rộ. Có thể thấy biến dạng khớp.
+ Tiếng lục khục khớp: các diện khớp cọ vào nhau khi cử động khớp gây ra tiếng lạo xạo, lục khục nghe thấy được hoặc cảm nhận được khi khám.
+ Khi cử động xương bánh chè khớp gối gây cọ sát các diện khớp với nhau có thể cảm thấy tiếng lạo xạo, đôi khi có thể nghe được (dấu hiệu “bào gỗ”).
1.1.2.2. Xét nghiệm
- Xét nghiệm máu của bệnh nhân THK gối ít thay đổi, không có hội chứng viêm (tốc độ máu lắng, protein C phản ứng- CRP có giá trị bình thường).
- Xét nghiệm dịch khớp: không có hội chứng viêm, dịch khớp nghèo tế bào.
1.1.2.3. Các phương pháp thăm dò hình ảnh
Chụp x quang khớp gối
Hình ảnh x quang (XQ) điển hình của THK bao gồm 5 đặc điểm [39, 40]:
- Hẹp khe khớp (joint space narowing). 
- Gai xương (osteophyte): hình mọc thêm xương thường ở rìa khe đùi chày hoặc ở xương bánh chè.
- Tổn thương bề mặt xương (bony contour) ở khoang đùi- chày làm diện khớp gồ ghề mất tính trơn nhẵn.
- Kết đặc (xơ) xương dưới sụn (subchondral sclerosis). 
- Nang xương dưới sụn (cyst) hay gặp trong THK gối tiến triển nhanh.
Tiêu chuẩn chẩn đoán mức độ THK gối trên X quang của Kellgren-Lawrence [39, 41] trong đó đánh giá các mức độ tổn thương dựa vào atlas về hình ảnh XQ [42, 43]:
+ Giai đoạn 0: không có bất thường về khớp.
	+ Giai đoạn 1: có gai xương nhỏ, không hẹp khe khớp.
	+ Giai đoạn 2: có gai xương rõ và nghi ngờ có hẹp khe khớp.
	+ Giai đoạn 3: có nhiều gai xương kích thước vừa, có hẹp khe khớp, có xơ xương dưới sụn và nghi ngờ có biến dạng bề mặt diện khớp.
	+ Giai đoạn 4: có gai xương lớn, hẹp nhiều khe khớp, có xơ xương dưới sụn rõ và có biến dạng bề mặt diện khớp rõ.
Hình 1.1: Hình ảnh XQ 4 giai đoạn thoái hóa khớp gối 
theo Kellgren và Lawrence 1957 [39]
	Các biện pháp chẩn đoán hình ảnh khác
	- Cộng hưởng từ khớp gối (MRI): trước đây thường chỉ dùng trong những trường hợp khó, cần chẩn đoán sớm hay chẩn đoán phân biệt với các bệnh lý khác. MRI không chỉ đánh giá tốt các tổn thương sụn vốn là tổn thương cơ bản trong THK mà còn đánh giá tốt các tổn thương khác như màng hoạt dịch, xương dưới sụn, sụn chêm, dây chằng Hiện nay MRI còn được sử dụng để theo dõi, đánh giá hiệu quả điều trị bệnh của một phương pháp điều trị.
	- Siêu âm khớp (SÂ): đánh giá được bề dày sụn, tình trạng viêm màng hoạt dịch, tràn dịch khớp, kén khoeo chân Đây là phương pháp đơn giản, an toàn, dễ thực hiện do đó có thể dùng để theo dõi tình trạng THK ở nhiều thời điểm khác nhau.
	- Chụp cắt lớp vi tính khớp gối (CT): thường ít được sử dụng hơn do bệnh ... ., The efficacy of platelet-rich plasma in the treatment of symptomatic knee osteoarthritis: a systematic review with quantitative synthesis. Arthroscopy, 2013. 29(12): p. 2037-48.
129.	Kon, E., et al., PRP for the treatment of cartilage pathology. Open Orthop J, 2013. 7: p. 120-8.
130.	Park, Y.G., et al., Platelet-rich plasma therapy for knee joint problems: review of the literature, current practice and legal perspectives in Korea. Knee Surg Relat Res, 2012. 24(2): p. 70-8.
131.	Bui, K.H.-T., et al., Symptomatic knee osteoarthritis treatment using autologous adipose derived stem cells and platelet-rich plasma: a clinical study. Biomedical Research and Therapy, 2014. 1(1): p. 2-8.
132.	Bellamy, N., Pain assessment in osteoarthritis: experience with the WOMAC osteoarthritis index. Semin Arthritis Rheum, 1989. 18(4 Suppl 2): p. 14-7.
133.	Kraus, V.B., et al., A comparative assessment of alignment angle of the knee by radiographic and physical examination methods. Arthritis Rheum, 2005. 52(6): p. 1730-5.
134.	Deep, K., et al., Radiographic measurement of joint space height in non-osteoarthritic tibiofemoral joints. A comparison of weight-bearing extension and 30 degrees flexion views. J Bone Joint Surg Br, 2003. 85(7): p. 980-2.
135.	Backhaus, M., et al., Guidelines for musculoskeletal ultrasound in rheumatology. Ann Rheum Dis, 2001. 60(7): p. 641-9.
136.	D'Agostino, M.A., et al., EULAR report on the use of ultrasonography in painful knee osteoarthritis. Part 1: prevalence of inflammation in osteoarthritis. Ann Rheum Dis, 2005. 64(12): p. 1703-9.
137.	Peterfy, C.G., et al., MRI protocols for whole-organ assessment of the knee in osteoarthritis. Osteoarthritis Cartilage, 2006. 14 Suppl A: p. A95-111.
138.	Duc, S.R., et al., Diagnosis of articular cartilage abnormalities of the knee: prospective clinical evaluation of a 3D water-excitation true FISP sequence. Radiology, 2007. 243(2): p. 475-82.
139.	Guermazi, A., et al., MR findings in knee osteoarthritis. Eur Radiol, 2003. 13(6): p. 1370-86.
140.	Hùng, P.M., Rối loạn lipid máu và nguy cơ bệnh tim mạch, Khuyến cáo 2010 về các bệnh lý tim mạch và chuyển hóa. Hội Tim mạch học Việt Nam, Nhà Xuất bản Y học chi nhánh TP Hồ Chí Minh, 2011.
141.	biên), N.T.X.c., Chương 4: Bệnh đái tháo đường, Hướng dẫn Chẩn đoán và Điều trị bệnh Nội tiết- Chuyển hóa. Nhà XB Y học, 2015: p. 174-237.
142.	Ho-Pham, L.T., et al., Prevalence of radiographic osteoarthritis of the knee and its relationship to self-reported pain. PLoS One, 2014. 9(4): p. e94563.
143.	Felson, D.T., et al., Risk factors for incident radiographic knee osteoarthritis in the elderly: the Framingham Study. Arthritis Rheum, 1997. 40(4): p. 728-33.
144.	Adams, J.G., et al., Contribution of meniscal extrusion and cartilage loss to joint space narrowing in osteoarthritis. Clin Radiol, 1999. 54(8): p. 502-6.
145.	Bollet, A.J., Edema of the bone marrow can cause pain in osteoarthritis and other diseases of bone and joints. Ann Intern Med, 2001. 134(7): p. 591-3.
146.	Niu, J., et al., Is obesity a risk factor for progressive radiographic knee osteoarthritis? Arthritis Rheum, 2009. 61(3): p. 329-35.
147.	Phượng, N.T.T. and N.V. Ngọc, Nghiên cứu hình ảnh siêu âm sụn khớp ở bệnh nhân thoái hóa khớp gối. Tạp chí Nội khoa Việt nam, 2013. 10/2013: p. 206-213.
148.	Cooper, C., et al., Occupational activity and osteoarthritis of the knee. Ann Rheum Dis, 1994. 53(2): p. 90-3.
149.	Felson, D.T., et al., Weight loss reduces the risk for symptomatic knee osteoarthritis in women. The Framingham Study. Ann Intern Med, 1992. 116(7): p. 535-9.
150.	Puenpatom, R.A. and T.W. Victor, Increased prevalence of metabolic syndrome in individuals with osteoarthritis: an analysis of NHANES III data (abstract). Postgrad Med, 2009. 121(6): p. 9-20.
151.	ElSaid, T.O., S.M. Olama, and A.M. Elewa, Metabolic Syndrome In Egyptian Patients with Primary Knee Osteoarthritis. Journal of Autoimmune Diseases and Rheumatology, 2013. 1(1): p. 5-10.
152.	Na, L., Nhận xét tình trạng thoái hóa khớp gối ở người có hội chứng chuyển hóa từ 40 đến 70 tuổi. Luận án thạc sỹ y học, Đại học Y Hà Nội, 2012.
153.	Culvenor, A.G., et al., Defining the presence of radiographic knee osteoarthritis: a comparison between the Kellgren and Lawrence system and OARSI atlas criteria. Knee Surg Sports Traumatol Arthrosc, 2014.
154.	Felson, D.T., et al., A new approach yields high rates of radiographic progression in knee osteoarthritis. J Rheumatol, 2008. 35(10): p. 2047-54.
155.	Nagaosa, Y., P. Lanyon, and M. Doherty, Characterisation of size and direction of osteophyte in knee osteoarthritis: a radiographic study. Ann Rheum Dis, 2002. 61(4): p. 319-24.
156.	Brandt, K.D., P. Dieppe, and E. Radin, Etiopathogenesis of osteoarthritis. Med Clin North Am, 2009. 93(1): p. 1-24, xv.
157.	Pulsatelli, L., et al., New findings in osteoarthritis pathogenesis: therapeutic implications. Ther Adv Chronic Dis, 2013. 4(1): p. 23-43.
158.	Iagnocco, A., Imaging the joint in osteoarthritis: a place for ultrasound? Best Pract Res Clin Rheumatol, 2010. 24(1): p. 27-38.
159.	Liễu, L.T. and N.M. Hồng, Nghiên cứu vai trò của siêu âm khớp trong chẩn đoán bệnh thoái hóa khớp gối. Bệnh viện Bạch Mai, 2009. Đề tài nghiên cứu khoa học cấp cơ sở.
160.	Link, T.M., et al., Osteoarthritis: MR imaging findings in different stages of disease and correlation with clinical findings. Radiology, 2003. 226(2): p. 373-81.
161.	Hayes, C.W., et al., Osteoarthritis of the knee: comparison of MR imaging findings with radiographic severity measurements and pain in middle-aged women. Radiology, 2005. 237(3): p. 998-1007.
162.	Kornaat, P.R., et al., Osteoarthritis of the knee: association between clinical features and MR imaging findings. Radiology, 2006. 239(3): p. 811-7.
163.	Waldschmidt, J.G., E.M. Braunstein, and K.A. Buckwalter, Magnetic resonance imaging of osteoarthritis. Rheum Dis Clin North Am, 1999. 25(2): p. 451-65.
164.	McCauley, T.R., P.R. Kornaat, and W.H. Jee, Central osteophytes in the knee: prevalence and association with cartilage defects on MR imaging. AJR Am J Roentgenol, 2001. 176(2): p. 359-64.
165.	Felson, D.T., et al., The association of bone marrow lesions with pain in knee osteoarthritis (abstract). Ann Intern Med, 2001. 134(7): p. 541-9.
166.	Hunter, D.J., et al., Increase in bone marrow lesions associated with cartilage loss: a longitudinal magnetic resonance imaging study of knee osteoarthritis. Arthritis Rheum, 2006. 54(5): p. 1529-35.
167.	Roemer, F.W., et al., Change in MRI-detected subchondral bone marrow lesions is associated with cartilage loss: the MOST Study. A longitudinal multicentre study of knee osteoarthritis. Ann Rheum Dis, 2009. 68(9): p. 1461-5.
168.	Ravaud, P., et al., Knee joint space width measurement: an experimental study of the influence of radiographic procedure and joint positioning. Br J Rheumatol, 1996. 35(8): p. 761-6.
BỆNH ÁN MINH HỌA
BN nữ, Nguyễn T T P, nữ, 68t, khám 9/4/2013
Cao 160 cm, nặng 63 kg, BMI 24,6
Đau khớp gối T, thời gian bệnh: 7 năm. Đợt này đau nhiều 8 tháng nay
Tiền sử: Uống Celebrex và Artrodar cách đây 1 tháng, 2 tuần nay không uống. Đã tiêm tiêm HA cách đây 6 tháng (5 mũi), corticoid cách đây 2 tháng (2 mũi)
XN: tiểu cầu máu 211 G/l, tiểu cầu PRP 464 G/l
TGF-β1 máu toàn phần: 62,3 ng/ml; trong PRP: 86,9 ng/ml
Tiêm PRP 3 mũi.
Kết quả:
Thời điểm
T0
T1
T2
T6
T10
T26
VAS
6
6
5
4
3
2
WOMAC đau
8
6
4
3
3
1
WOMAC cứng khớp
2
2
0
0
0
0
WOMAC vận động
39
36
31
26
18
11
WOMAC chung
49
44
35
29
21
12
Bề dày sụn SÂ (mm):
M
N
L
1,9
2,1
2,1
1,8
2,3
2,1
Bề dày sụn MRI (mm)
T
G
N
1,2
1,9
1,7
0,9
2,0
1,7
Mức độ hài lòng
8
Xquang:
T0 
T26 
Siêu âm: T0 T26
MRI: T0 T26
BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI
BÙI HẢI BÌNH
NGHI£N CøU §IÒU TRÞ BÖNH THO¸I HãA KHíP GèI
NGUY£N PH¸T B»NG LIÖU PH¸P HUYÕT T¦¥NG 
GIµU TIÓU CÇU Tù TH¢N
LUẬN ÁN TIẾN SỸ Y HỌC
HÀ NỘI – 2016
BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI
BÙI HẢI BÌNH
NGHI£N CøU §IÒU TRÞ BÖNH THO¸I HãA KHíP GèI
NGUY£N PH¸T B»NG LIÖU PH¸P HUYÕT T¦¥NG 
GIµU TIÓU CÇU Tù TH¢N
Chuyên ngành: Nội- xương khớp
Mã số : 62720142
LUẬN ÁN TIẾN SỸ Y HỌC
Người hướng dẫn khoa học:
 PGS.TS Nguyễn Thị Ngọc Lan
HÀ NỘI – 2016
Lời cảm ơn
Nhân dịp hoàn thành luận án, tôi xin chân thành cảm ơn Ban giám hiệu, Phòng đào tạo sau đại học Trường đại học Y Hà Nội và Ban giám đốc bệnh viện Bạch Mai đã tạo mọi điều kiện thuận lợi cho tôi trong suốt quá trình học tập và hoàn thành luận án.
Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn đến GS.TS. Trần Ngọc Ân, Chủ tịch Hội Thấp Khớp học Việt Nam, là giáo sư đầu ngành trong lĩnh vực Thấp khớp học Việt Nam, người thầy đã tận tình giảng dạy, hướng dẫn và cho tôi những lời khuyên quý báu về chuyên môn.
Tôi xin chân thành cảm ơn đến PGS.TS. Nguyễn Thị Ngọc Lan là người thầy đã trực tiếp hướng dẫn tôi trong suốt quá trình học tập và hoàn thành luận án.
Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn và sự kính trọng tới các thầy, cô trong Hội đồng chấm luận án đã dành nhiều thời gian và công sức chỉ bảo giúp đỡ tôi trong quá trình hoàn thiện bản luận án này.
Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn tới GS.TS. Ngô Quý Châu- Trưởng bộ môn Nội tổng hợp và các thầy, cô của Bộ môn Nội tổng hợp, Trường đại học Y Hà Nội nơi tôi công tác, đã dạy dỗ và giúp đỡ tôi trong suốt quá trình học tập và hoàn thành luận án.
Tôi xin chân thành cảm ơn toàn thể cán bộ, nhân viên khoa Cơ Xương Khớp bệnh viện Bạch Mai nơi tôi công tác, đã tạo mọi điều kiện thuận lợi và tận tình giúp đỡ tôi.
Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn đến khoa Huyết học, khoa Sinh hóa, khoa Chẩn đoán hình ảnh bệnh viện Bạch Mai, phòng Thí nghiệm chẩn đoán phân tử viện Vệ sinh Dịch tễ trung ương đã giúp đỡ tôi trong suốt quá trình làm luận án.
Tôi cũng xin được chân thành cảm ơn các bạn bè và đồng nghiệp đã luôn giúp đỡ, động viên tôi trong suốt quá trình học tập và hoàn thành luận án.
Cuối cùng, tôi xin bày tỏ lòng biết ơn tới Cha, Mẹ, Anh, Chị, Em, Vợ và hai con gái thân yêu đã luôn ở bên cạnh tôi những lúc khó khăn, động viên và tạo điều kiện tốt nhất để tôi yên tâm học tập, nghiên cứu và hoàn thành luận án.
Hà Nội, ngày 30 tháng 3 năm 2016
Bùi Hải Bình
LỜI CAM ĐOAN
Tôi là Bùi Hải Bình, nghiên cứu sinh khóa 30, Trường Đại học Y Hà Nội, chuyên ngành Nội xương khớp, xin cam đoan:
Đây là luận án do bản thân tôi trực tiếp thực hiện dưới sự hướng dẫn của Cô Nguyễn Thị Ngọc Lan.
Công trình này không trùng lặp với bất kỳ nghiên cứu nào đã được công bố tại Việt Nam. 
Các số liệu và thông tin trong nghiên cứu là hoàn toàn chính xác, trung thực và khách quan, đã được xác nhận và chấp thuận của cơ sở nơi nghiên cứu.
Tôi xin hoàn toàn chịu trách nhiệm trước pháp luật về những cam kết này.
Hà Nội, ngày 30 tháng 3 năm 2016
Người viết cam đoan ký và ghi rõ họ tên
Bùi Hải Bình
CÁC CHỮ VIẾT TẮT
ACP	: Huyết tương theo tình trạng tự thân
	 (Autologous Conditioned Plasma)
ACR	: Hiệp hội Thấp khớp học Mỹ
BMI	: Chỉ số khối cơ thể (Body Mass Index)
BN	: Bệnh nhân
CT	: Chụp cắt lớp vi tính
CVKS:	: Thuốc chống viêm không steroid
ĐT	: Điều trị 
EULAR	: Hiệp hội Thấp khớp khớp học châu Âu
HA	: Hyaluronic acid
L-PRP	: Huyết tương giàu tiểu cầu chứa ít bạch cầu
MRI	: Cộng hưởng từ
NC	: Nghiên cứu
NSK	: Nội soi khớp
PPP	: Huyết tương nghèo tiểu cầu
P-PRP	: Huyết tương giàu tiểu cầu không chứa bạch cầu
PRP	: Huyết tương giàu tiểu cầu
SÂ	: Siêu âm
TB	: Tế bào
THK	: Thoái hóa khớp
VAS	: Thang điểm nhìn (Visual Analog Scales)
WOMAC 	: Thang điểm WOMAC
	 (Western Ontario and McMaster Universities)
XQ	: x quang
MỤC LỤC
PHỤ LỤC
DANH MỤC BẢNG
Bảng 1.1: Tóm tắt các nghiên cứu sử dụng PRP điều trị bệnh thoái hóa khớp gối	33
Bảng 3.1: Đặc điểm về tuổi	60
Bảng 3.2: Đặc điểm nghề nghiệp	61
Bảng 3.3: Tiền sử sử dụng thuốc và các bệnh kèm theo	61
Bảng 3.4: Đặc điểm nhân trắc của 2 nhóm điều trị	62
Bảng 3.5: Đặc điểm lâm sàng của 2 nhóm điều trị	63
Bảng 3.6: Triệu chứng cơ năng	64
Bảng 3.7: Triệu chứng thực thể	65
Bảng 3.8: Đặc điểm XQ khớp gối	65
Bảng 3.9: Đặc điểm siêu âm khớp gối	67
Bảng 3.10: Đặc điểm vị trí và mức độ tổn thương bề rộng sụn khớp trên MRI	69
Bảng 3.11: Đặc điểm vị trí và mức độ tổn thương độ sâu sụn khớp trên MRI	70
Bảng 3.12: Đặc điểm tổn thương gai xương khớp gối trên MRI	71
Bảng 3.13: Đặc điểm tổn thương phù tủy xương khớp gối trên MRI	72
Bảng 3.14: Đặc điểm tổn thương kén xương dưới sụn khớp gối trên MRI	73
Bảng 3.15: Đặc điểm tổn thương sụn chêm khớp gối trên MRI	74
Bảng 3.16: Đặc điểm tổn thương tràn dịch, kén Baker, viêm màng hoạt dịch trên cộng hưởng từ	74
Bảng 3.17: Đặc điểm bề dày sụn khớp trên MRI	75
Bảng 3.18: Đặc điểm huyết tương giàu tiểu cầu tách theo kỹ thuật ACP (Arthrex)	76
Bảng 3.19: Mối liên quan giữa nồng độ tiểu cầu PRP và TGF-β1 với một số đặc điểm lâm sàng và huyết học	77
Bảng 3.20: Tỷ lệ thay đổi các triệu chứng cơ năng tại các thời điểm theo dõi	78
Bảng 3.21: Tỷ lệ thay đổi các triệu chứng cơ năng tại các thời điểm theo dõi (tiếp)	79
Bảng 3.22: Tỷ lệ thay đổi các triệu chứng thực thể tại các thời điểm theo dõi	80
Bảng 3.23: Tỷ lệ cải thiện 30% điểm VAS theo giai đoạn x quang	83
Bảng 3.24: Thay đổi thang điểm VAS ở 2 nhóm can thiệp theo giai đoạn x quang	83
Bảng 3.25: Tỷ lệ cải thiện 50% thang điểm WOMAC đau theo giai đoạn	87
Bảng 3.26: Kết quả điều trị ở nhóm PRP và nhóm HA đánh giá bằng thang điểm WOMAC chung theo giai đoạn XQ	88
Bảng 3.27: Đánh giá hiệu quả điều trị trên thay đổi bề rộng khe khớp theo XQ	89
Bảng 3.28: Đánh giá hiệu quả điều trị trên siêu âm bề dày sụn khớp	90
Bảng 3.29: Đánh giá hiệu quả điều trị theo bề dày sụn trên MRI	91
Bảng 3.30: Tai biến, tác dụng không mong muốn của hai nhóm tiêm PRP và HA	92
Bảng 3.31: Đánh giá mức độ hài lòng sau điều trị	93
Bảng 3.32: Đánh giá mức độ hài lòng theo giai đoạn bệnh	93
Bảng 3.33: Thời điểm và lý do bỏ theo dõi	94
DANH MỤC BIỂU ĐỒ
Biểu đồ 3.1: Đặc điểm về giới	60
Biểu đồ 3.2: Tỷ lệ các tổn thương trên cộng hưởng từ khớp gối	68
Biểu đồ 3.3: Diễn biến thang điểm VAS ở 2 nhóm can thiệp	81
Biểu đồ 3.4: Thay đổi thang điểm VAS theo tuổi ở nhóm tiêm PRP	82
Biểu đồ 3.5: So sánh thay đổi thang điểm VAS ở các nhóm can thiệp theo giai đoạn XQ	84
Biểu đồ 3.6: Đánh giá hiệu quả điều trị dựa trên thang điểm WOMAC	85
Biểu đồ 3.7: Thay đổi thang điểm WOMAC chung theo tuổi ở nhóm tiêm PRP	86
DANH MỤC HÌNH ẢNH
Hình 1.1: Hình ảnh XQ 4 giai đoạn thoái hóa khớp gối	9
Hình 1.2: Cấu trúc tiểu cầu	24
Hình 1.3: Kỹ thuật ly tâm hai lần và một lần	29
Hình 2.1: Thang điểm VAS	43
Hình 2.2: Tư thế siêu âm khớp gối và vị trí đo bề dày sụn	47
Hình 2.3: Tổn thương độ sâu sụn bánh chè ở các mức	49
Hình 2.4: Phân 3 mức độ tổn thương mất sụn	49
Hình 2.5: Tổn thương nang xương trên T2	50
Hình 2.6: Minh họa cách xác định vị trí và đo bề dày sụn	52
Hình 2.7: Bộ dụng cụ và quy trình tách PRP theo kỹ thuật ACP	55
Hình 2.8: Thuốc tiêm Hyalgan	56
29,43,52,54-56,60,68,81,84,85,161
1-28,30-42,44-51,53,57-59,61-67,69-80,82-83,86-160,164-
12
173