Luận án Nghiên cứu độc tính và tác dụng của cao lỏng HVT trên hội chứng rối loạn lipid máu

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO
BỘ QUỐC PHÒNG
VIỆN Y HỌC CỔ TRUYỀN QUÂN ĐỘI
ĐỖ LINH QUYÊN
NGHIÊN CỨU ĐỘC TÍNH VÀ 
TÁC DỤNG CỦA CAO LỎNG HVT 
TRÊN HỘI CHỨNG RỐI LOẠN 
LIPID MÁU
LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC
HÀ NỘI - 2019
BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO
BỘ QUỐC PHÒNG
VIỆN Y HỌC CỔ TRUYỀN QUÂN ĐỘI
ĐỖ LINH QUYÊN
NGHIÊN CỨU ĐỘC TÍNH VÀ 
TÁC DỤNG CỦA CAO LỎNG HVT 
TRÊN HỘI CHỨNG RỐI LOẠN 
LIPID MÁU
Chuyên ngành	: Y học cổ truyền
Mã số	: 62720201
LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC
Người hướng dẫn khoa học:
PGS.TS. TRƯƠNG VIỆT BÌNH
PGS.TS. VŨ THỊ NGỌC THANH
HÀ NỘI - 2019
LỜI CẢM ƠN
Lời đầu tiên tôi xin chân thành cảm ơn Đảng ủy, Ban Giám đốc, Bộ môn Phương tễ và các phòng ban của Học viện Y dược học cổ truyền Việt Nam đã tạo mọi điều kiện thuận lợi cho tôi hoàn thành khóa học.
Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc, lời cảm ơn chân thành tới Đảng ủy, Ban Giám đốc, Trung tâm huấn luyện và Đào tạo, khoa Dược cùng toàn thể các thầy cô giáo Viện YHCT Quân đội đã tạo điều kiện thuận lợi cho tôi trong quá trình học tập và nghiên cứu.
Tôi xin chân thành cảm ơn và ghi nhớ sự giúp đỡ của Đảng ủy, Ban Giám đốc, phòng KHTH, khoa Khám bệnh, khoa Xét nghiệm, khoa Thăm dò chức năng và Chẩn đoán hình ảnh - Bệnh viện Y học cổ truyền Bộ Công an đã tạo điều kiện giúp đỡ tôi thực hiện đề tài.
Tôi vô cùng kính trọng và biết ơn sâu sắc PGS.TS.Trương Việt Bình và PGS.TS.Vũ Thị Ngọc Thanh đã tận tình hướng dẫn tôi hoàn thành luận án.
Tôi xin chân thành cảm ơn PGS.TS. Phạm Thị Vân Anh và các giảng viên, KTV Bộ môn Dược lý trường Đại học Y Hà Nội đã nhiệt tình giúp đỡ và tạo điều kiện thuận lợi cho tôi hoàn thành luận án này.
Tôi xin chân thành cảm ơn các thầy, các cô trong hội đồng chấm đề cương, hội đồng đạo đức, hội đồng chuyên đề, hội đồng chấm luận án và các nhà khoa học, đồng nghiệp đã đóng góp những ý kiến, kinh nghiệm quý báu để luận án này hoàn thiện hơn.
Cuối cùng tôi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới gia đình và những người thân yêu đã dành cho tôi những điều kiện tốt nhất, giúp tôi yên tâm học tập và hoàn thành luận án này.
Tôi xin trân trọng cảm ơn !
Tác giả luận án
Đỗ Linh Quyên
LỜI CAM ĐOAN
	Tôi là Đỗ Linh Quyên, nghiên cứu sinh khóa II - Viện Y học cổ truyền Quân đội, xin cam đoan:
Đây là luận án do bản thân tôi trực tiếp thực hiện dưới sự hướng dẫn của PGS.TS. Trương Việt Bình và PGS.TS. Vũ Thị Ngọc Thanh.
Công trình này không trùng lặp với bất kỳ nghiên cứu nào khác đã công bố tại Việt Nam.
Các số liệu và thông tin trong nghiên cứu là hoàn toàn chính xác, trung thực và khách quan, đã được xác nhận và chấp thuận của cơ sở nơi nghiên cứu.
Tôi xin hoàn toàn chịu trách nhiệm trước pháp luật về những cam kết này !
Hà Nội, ngày tháng năm 2019
Tác giả luận án
Đỗ Linh Quyên
CÁC CHỮ VIẾT TẮT
ACAT
Acyl-CoA- cholesterol acyl transferase
Apo
Apoprotein
ATP III
Adult Treatment Panel III
BN
Bệnh nhân
CE
Cholesterol ester (Cholesterol este hóa)
CETP
Cholesteryl este transfer protein
CM
CRP
DHA
EPA
FC
Chylomicron
C-reactive protein
Acid decohexanoic
Acid eicosapentaenoic
Free cholesterol (Cholesterol tự do)
HDL
High density lipoprotein (Lipoprotein tỷ trọng cao)
HL
Hepatic lipase
HMG-CoA
β-hydroxy-β-methylglutaryl-CoA 
IDL
Intermediate density lipoprotein (Lipoprotein tỷ trọng trung gian)
LCAT
Lecithin cholesterol acyltransferase
LDL
Low density lipoprotein (Lipoprotein tỷ trọng thấp)
LDLR
LDL recepter
LP
Lipoprotein
LPL
Lipoprotein lipase
MTP
Microsomal triglycerid transfer protein
NCEP
National Cholesterol Education Program (Chương trình giáo dục quốc gia về cholesterol- Hoa Kỳ)
NPC1L1
Niemann - Pick C1 - Like 1
PCSK9
Protein convertase subtilisin/kexin type 9
PPARs
Peroxisome proliferator - activated receptors
PL
Phospho lipid 
PUFAs
Polyunsaturated fatty acids
RLLPM
Rối loạn lipid máu
TC
Total cholesterol (Cholesterol toàn phần)
TG
Triglycerid
VLDL
Very low density lipoprotein (Lipoprotein tỷ trọng rất thấp)
VXĐM
Vữa xơ động mạch
YHCT
Y học cổ truyền
YHHĐ
Y học hiện đại
MỤC LỤC
ĐẶT VẤN ĐỀ	1
Chương 1: TỔNG QUAN	3
1.1. RỐI LOẠN LIPID MÁU THEO Y HỌC HIỆN ĐẠI	3
1.1.1. Lipid máu và chuyển hóa lipid máu	3
1.1.2. Hội chứng rối loạn chuyển hóa lipid máu	6
1.2. RỐI LOẠN LIPID MÁU THEO Y HỌC CỔ TRUYỀN	16
1.2.1. Khái niệm, nguyên nhân của chứng đàm thấp	16
1.2.2. Cơ chế bệnh sinh..	20
1.2.3. Biện chứng luận trị	21
1.2.4. Nguyên tắc điều trị	22
1.2.5. Phân loại và điều trị theo biểu hiện chứng trạng trên lâm sàng	22
1.2.6. Sự tương đồng giữa hội chứng RLLPM và chứng đàm thấp	23
1.2.7. Tình hình nghiên cứu thuốc YHCT điều trị rối loạn lipid máu	25
1.3. TỔNG QUAN VỀ BÀI THUỐC NGHIÊN CỨU	29
1.3.1. Xuất xứ bài thuốc HVT	29
1.3.2. Thành phần của bài thuốc HVT	30
Chương 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU	35
2.1. CHẤT LIỆU NGHIÊN CỨU	35
2.1.1. Thuốc nghiên cứu	35
2.1.2. Thuốc đối chứng	36
2.1.3. Thuốc, hóa chất, máy móc dùng trong nghiên cứu	36
2.2. ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU	36
2.2.1. Đối tượng nghiên cứu trên thực nghiệm	36
2.2.2. Đối tượng nghiên cứu trên lâm sàng	37
2.3. PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU	39
2.3.1. Phương pháp nghiên cứu trên thực nghiệm	39
2.3.2. Phương pháp nghiên cứu trên lâm sàng	44
2.4. ĐỊA ĐIỂM VÀ THỜI GIAN NGHIÊN CỨU	50
2.4.1. Nghiên cứu thực nghiệm	50
2.4.2. Nghiên cứu trên lâm sàng	50
2.5. PHƯƠNG PHÁP XỬ LÝ SỐ LIỆU	50
2.6. ĐẠO ĐỨC TRONG NGHIÊN CỨU	51
2.7. PHƯƠNG PHÁP KHỐNG CHẾ SAI SỐ VÀ KẾ HOẠCH GIÁM SÁT TUÂN THỦ ĐIỀU TRỊ	51
Chương 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU	53
3.1. NGHIÊN CỨU ĐỘC TÍNH CẤP VÀ ĐỘC TÍNH BÁN TRƯỜNG DIỄN CỦA CAO LỎNG HVT	53
3.1.1. Độc tính cấp	53
3.1.2. Độc tính bán trường diễn	54
3.2. NGHIÊN CỨU TÁC DỤNG ĐIỀU CHỈNH RLLPM CỦA CAO LỎNG HVT TRÊN ĐỘNG VẬT THỰC NGHIỆM.	66
3.2.1. Kết quả nghiên cứu tác dụng điều chỉnh RLLPM của cao lỏng HVT trên mô hình gây tăng lipid máu ngoại sinh	66
3.2.2. Kết quả nghiên cứu tác dụng điều chỉnh RLLPM của cao lỏng HVT trên mô hình gây tăng lipid máu nội sinh	72
3.3. ĐÁNH GIÁ TÁC DỤNG ĐIỀU TRỊ VÀ TÁC DỤNG KHÔNG MONG MUỐN CỦA CAO LỎNG HVT TRÊN BỆNH NHÂN RLLPM THỂ ĐÀM THẤP NỘI TRỞ	75
3.3.1. Đặc điểm chung của đối tượng nghiên cứu.	75
3.3.2. Một số yếu tố nguy cơ của 2 nhóm	77
3.3.3. Đặc điểm cận lâm sàng của bệnh nhân RLLPM trước điều trị	81
3.3.4. Kết quả thay đổi triệu chứng lâm sàng của 2 nhóm	84
3.3.5. Kết quả thay đổi cận lâm sàng của 2 nhóm	88
3.3.6. Đánh giá kết quả điều trị	92
3.3.7. Đánh giá tác dụng không mong muốn.	94
Chương 4: BÀN LUẬN	96
4.1. SỰ LỰA CHỌN BÀI THUỐC HVT VÀ THUỐC ĐỐI CHỨNG ĐIỀU TRỊ HỘI CHỨNG RLLPM.	96
4.1.1. Sự lựa chọn bài thuốc HVT	96
4.1.2. Sự lựa chọn atorvastatin làm thuốc đối chứng	97
4.2. ĐỘC TÍNH CẤP VÀ ĐỘC TÍNH BÁN TRƯỜNG DIỄN CỦA CAO LỎNG HVT	97
4.2.1. Độc tính cấp của cao lỏng HVT trên chuột nhắt trắng	97
4.2.2. Độc tính bán trường diễn của cao lỏng HVT trên chuột cống trắng	98
4.3. TÁC DỤNG ĐIỀU CHỈNH RLLPM CỦA CAO LỎNG HVT TRÊN ĐỘNG VẬT THỰC NGHIỆM.	101
4.3.1. Tác dụng điều chỉnh RLLPM của cao lỏng HVT trên mô hình gây tăng lipid máu ngoại sinh	101
4.3.2. Tác dụng điều chỉnh RLLPM của cao lỏng HVT trên mô hình gây tăng lipid máu nội sinh	103
4.3.3. So sánh tác dụng điều chỉnh RLLPM của cao lỏng HVT trên mô hình thực nghiệm với một số bài thuốc khác	106
4.4. ĐÁNH GIÁ TÁC DỤNG ĐIỀU TRỊ VÀ TÁC DỤNG KHÔNG MONG MUỐN CỦA CAO LỎNG HVT TRÊN BỆNH NHÂN RLLPM THỂ ĐÀM THẤP NỘI TRỞ	108
4.4.1. Đặc điểm lâm sàng của bệnh nhân RLLPM	108
4.4.2. Một số yếu tố nguy cơ của 2 nhóm	111
4.4.3. Đặc điểm cận lâm sàng của bệnh nhân RLLPM trước điều trị	115
4.4.4. Kết quả thay đổi triệu chứng lâm sàng của 2 nhóm	116
4.4.5. Kết quả thay đổi cận lâm sàng của 2 nhóm	118
4.4.6. Đánh giá kết quả điều trị	123
4.4.7. Đánh giá tác dụng không mong muốn.	124
KẾT LUẬN	126
KIẾN NGHỊ	128
DANH MỤC CÔNG TRÌNH NGHIÊN CỨU CỦA TÁC GIẢ
ĐÃ CÔNG BỐ CÓ LIÊN QUAN ĐẾN ĐỀ TÀI LUẬN ÁN
TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤC
DANH MỤC BẢNG
Bảng 1.1. 	Phân loại và đặc điểm của các lipoprotein trong máu	4
Bảng 1.2. 	Phân loại rối loạn lipid máu theo De Gennes	6
Bảng 1.3. 	Các typ RLLPM theo EAS	7
Bảng 1.4. 	Đánh giá các mức độ RLLPM theo NCEP ATP III	7
Bảng 1.5. 	Phân loại Fredrickson của tăng lipid máu nguyên phát	8
Bảng 1.6. 	Mối tương quan về bệnh nguyên RLLPM giữa YHHĐ và YHCT	24
Bảng 1.7.	Nghiên cứu độc vị của nước ngoài	26
Bảng 1.8.	Nghiên cứu và đánh giá tác dụng của một số bài thuốc	27
Bảng 1.9.	Nghiên cứu độc vị trong nước	28
Bảng 1.10.	Nghiên cứu bài thuốc trong nước	28
Bảng 2.1. 	Thành phần cao lỏng HVT	35
Bảng 2.2. 	Phân loại tăng huyết áp theo WHO/ISH	38
Bảng 2.3. 	Thành phần hỗn hợp dầu cholesterol	41
Bảng 2.4. 	Bảng phân loại BMI dành cho người trưởng thành Châu Á	47
Bảng 3.1. 	Kết quả nghiên cứu độc tính cấp của HVT	53
Bảng 3.2. 	Ảnh hưởng của HVT đến thể trọng chuột cống	54
Bảng 3.3. 	Ảnh hưởng của HVT đến số lượng hồng cầu trong máu chuột	55
Bảng 3.4. 	Ảnh hưởng của HVT đến hàm lượng huyết sắc tố trong máu chuột	55
Bảng 3.5. 	Ảnh hưởng của HVT đến Hematocrit trong máu chuột	56
Bảng 3.6. 	Ảnh hưởng của HVT đến số lượng bạch cầu trong máu chuột	56
Bảng 3.7. 	Ảnh hưởng của HVT đến công thức bạch cầu trong máu chuột	57
Bảng 3.8. 	Ảnh hưởng của HVT đến số lượng tiểu cầu trong máu chuột	57
Bảng 3.9. 	Ảnh hưởng của HVT đến hoạt độ AST (GOT) trong máu chuột cống	58
Bảng 3.10. Ảnh hưởng của HVT đến hoạt độ ALT (GPT) trong máu chuột cống	58
Bảng 3.11. Ảnh hưởng của HVT đến nồng độ bilirubin toàn phần trong máu chuột cống	59
Bảng 3.12. Ảnh hưởng của HVT đến nồng độ albumin trong máu chuột cống	59
Bảng 3.13. 	Ảnh hưởng của HVT đến nồng độ cholesterol toàn phần trong máu chuột cống	60
Bảng 3.14. 	Ảnh hưởng của HVT đến nồng độ creatinin trong máu chuột cống	60
Bảng 3.15. 	Thay đổi trọng lượng chuột trong thời gian nghiên cứu	66
Bảng 3.16. 	Nồng độ các chỉ số lipid máu trước khi nghiên cứu	67
Bảng 3.17. 	Nồng độ các chỉ số lipid máu tại các thời điểm 2 tuần nghiên cứu	68	
Bảng 3.18. 	Nồng độ các chỉ số lipid máu tại các thời điểm 4 tuần nghiên cứu	69	
Bảng 3.19. 	Thay đổi trọng lượng chuột trong thời gian nghiên cứu	72
Bảng 3.20. 	Mô hình gây rối loạn lipid máu bằng Poloxamer-407	73
Bảng 3.21.	Tác dụng của HVT lên các chỉ số lipid máu của chuột trên mô hình nội sinh	74
Bảng 3.22. 	Phân bố bệnh nhân theo nhóm tuổi	75
Bảng 3.23. 	Nghề nghiệp của các đối tượng nghiên cứu	76
Bảng 3.24. 	Một số triệu chứng lâm sàng theo YHCT trước điều trị của 2 nhóm.	78
Bảng 3.25. 	Chiều cao, cân nặng, BMI, mạch, huyết áp của các bệnh nhân RLLPM trước điều trị	77
Bảng 3.26. 	Chỉ số lipid máu trước điều trị của 2 nhóm	81
Bảng 3.27. 	Tỷ lệ bệnh nhân RLLPM theo phân loại De Gennes trước điều trị	81
Bảng 3.28. 	Tỷ lệ bệnh nhân RLLPM theo phân loại EAS trước điều trị	82
Bảng 3.29. 	Sự liên quan giữa các thông số lipid và huyết áp	83
Bảng 3.30. 	Sự thay đổi về thể trạng, hình thái lưỡi và rêu lưỡi của 2 nhóm	84
Bảng 3.31. 	Sự thay đổi về mạch theo YHCT của 2 nhóm	85
Bảng 3.32. 	Sự thay đổi triệu chứng lâm sàng theo YHCT của 2 nhóm	86
Bảng 3.33. 	Sự thay đổi chỉ số BMI sau điều trị của 2 nhóm	87
Bảng 3.34. 	Sự thay đổi huyết áp động mạch sau điều trị của 2 nhóm	87
Bảng 3.35. 	Sự thay đổi cholesterol toàn phần sau điều trị của 2 nhóm	88
Bảng 3.36. 	Sự thay đổi triglycerid sau điều trị của 2 nhóm	88
Bảng 3.37. 	Sự thay đổi HDL-C sau điều trị của 2 nhóm 	89
Bảng 3.38. 	Sự thay đổi LDL-C sau điều trị của 2 nhóm	89
Bảng 3.39. 	Sự thay đổi non-HDL-C sau điều trị của 2 nhóm	90
Bảng 3.40. Sự thay đổi TC-HDL-C/HDL-C sau điều trị của 2 nhóm. Chỉ số xơ vữa mạch Atherogenic Index (AI) 	90
Bảng 3.41. Sự thay đổi TC/HDL-C sau điều trị của 2 nhóm. Chỉ số nguy cơ mạch vành Coronary Risk Index (CRI)	91
Bảng 3.42.	Sự thay đổi log(TG/HDL-C) sau điều trị của 2 nhóm. Chỉ số xơ vữa huyết tương Atherogenic Index plasm (AIP)	91
Bảng 3.43. 	Mối liên quan đến tăng huyết áp và hiệu quả điều trị	93
Bảng 3.44. 	Thay đổi một số chỉ số huyết học, sinh hóa sau điều trị	94
Bảng 3.45. 	Một số tác dụng không mong muốn	95
Bảng 4.1.	So sánh tác dụng điều chỉnh RLLPM trên thực nghiệm của một số bài thuốc YHCT	107
Bảng 4.2.	So sánh tác dụng điều chỉnh RLLPM của một số bài thuốc YHCT	121
DANH MỤC BIỂU ĐỒ
Biểu đồ 3.1. 	Nồng độ TC tại các thời điểm nghiên cứu	70	
Biểu đồ 3.2. 	Nồng độ non-HDL-C tại các thời điểm nghiên cứu 	71
Biểu đồ 3.3. 	Phân bố bệnh nhân theo giới	76
Biểu đồ 3.4. 	Thời gian phát hiện bệnh	77
Biểu đồ 3.5. 	Thói quen sinh hoạt của các bệnh nhân RLLPM	77
Biểu đồ 3.6. 	Tỷ lệ bệnh nhân theo phân loại BMI trước điều trị	80
Biểu đồ 3.7. 	Tình trạng huyết áp bệnh nhân trước điều trị	80
Biểu đồ 3.8.	Đánh giá hiệu quả điều trị theo YHHĐ	92
Biểu đồ 3.9. 	Đánh giá hiệu quả điều trị theo YHCT	92
DANH MỤC HÌNH
Hình 1.1. 	Cấu trúc Lipoprotein	3
Hình 1.2. 	Cơ chế tác dụng của các nhóm thuốc điều chỉnh RLLPM 	13
Hình 1.3. 	Hà diệp (Lá sen)	30
Hình 1.4. 	Nụ vối	31
Hình 1.5. 	Trần bì	32
Hình 2.1. 	Cao lỏng HVT	35
Hình 3.1. 	Hình thái vi thể gan chuột cống lô chứng sau 8 tuần uống thuốc 	61
Hình 3.2. 	Hình thái vi thể gan chuột cống lô trị 1 sau 8 tuần uống thuốc	61
Hình 3.3. 	Hình thái vi thể gan chuột cống lô trị 2 sau 8 tuần uống thuốc	62
Hình 3.4. 	Hình thái vi thể thận chuột cống lô chứng sau 8 tuần uống thuốc	62
Hình 3.5. 	Hình thái vi thể thận chuột cống lô trị 1 sau 8 tuần uống thuốc	62
Hình 3.6. 	Hình thái vi thể thận chuột cống lô trị 2 sau 8 tuần uống thuốc	63
Hình 3.7. 	Hình thái vi thể gan chuột cống lô chứng sau 2 tuần dừng thuốc	63
Hình 3.8. 	Hình thái vi thể gan chuột cống lô trị 1 sau 2 tuần dừng thuốc	64
Hình 3.9. 	Hình thái vi thể gan chuột cống lô trị 2 sau 2 tuần dừng thuốc	64
Hình 3.10. 	Hình thái vi thể thận chuột cống lô chứng sau 2 tuần dừng thuốc	65
Hình 3.11. 	Hình thái vi thể thận chuột cống lô trị 1 sau 2 tuần dừng thuốc	65
Hình 3.12. 	Hình thái vi thể thận chuột cống lô trị 2 sau 2 tuần dừng thuốc	65
DANH MỤC SƠ ĐỒ
Sơ đồ 1.1. 	Sự vận hóa tân dịch	17
Sơ đồ 1.2. Cơ chế bệnh sinh hội chứng RLLPM theo quan niệm của YHCT	20
Sơ đồ 2.1. Mô hình nghiên cứu tăng lipid máu ngoại sinh trên thực nghiệm	42
Sơ đồ 2.2. Mô hình nghiên cứu tăng lipid máu nội sinh trên thực nghiệm	44
Sơ đồ 2.3. Sơ đồ nghiên cứu tổng quát.	52
ĐẶT VẤN ĐỀ
Bệnh tim mạch đã và đang là vấn đề sức khỏe được quan tâm trên thế giới, với tỷ lệ tử vong và tàn phế đứng hàng đầu. Theo ước tính của Tổ chức Y tế thế giới, hàng năm có khoảng 17 triệu người bị tử vong do bệnh tim mạch [1]. Hầu hết các bệnh lý tim mạch hiện nay là do vữa xơ động mạch (VXĐM), do vậy, yếu tố nguy cơ của các bệnh tim mạch được bàn đến ngày càng nhiều hơn thường liên quan đến quá trình hình thành và phát triển của VXĐM.
Hội chứng rối loạn lipid máu (RLLPM) là một trong các yếu tố nguy cơ quan trọng nhất nhưng là yếu tố nguy cơ có thể thay đổi được đối với sự hình thành và phát triển VXĐM [2]. Các nghiên cứu trên thế giới đã chỉ ra rằng gánh nặng về tử vong, tàn tật cũng như chi phí y tế cho các bệnh lý liên quan đến RLLPM là rất cao. Theo báo cáo của Tổ chức Y tế thế giới, RLLPM liên quan tới 56% số ca thiếu máu cơ tim và 18% số ca đột quỵ, dẫn đến 4,4 triệu người tử vong mỗi năm ... sm of purified herbal extract of Salvia miltiorrhiza in hyperlipidemic rats, Journal of Ethnopharmacology, 119 (2), pp.291-298.
68. 	Li S. M., Li Y. P., Huang H. (2011). The effects of tanshinone IIA sulfonate on hemorheology and blood lipid in patients with diabetes mellitus, Journal of Clinical Rational Drug Use, 4, pp.8-9.
69. 	Di J. B., Gu Z. L., Zhao X. D. et al. (2010). Research on curcumin for the prevention and control of fatty liver in rats, Chinese Traditional and Herbal Drugs, 19 (8), pp.1322–1326.
70. 	Kim H. G., Yoo S. R., Park H. J. et al. (2011). Antioxidant effects of Panax ginseng C.A. Meyer in healthy subjects: a randomized, placebo-controlled clinical trial, Food and Chemical Toxicology, vol. 49, no. 9, pp.229-235.
71. 	Congkun X., Rui W., Zhifang Y. (2009). Study on effect of Polygonum mutiflorum extract on lipid metabolism and its anti-oxidation in SD rats with hyperlipemia, China Pharmaceuticals, 18 (24), pp.19-20.
72. 	黄春林 (2006), 中药药理与临床手册， 人民卫生出版社，320-321
	Hòang Xuân Lâm (2006), Hướng dẫn lâm sàng và dược lý y học Trung Quốc. Nhà xuất bản y học nhân dân, tr. 320-321
73. 	Y. Yang, J. Qin, B. Ke, et al., (2013), Effect of Linguizhugan decoction on hyperlipidemia rats with intermittent fasting, Journal of Traditional Chinese Medicine, vol. 33, no. 2, pp.250-252. 
74. 	Dou X. B., Wo X. D., Fan C. L. (2008). Progress of research in treatment of hyperlipidemia by monomer or compound recipe of Chinese herbal medicine, Chinese Journal of Integrative Medicine, 14 (1), pp.71-75.
75. 	Li J. C., Cheng X. Y., Gu J., Tan R. (2012), The effects of Gegen-Danshen prescription on the lipid metabolism in hyperlipidemia rats, Journal of Southwest University for Nationalities: Natural Science Edition, 36 (6), pp.926-924.
76. 	X. M. Yu, G. H. Yang, and P. Li, (2014). Mechanism of lowering blood lipids of Xuefuzhuyu decoction in patients with hyperlipidemia, Liaoning Journal of Traditional Chinese Medicine, vol. 2, pp.289-291. 
77. 	X. Song, J. Wang, P. Wang, N. Tian, M. Yang, and L. Kong (2013). 1H NMR-based metabolomics approach to evaluate the effect of Xue-Fu-Zhu-Yu decoction on hyperlipidemia rats induced by high-fat diet, Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis, vol. 78-79, pp.202-210.
78. 	Nguyễn Thị Mai Anh, Đào Văn Phan, Phạm Thị Vân Anh (2005). Bước đầu nghiên cứu tác dụng của nấm Linh chi Việt nam qua một số chỉ số lipid máu chuột cống, Tạp chí Nghiên cứu y học, Tập 38, Số 5, tr.42- 45.
79. 	Nguyễn Quang Trung (2008). Nghiên cứu tác dụng của bột chiết lá dâu trên các chỉ số lipid và trạng thái chống oxy hóa trong máu ở chuột cống trắng gây rối loạn lipid và đái tháo đường thực nghiệm, Luận án Tiến sỹ y học, Trường Đại học Y Hà Nội.
80. 	Hoàng Khánh Toàn - Chu Quốc Trường (1999). Nghiên cứu tác dụng điều chỉnh hội chứng rối loạn lipid máu thể phong đàm của Bán hạ bạch truật thiên ma thang, Tạp chí Y học cổ truyền, số 300, tr.9-12.
81.	Đỗ Linh Quyên, Nguyễn Huy Cường, Nguyễn Trường Nam (2010). Bước đầu đánh giá tác dụng của bài thuốc “Ôn đởm thang” điều trị rối loạn lipid máu, Tóm tắt báo cáo hội nghị khoa học công nghệ tuổi trẻ các trường Y Dược Việt Nam lần thứ XV, tr.16-17.
82.	Nguyễn Văn Khiêm, Trần Thị Hồng Ngãi, Nguyễn Thị Bích Ngọc (2016), “Đánh giá tác dụng điều trị rối loạn lipid máu của cao lỏng HSN trên lâm sàng tại Bệnh viện Thanh Nhàn”. Tạp chí Y học thực hành. Số 1023, tr. 50-52.
83.	Phạm Quốc Bình, Nguyễn Vĩnh Thanh (2017), “Tác dụng của bài thuốc Tiêu thực hành khí trừ thấp thang trong điều trị hội chứng rối loạn lipid máu qua các chỉ tiêu cận lâm sàng”, Tạp chí Y học thực hành (1056), số 9, tr.26-28.
84.	Nguyễn Thị Ngọc Châu, Trần Công Trường, Nguyễn Mạnh Tuyển (2018), “Đánh giá tác dụng của cốm hạ mỡ máu trên một số chỉ số cận lâm sàng ở bệnh nhân rối loạn lipid máu thể đàm thấp”. Tạp chí Y học Việt Nam, số 1 và 2, Tập 473, tr. 192-196.
85. 	Đỗ Tất Lợi (2015). Những cây thuốc và vị thuốc Việt Nam, Nhà xuất bản Y học, tr.384-385, tr.423, tr.783-786.
86. 	Đỗ Huy Bích (2006). Cây thuốc và động vật làm thuốc ở Việt Nam, tập II, Nhà xuất bản Khoa học và kỹ thuật Hà Nội, tr.555- 558, tr.721-726, tr. 1065-1066.
87. 	Dipa I., Amdadul H., Liton C., Evena P., Md. Nazibur R., Abida S., Sheuly, U.K. Prodhan (2017). Studies on the Hypoglycemic and Hypolipidemic Effect of Nelumbo nucifera Leaf in Long-Evans Rats. Journal of Diabetes Mellitus, 2017, 7, pp.55-70. 
88.	Võ Văn Chi (2012). Từ điển cây thuốc Việt Nam, Nhà xuất bản Y học, tr 476-477, tr.683-684, tr.1186-1187.
89. 	Bộ Y tế (2015). Dược điển Việt Nam IV, Nhà xuất bản Y học, tr.882-883, tr.922-923.
90. 	Trương Tuyết Mai, Nguyễn Văn Chuyên (2007). Anti-hyperglycemic Activity of an Aqueous Extract from flower Buds of Cleistocalyx operculatus (Roxb.) Merr and Perry. Biosci. Biotechnol. Biochem., 71(1); pp.69-76.
91. 	World Health Organization, International Society of Hypertension Writing Group (2003) 2003 World Health Organization (WHO)/International Society of Hypertension (ISH) statement on management of hypertension, Journal of Hypertension, Vol 21 No 11, pp.1983-1992.
92. 	Litchfield, Wilcoxon (1977), A simplified method of evaluating dose-effect experiments, J. Pharmacol. Exp. Ther, pp.99-113.
93. 	Đỗ Trung Đàm (2014). Phương pháp Litchfield – Wilcoxon, Phương pháp xác định độc tính cấp của thuốc, Nhà xuất bản Y học, tr.101-112.
94. 	Bộ Y tế (2007). Quy định thử thuốc trên lâm sàng, Quyết định số 01/2007/QĐ-BYT.
95. 	WHO (1993). Research Guidelines For Evaluating the Safety and Eficacy of Herbal Medicines, ROWP, Manila, Philippines.
96. 	Organization of Economic Co-operation and Development - OECD (2001). The OECD Guideline for Testing of Chemicals: 423 Acute Oral Toxicity-Acute Toxic Class Method, OECD, Paris, France, 2001.
97. 	Nassiri-Asl M., F. Zamansoltani, E. Abbasi, et al. (2009). Effects of Urtica dioica extract on lipid profile in hypercholesterolemic rats, Journal of Chinese Integrative Medicine, 7(5), pp.428-433.
98. 	Nguyễn Trọng Thông, Nguyễn Phương Thanh, Vũ Thị Ngọc Thanh, Đàm Đình Tranh (2013). Xây dựng mô hình gây rối loạn lipid máu bằng hỗn hợp dầu cholesterol chứa lượng thấp acid cholic trên chuột cống trắng, Tạp chí Nghiên cứu Dược và thông tin thuốc, số 5/2013, tr.179-182.
99. 	Millar J.S., Cromley D.A., McCoy M.G., Rader D.J., Billheimer J.T., (2005). Determining hepatic triglyceride production in mice: comparison of poloxamer 407 with Triton WR-1339, Journal of Lipid Research. 46(9), pp.2023-2028.
100. 	WHO/IASO/IOTF (2000). The Asia-pacific perspecttive: redefming obesity and its treatment, Health Communications Australia: Melbourne, pp.18.
101. 	中華人民共和國衛生部.中藥新藥臨床研究指導則.北京 (2002)：中國醫藥科技出版社, 85-89.
	Bộ Y tế Cộng hòa Nhân dân Trung Hoa (2002). Hướng dẫn nghiên cứu lâm sàng về các loại thuốc mới của y học cổ truyền Trung Quốc. Nhà xuất bản khoa học và kỹ thuật Y dược Trung Quốc, tr.85-89.	
102. Ngô Quyết Chiến (2006). Mỡ máu tăng cao, Bệnh học nội khoa y học cổ truyền, Nhà xuất bản Quân đội nhân dân, tr.70-75.
103.	Nguyễn Thị Ngọc Châu, Trần Công Trường, Nguyễn Thị Kim Liên, Nguyễn Mạnh Tuyển (2017), “The effect of Ha mo mau granule on experimental blood hyperlipidemia profile’, Hội nghị ASEAN PharmNET, tr. 197-207.
104.	World Health Organisation (2000). General Guidelines for Methodologies on Research and Evaluation of Traditional Medicine. Geneva, Switzerland, 35.
105.	Rachh PR, Rachh MR, Ghadiya NR et al (2010). Antihyperlipidemic Activity of Gymenma sylvestre R. Br. Leaf Extract on Rats Fed with High Cholesterol Diet. International Journal of Pharmacology, 6(2), pp.138-141.
106.	Pai PG, Habeeba PU, Ullal S et al (2013). Evaluation of Hypolipidemic Effects of LyciumBarbarum (Goji berry) in a Murine Model. Journal of Natural Remedies, 13(1), pp.4-8.
107.	Zjumira GM, Wout M, Pec EA et al (1992). Poloxamer 407-mediated changes in plasma cholesterol and triglycerides following intraperitoneal injection to rat. J Parent Sci Tech, 46, pp.192-200.
108.	Wasan KM, Subramanian R, Kwong M (2003). Poloxamer 407-mediated alterations in the activities of enzymes regulating lipid metabolism in rats. J Pharm Pharmaceut Sci, 6(2), pp.189-197.
109. Phạm Thị Vân Anh, Mai Phương Thanh, Nguyễn Phương Thanh, Nguyễn Trọng Thông (2014), “Nghiên cứu tác dụng điều chỉnh rối loạn lipid máu của bài thuốc chỉ thực đạo trệ hoàn trên mô hình gây rối loạn lipid máu nội sinh”, Tạp chí dược học, số 54-5/2014, tr.66-69.
110. 	Bành Thị Thu Quyên (2018), “Đánh giá độc tính cấp, bán trường diễn và tác dụng điều chỉnh rối loạn lipid máu của bài thuốc Tiêu đàm-03 trên thực nghiệm”, Luận văn bác sỹ chuyên khoa II – Học viện Quân y.
111.	McNamara JR, Cohn JS, Wilson PW and Schaefer EJ (1990). Calculated values for lowdensity lipoprotein cholesterol in the measurement of lipid abnormalities and coronary disease risk. Clin Chem, 36, pp.36-42.
112.	Johnston TP, Palmer WK (1993). Mechanism of poloxamer 407-induced hypertriglyceridemia in the rat. Biochem Pharmacol, 46(6), pp.1037-1042.
113.	Johnston TP, Nguyen LB, Chu WA and Shefer S (2001). Potency of select statin drugs in a new mouse model of hyperlipidemia and atherosclerosis. International Journal of Pharmaceutics, 229(1-2), pp.75-86.
114.	Leon C, Wasan KM, Sachs-Barrable K, Johnston TP (2006). Acute P-407 administration to mice causes hypercholesterolemia by inducing cholesterolgenesis and down-regulating low-density lipoprotein receptor expression. Pharm Res, 23(7), pp.1597-607.
115.	Brunton LL, Chabner BA, Knollmann BC (2011). Chapter 31: Drug Therapy for Hypercholesterolemia and Dyslipidemia. Goodman & Gilman’s The Pharmacological Basic of Therapeutics, 12th edition.
116.	Veeramachaneni GK, Raj KK, Chalasani LM, et al (2015). Shape based virtual screening and molecular docking towards designing novel pancreatic lipase inhibitors. Bioinformation, 11(12), pp.535-542.
117.	Birari RB, Bhutani KK (2007). Pancreatic lipase inhibitors from natural sources: unexplored potential. Drug Discovery Today, 12(19-20), pp.879–889.
118.	Ahn JH, Liu Q, Lee C, et al (2012). A new pancreatic lipase inhibitor from Broussonetia kanzinoki. Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, 22(8), pp.2760–2763.
119.	Zeng SL, Li SZ, Lai CJS, et al (2018). Evaluation of anti-lipase activity and bioactive flavonoids in the Citri Reticulatae Pericarpium from different harvest time. Phytomedicine, Volume 43, pp.103-109.
120.	Kobori M, Masumoto S, Akimoto Y, Oike H (2011). Chronic dietary intake of quercetin alleviates hepatic fat accumulation associated with consumption of a Western-style diet in C57/BL6J mice. Mol Nutr Food Res, 55, pp.530-540.
121.	Trần Thị Hồng Ngãi, Nguyễn Văn Khiêm, Nguyễn Duy Thuần, Phạm Thị Vân Anh, Nguyễn Thế Thịnh (2016). Nghiên cứu độc tính và hiệu quả điều chỉnh rối loạn chuyển hóa lipid máu của bài thuốc HSN trên thực nghiệm. Tạp chí Y học thực hành, số 1005, tr. 188-192.
122.	Trần Thị Hồng Ngãi (2017). Nghiên cứu tác dụng điều chỉnh rối loạn chuyển hóa lipid máu trên mô hình nội sinh. Tạp chí Y Dược cổ truyền Việt Nam, số 10/2017, tr. 30-34.
123.	Phạm Thanh Tùng, Nguyễn Trọng Thông, Trương Việt Bình, Phạm Thị Vân Anh (2016). Nghiên cứu tác dụng của viên nang Vinatan trên mô hình tăng lipid máu nội sinh. Tạp chí Y Dược cổ truyền Việt Nam, số 8/2016, tr. 24-28. 
124.	Phạm Thanh Tùng, Nguyễn Trọng Thông, Trương Việt Bình, Phạm Thị Vân Anh (2017). Nghiên cứu tác dụng của viên nang Vinatan trên mô hình tăng lipid máu ngoại sinh. Tạp chí Dược học, số 1/2017, tr. 42-44. 
125.	Đỗ Linh Quyên, Trương Việt Bình, Vũ Thị Ngọc Thanh, Phạm Ngọc Hân (2018). Tác dụng của bài thuốc HVT trên chuột nhắt trắng được gây tăng lipid máu bằng Poloxamer - 407. Tạp chí nghiên cứu Y dược học cổ truyền Việt Nam. Số 56 - 2018, tr. 62-70.
126.	Đỗ Linh Quyên, Vũ Thị Ngọc Thanh, Đặng Hồng Anh, Trần Thị Vân (2019). Nghiên cứu tác dụng điều chỉnh rối loạn lipid máu của bài thuốc HVT trên mô hình gây tăng lipid máu ngoại sinh. Tạp chí Y học thực hành. Số 3 - 2019, tr.20-24.
127.	Ashton D., Wood D. (1999). Association between Hypertention, Lipids and Lipoprotein in women –ACC 48th annual scientific session March 7-10 - Neworland, Louissiana, USA, pp.804-6.
128.	Lê Thanh Bình (2009). Nghiên cứu tăng huyết áp ở bệnh nhân tai biến mạch máu não có rối loạn lipid máu và không rối loạn lipid máu. Luận văn chuyên khoa II -Trường Đại học Y Hà Nội.
129.	Phạm Gia Khải và cộng sự (2004). Tình hình tai biến mạch máu não tại viện Tim Mạch Việt Nam (1/1996-12/2002). Y học Việt Nam số 8, tr.17-21.
130.	Wong K.S (1999), Risk factors for early death in acute ischemic stroke and intracerebral hemorrage a prospective Hospital – Based Study in Asia. Stroke 30: pp.2326-2330.
131. 	Đỗ Tiến Giang (2009), Nghiên cứu tác dụng điều trị hội chứng rối loạn lipid máu của viên nang Gylopsin, Luận văn chuyên khoa 2- Học viện quân Y.
132.	Nguyễn Lân Việt (2006), Một số điểm cập nhật về điều trị rối loạn lipid máu, Hội thảo chuyên đề - Hội tim mạch học Việt Nam 5-2006
133.	Kruss. RM, MD. (2004). Lipids and Lipoproteins in Pattients with Type 2 Diabets, Diabetes Care vol. 27; pp.1496-1504.
134.	Phạm Khuê (2000). Vữa xơ động mạch, Bệnh học tuổi già, Nhà xuất bản Y học Hà Nội; tr.178-200.
135.	Phạm Thị Kim (1997). Thực đơn chế độ ăn trong một số bệnh nội khoa. Nhà xuất bản Y học Hà Nội; tr.32-39. 	
136. 	Nguyễn Huy Dung (2004). Vữa xơ động mạch, rối loạn lipid máu-Tim mạch học. Bài giảng hệ nội khoa. Nhà xuất bản Y học Hà Nội; tr.13-32.
137.	Nguyễn Thị Ngọc Châu, Trần Công Trường, Nguyễn Mạnh Tuyển (2019), “Đặc điểm lâm sàng bệnh nhân rối loạn lipid máu thể đàm thấp”, Tạp chí Y Dược học cổ truyền quân sự, số 1, Tập 9, tr. 40-47.
138.	Paul M Ridker et al (2000). Risk factor for atherosclerotic disease, Heart disease, 3(6): pp.435-439.
139.	Duangjai T., Darawan P., Christophe H., (2018). Flavonoids from Nelumbo nucifera Gaertn., a Medicinal Plant: Uses in Traditional Medicine, Phytochemistry and Pharmacologycal Activities. Medicines 2018, 5, 127;. pp.3-10.
140.	Goode G.K, Miller J.P. (1995). Hyperlipidaemia, hypertension, and coronary heart disease. Lancet, 345, pp.362-364.
141.	Kannel Wb (1992). Relevance of blood lipids in the elderly. The Framinhahm Study at the International conference on preventive cardiology, pp.23-28. 
142.	William J. Marshall (2000). Lipid, lipoprotein and cardiovascular disease, Clinical Chemistry Fourth Edition, pp.231-249.
143. 	Nirouman. S., Khajedaluee. M., Rezaiyan. M. K., et al (2015). Atherogenic Index of plasma (AIP): A marker of cardiovascular disease, Med J Islam Repub Iran 2015 (25 July). Vol. 29:240. pp.1-9.
144. 	Cai. G., Shi G., Xue S., et al (2018). The atherogenic index of plasma is a strong and independent predictor for coronary artery desease in the Chinese Han population, Lipids Health Dis. Epub 2018 Aug 22. pp.1-6.
145. 	Nguyễn Thị Dung, Vivek K., Jung I. Y., Sun Ch. K. (2009). Anti-inflammatory effects of essential oil isolated from the buds of Cleistocalyx operculatus (Roxb.) Merr and Perry. Food and Chemical Toxicology 47 (2009), pp.449-453.