Luận án Nghiên cứu độc tính và tác dụng điều trị bệnh gút mạn tính của viên nang cứng tam diệu gia vị trên thực nghiệm và lâm sàng

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO B Ộ Y T Ế 
TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI 
TẠ ĐĂNG QUANG 
NGHIÊN CỨU ĐỘC TÍNH VÀ 
 TÁC DỤNG ĐIỀU TRỊ 
BỆNH GÚT MẠN TÍNH CỦA 
VIÊN NANG CỨNG TAM DIỆU GIA VỊ 
TRÊN THỰC NGHIỆM VÀ LÂM SÀNG 
LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC 
HÀ NỘI - 2020
BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO B Ộ Y T Ế 
TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI 
TẠ ĐĂNG QUANG 
NGHIÊN CỨU ĐỘC TÍNH VÀ 
TÁC DỤNG ĐIỀU TRỊ 
BỆNH GÚT MẠN TÍNH CỦA 
VIÊN NANG CỨNG TAM DIỆU GIA VỊ 
TRÊN THỰC NGHIỆM VÀ LÂM SÀNG 
Chuyên ngành : Y học cổ truyền 
Mã số : 62.72.02.01 
LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC 
Người hướng dẫn khoa học: 
 1. PGS.TS. Phạm Văn Trịnh 
 2. PGS.TS. Trần Việt Hùng 
HÀ NỘI - 2020
LỜI CẢM ƠN 
Để Luận án này được hoàn thành, thay mặt nhóm nghiên cứu, em xin gửi 
lời cảm ơn chân thành tới: 
Ban Giám hiệu, Phòng Quản lý và Đào tạo Sau Đại học Trường Đại học 
Y Hà Nội. PGS.TS Nguyễn Thị Thu Hà trưởng khoa Y học cổ truyền cùng toàn 
thể các thày cô trong Khoa Y học cổ truyền, PGS.TS Nguyễn Thị Vân Anh 
trưởng bộ môn Dược lý, PGS.TS Hồ Thị Kim Thanh trưởng Bộ môn Y học gia 
đình Trường Đại học Y Hà Nội và PGS.TS Nguyễn Thùy Dương trưởng Bộ 
môn Dược lực Trường Đại học Dược Hà Nội là những người đã tận tình chỉ 
bảo, hướng dẫn và giúp đỡ em trong suốt quá trình học tập, nghiên cứu và hoàn 
thành đề tài. 
Em xin chân thành cảm ơn Ban Giám đốc và tập thể Y Bác sĩ Khoa Khám 
bệnh Bệnh viện Đa khoa Y học cổ truyền Hà Nội đã tạo điều kiện thuận lợi để 
em triển khai phần thử nghiệm lâm sàng của đề tài. 
Em xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới hai thầy hướng dẫn, PGS.TS 
Phạm Văn Trịnh và PGS.TS Trần Việt Hùng đã trực tiếp hướng dẫn em 
trong suốt thời gian học tập và viết luận án. 
Em xin cảm ơn tới các thầy cô, các nhà khoa học trong và ngoài Hội 
đồng đã đóng góp những ý kiến quí báu để em hoàn thiện luận án này. 
Tôi xin cảm ơn những bệnh nhân tham gia nghiên cứu, họ đã nhiệt tình, 
kiên trì và tuân thủ đầy đủ các nội quy của đề tài nhằm đảm bảo nghiên cứu 
tiến hành thuận lợi. 
Xin cảm ơn gia đình, họ hàng và bạn bè, đồng nghiệp đã luôn động viên 
tinh thần tôi để thực hiện nghiên cứu này. 
Hà Nội, ngày tháng năm 2020 
 Tạ Đăng Quang
LỜI CAM ĐOAN 
Tôi là Tạ Đăng Quang, nghiên cứu sinh Khóa 34, chuyên ngành Y học 
cổ truyền, Trường Đại học Y Hà Nội, xin cam đoan: 
1. Đây là luận án do bản thân tôi trực tiếp thực hiện dưới sự hướng dẫn của 
PGS. TS. Phạm Văn Trịnh - Nguyên Phó trưởng khoa Y học cổ truyền/Trường 
Đại học Y Hà Nội và PGS. TS. Trần Việt Hùng – Viện trưởng viện kiểm 
nghiệm thuốc TPHCM. 
2. Công trình này không trùng lặp với bất kỳ nghiên cứu nào khác đã được 
công bố tại Việt Nam. 
3. Các số liệu và thông tin trong nghiên cứu là hoàn toàn chính xác, trung 
thực và khách quan, đã được xác nhận và chấp thuận của cơ sở nơi nghiên cứu. 
Tôi xin hoàn toàn chịu trách nhiệm trước pháp luật về những cam kết này. 
Hà Nội, ngày tháng năm 2020 
Người viết cam đoan 
DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT 
ABCG2 ATP-Binding Cassette transporter isoform G2 
(Chất vận chuyển phụ thuộc ATP) 
ACR American College of Rheumatology 
(Hội Thấp khớp học Hoa Kỳ) 
ALT Alanin amino transferase 
ARA American Rheumatism Asscociation 
AST Aspartat amino transferase 
ATP Adenosintriphosphat 
AU Acid uric 
BMI Body mass index (Chỉ số khối cơ thể) 
CMC-Na Carboxymethyl cellulose Natri 
(Dẫn xuất cellulose với nhóm carboxymethyl) 
COX-2 Cyclooxygenase-2 (Enzym phản ứng viêm) 
EDTA Ethylene Diamine Tetra-acetic Acid (Dung dịch đệm) 
EULAR European League Against Rheumatism 
(Liên đoàn chống bệnh thấp khớp Châu Âu) 
FDA Food and Drug Administration 
(Cục Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ) 
GLUT9 Glucose transporter 9 
HGPRT Hypoxanthine-guanine Phosphor Ribosyl Transferase 
hUAT human uric acid transporter 
IL Interleukin 
IL-1β Interleukin 1 Beta 
LD Lethal dose (liều gây chết) 
LOX Lypoxygenase 
MRP4 human Multi-drug Resistance Protein 4 
MSU Monosodium urat 
MYD88 Myeloid differentiation primary response 88 
(Thụ thể tiếp nhận IL-1R) 
NFKB Nuclear factor kappa B (Yếu tố nhân kappa B) 
NK Natural killer 
NO Nitric oxyd 
NOD Nucleotide oligomerization domain 
NLRP NOD like receptors 
NSAIDs Nonesteroidal anti- inflamatory drugs 
(Thuốc chống viêm không chứa steroid) 
NTP1 Sodium phosphate transport protein 1 
OAT Organic anion transporter (Kênh vận chuyển anion hữu cơ) 
PGE2 Prostaglandin E2 (Chất trung gian gây viêm) 
PRPP Phospho Ribosyl Pyro Phosphate 
SLC2A9 Solute Carrier Family 2 Member 9 
SLC22A12 Solute Carrier Family 22 Member 12 
SLC22A11 Solute Carrier Family 22 Member 11 
TDGV Tam Diệu Gia Vị 
TNF-α Tumor Necrosis factor alpha (Yếu tố hoại tử khối u dạng α) 
TLR2 Toll – like receptors 2 
UAT Uric Acid Transporter 
URAT Urate transporter 
VAS Visual Analog Scale (Thang điểm cường độ đau dạng nhìn) 
WHO World Health Organization (Tổ chức Y tế Thế giới) 
XO Xanthin oxydase 
YHCT Y học cổ truyền 
YHHĐ Y học hiện đại 
MỤC LỤC 
ĐẶT VẤN ĐỀ ................................................................................................... 1 
CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU ........................................................... 3 
1.1.QUAN ĐIỂM CỦA Y HỌC HIỆN ĐẠI VỀ BỆNH GÚT ......................... 3 
1.1.1. Đại cương về bệnh gút .................................................................... 3 
1.1.2. Nguyên nhân và cơ chế bệnh sinh .................................................. 3 
1.1.3. Triệu chứng và tiêu chuẩn chẩn đoán bệnh gút .............................. 8 
1.1.4. Điều trị bệnh gút ........................................................................... 10 
1.2. QUAN ĐIỂM CỦA Y HỌC CỔ TRUYỀN VỀ BỆNH GÚT ................. 14 
1.2.1. Bệnh danh ..................................................................................... 14 
1.2.2. Bệnh nguyên và cơ chế bệnh sinh ................................................. 14 
1.2.3. Chẩn đoán và điều trị theo thể bệnh YHCT.................................. 17 
1.3. KẾT QUẢ MỘT SỐ NGHIÊN CỨU ĐIỀU TRỊ BỆNH GÚT (THỐNG 
PHONG) BẰNG Y HỌC CỔ TRUYỀN ........................................................ 20 
1.3.1. Nghiên cứu thực nghiệm ............................................................... 20 
1.3.2. Nghiên cứu lâm sàng ..................................................................... 21 
1.4. TỔNG QUAN VỀ BÀI THUỐC NGHIÊN CỨU ................................... 25 
1.4.1. Xuất xứ bài thuốc .......................................................................... 25 
1.4.2. Công thức bài thuốc ...................................................................... 26 
1.4.3. Cơ sở xây dựng bài thuốc ............................................................. 27 
1.4.4. Các vị thuốc trong bài thuốc nghiên cứu TDGV ......................... 28 
CHƯƠNG 2: CHẤT LIỆU, ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
 ................................................................................................................. 32 
2.1. NGHIÊN CỨU THỰC NGHIỆM ............................................................ 32 
2.1.1. Chất liệu nghiên cứu ..................................................................... 32 
2.1.2. Đối tượng nghiên cứu ................................................................... 34 
2.1.3. Phương pháp nghiên cứu .............................................................. 34 
2.1.4. Phương pháp xử lí số liệu ............................................................. 42 
2.2. NGHIÊN CỨU LÂM SÀNG ................................................................... 43 
2.2.1. Chất liệu nghiên cứu ..................................................................... 43 
2.2.2. Địa điểm và thời gian nghiên cứu ................................................. 44 
2.2.3. Đối tượng nghiên cứu ................................................................... 44 
2.2.4. Phương pháp nghiên cứu .............................................................. 46 
2.2.5. Phương pháp xử lý số liệu ............................................................ 51 
2.2.6. Khía cạnh đạo đức của đề tài ........................................................ 52 
CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU ....................................................... 54 
3.1. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU ĐỘC TÍNH CẤP VÀ ĐỘC TÍNH BÁN 
TRƯỜNG DIỄN CỦA VIÊN NANG CỨNG TDGV TRÊN THỰC NGHIỆM
 54 
3.1.1. Độc tính cấp .................................................................................. 54 
3.1.2. Độc tính bán trường diễn .............................................................. 54 
3.2. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU ĐÁNH GIÁ TÁC DỤNG HẠ ACID URIC, 
GIẢM ĐAU VÀ CHỐNG VIÊM CỦA VIÊN NANG CỨNG TDGV TRÊN 
THỰC NGHIỆM ............................................................................................. 62 
3.2.1. Tác dụng hạ acid uric của viên nang cứng TDGV trên mô hình thực 
nghiệm gây tăng acid uric máu ............................................................... 62 
3.2.2. Tác dụng giảm đau của viên nang cứng TDGV trên mô hình thực 
nghiệm ..................................................................................................... 65 
3.2.3. Tác dụng chống viêm của viên nang cứng TDGV trên mô hình thực 
nghiệm ..................................................................................................... 69 
3.3. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU ĐÁNH GIÁ TÁC DỤNG CỦA VIÊN NANG 
CỨNG TDGV TRONG ĐIỀU TRỊ BỆNH NHÂN GÚT MẠN TÍNH CÓ 
TĂNG ACID URIC MÁU .............................................................................. 72 
3.3.1. Đặc điểm bệnh nhân nghiên cứu ................................................... 72 
3.3.2. Kết quả nghiên cứu tác dụng điều trị ............................................ 78 
3.2.4. Kết quả nghiên cứu tác dụng không mong muốn ......................... 86 
CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN .............................................................................. 89 
4.1. BÀN LUẬN VỀ KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU ĐỘC TÍNH CẤP VÀ ĐỘC 
TÍNH BÁN TRƯỜNG DIỄN CỦA VIÊN NANG CỨNG TDGV TRÊN 
THỰC NGHIỆM ............................................................................................. 89 
4.1.1. Bàn luận về độc tính cấp ............................................................... 89 
4.1.2. Bàn luận về độc tính bán trường diễn ........................................... 90 
4.2. BÀN LUẬN VỀ KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU ĐÁNH GIÁ TÁC DỤNG HẠ 
ACID URIC, GIẢM ĐAU VÀ CHỐNG VIÊM CỦA VIÊN NANG CỨNG 
TDGV TRÊN THỰC NGHIỆM ..................................................................... 96 
4.2.1. Bàn luận về tác dụng hạ acid uric của viên nang cứng TDGV trên 
mô hình thực nghiệm .............................................................................. 96 
4.2.2. Bàn luận về tác dụng chống viêm cấp của viên nang cứng TDGV 
trên động vật thực nghiệm .................................................................... 102 
4.2.3. Bàn luận về tác dụng giảm đau viên nang cứng TDGV trên mô hình 
thực nghiệm ........................................................................................... 106 
4.3. BÀN LUẬN VỀ KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU ĐÁNH GIÁ TÁC DỤNG 
CỦA VIÊN NANG CỨNG TDGV TRONG ĐIỀU TRỊ BỆNH NHÂN GÚT 
MẠN TÍNH CÓ TĂNG ACID URIC MÁU ................................................ 109 
4.3.1. Bàn luận về đặc điểm của bệnh nhân nghiên cứu ....................... 109 
4.3.2. Bàn luận về kết quả nghiên cứu tác dụng điều trị ....................... 116 
4.3.3. Bàn luận về tác dụng không mong muốn ................................... 124 
KẾT LUẬN ................................................................................................... 127 
KIẾN NGHỊ .................................................................................................. 129 
DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH ĐÃ CÔNG BỐ .................................... 130 
LIÊN QUAN ĐẾN LUẬN ÁN ..................................................................... 130 
TÀI LIỆU THAM KHẢO ............................................................................. 131 
PHỤ LỤC 
DANH MỤC BẢNG 
Bảng 1.1: So sánh Allopurinol và Febuxostat ................................................ 11 
Bảng 3.1. Kết quả nghiên cứu độc tính cấp của viên nang cứng TDGV ........ 54 
Bảng 3.2. Ảnh hưởng của viên nang cứng TDGV đến thể trọng thỏ ............. 55 
Bảng 3.3. Ảnh hưởng của viên nang cứng TDGV đến số lượng Hồng cầu, Bạch 
cầu và Tiểu cầu trong máu thỏ ........................................................................ 56 
Bảng 3.4. Ảnh hưởng của viên nang cứng TDGV đến hàm lượng Hemoglobin 
và Hematocrit trong máu thỏ........................................................................... 57 
Bảng 3.5. Ảnh hưởng của viên nang cứng TDGV đến hoạt độ AST và ALT 
trong máu thỏ .................................................................................................. 58 
Bảng 3.6. Ảnh hưởng của viên nang cứng TDGV đến nồng độ Protein toàn 
phần trong máu thỏ .......................................................................................... 59 
Bảng 3.7. Ảnh hưởng của viên nang cứng TDGV đến nồng độ Bilirubin toàn 
phần trong máu thỏ .......................................................................................... 59 
Bảng 3.8. Ảnh hưởng của viên nang cứng TDGV đến nồng độ Creatinin trong 
máu thỏ ............................................................................................................ 60 
Bảng 3.9. Kết quả gây tăng acid uric máu bằng kali oxonat trên động vật thực 
nghiệm ở mô hình (1) ...................................................................................... 62 
Bảng 3.10. Ảnh hưởng của viên nang cứng TDGV lên nồng độ acid uric máu 
trên mô hình (1) gây tăng acid uric máu ở động vật thực nghiệm .................. 62 
Bảng 3.11. Kết quả gây tăng acid uric máu bằng kali oxonat trên động vật thực 
nghiệm ở mô hình 2 ........................................................................................ 63 
Bảng 3.12. Ảnh hưởng của viên nang cứng TDGV đến thể tích nước tiểu động 
vật thực nghiệm ở mô hình 2 .......................................................................... 63 
Bảng 3.13. Tác dụng tăng thải acid uric qua nước tiểu của viên nang cứng 
TDGV trên động vật thực nghiệm ở mô hình 2 .............................................. 64 
Bảng 3.14. Khả năng ức chế enzym xanthin oxidase và giá trị IC50 của mẫu thử
 ......................................................................................................................... 64 
Bảng 3.15. Ảnh hưởng của viên nang cứng TDGV lên thời gian phản ứng với 
nhiệt độ ở động vật thực nghiệm ..................................................................... 65 
Bảng 3.16. Tác dụng giảm đau của viên nang cứng TDGV bằng máy đo ngưỡng 
đau ở động vật thực nghiệm ............................................................................ 66 
Bảng 3.17. Tác dụng chống viêm cấp của viên nang cứng TDGV trên mô hình 
gây phù chân chuột nhắt ......... ...  
sau bữa ăn. 
 Placebo 2 dạng viên nang cứng: liều dùng: uống 06 viên mỗi ngày, chia 
2 lần sáng – chiều, uống sau bữa ăn. 
- Tuần thứ 3 và tuần thứ 6 nằm viện (T3, T6): Bệnh nhân được đánh giá lại các 
triệu chứng lâm sàng, xét nghiệm cận lâm sàng (T6). 
- Trong thời gian nghiên cứu, bệnh nhân không dùng các loại thuốc khác. Bệnh 
nhân đợt cấp, có thể dùng thêm thuốc chống viêm không steroid (Mobic 
7,5mg, dạng viên nén, thành phần: Meloxicam, hàm lượng: 7,5mg, Nơi sản 
xuất: Boehringer Ingelheim pharma GmbH & Co., KG, Liều dùng: uống ngày 
01 viên sau ăn sáng). 
- Sau khi ra viện, tất cả bệnh nhân tiếp tục được theo dõi trong 4 tuần tiếp theo. 
Sau ngừng thuốc 4 tuần (T10) bệnh nhân được đánh giá lại các triệu chứng lâm 
sàng, xét nghiệm cận lâm sàng. 
 Tất cả các bệnh nhân được hướng dẫn đầy đủ về chế độ dùng thuốc, chế độ 
ăn uống, sinh hoạt. 
2. Tiêu chuẩn lựa chọn đối tượng vào nghiên cứu 
 Số lượng bệnh nhân nghiên cứu: 64 bệnh nhân chia làm 2 nhóm 
2.1. Tiêu chuẩn chọn bệnh nhân theo Y học hiện đại: Bệnh nhân được chẩn đoán 
gút mạn tính theo tiêu chuẩn chẩn đoán của Bennet và Wood 1968 và có tăng 
acid uric máu. 
• Tiêu chuẩn chẩn đoán gút của Bennett và Wood 1968 
c. Hoặc tìm thấy tinh thể urat trong dịch khớp hay trong các hạt tô phi. 
d. Hoặc có ít nhất hai trong bốn yếu tố sau đây: 
- Tiền sử hoặc hiện tại có ít nhất hai đợt sưng đau của một khớp với tính chất 
khởi phát đột ngột, sưng đau dữ dội, và khỏi hoàn toàn trong vòng hai tuần. 
- Tiền sử hoặc hiện tại có một đợt sưng đau khớp bàn ngón chân cái với các 
tính chất như trên. 
- Có hạt tô phi. 
- Đáp ứng tốt với colchicin (giảm viêm, giảm đau trong vòng 48 giờ) trong tiền 
sử hoặc hiện tại. 
Chẩn đoán xác định khi có tiêu chuẩn a hoặc ít nhất 2 yếu tố của tiêu chuẩn b 
• Đã được điều trị ngoại trú tại Bệnh viện Đa khoa Y học cổ truyền Hà Nội 
(thời gian: từ 11/2018-9/2019) 
• Cận lâm sàng: 
Nam giới: hàm lượng acid uric trong máu > 7,0 mg/l (420 µmol/l) 
Nữ giới: hàm lượng acid uric trong máu > 6,0 mg/l (360 µmol/l) 
Chưa có biến chứng nặng như suy thận, nhồi máu cơ tim, xuất huyết não, tắc 
mạch não 
2.2. Tiêu chuẩn chọn bệnh nhân theo Y học cổ truyền 
 Dựa theo tài liệu của Khoa Y học cổ truyền – Trường Đại học Y Hà Nội, 
bệnh nhân được khám theo tứ chẩn (vọng, văn, vấn, thiết), các triệu chứng được 
sắp xếp phù hợp với thể Đàm thấp ứ trệ 
+ Vọng: Khớp sưng kéo dài, vận động chậm chạp không linh hoạt, lưỡi 
bệu, rêu trắng nhờn. 
+ Văn: Hơi thở không hôi. 
+ Vấn: người mệt mỏi, tê bì, đau nhức các khớp, chỗ đau cố định không 
di chuyển. Các khớp tại chỗ có sưng nề. Hạn chế vận động các khớp, có biến 
dạng khớp. Ăn kém, đại tiện phân nát. Có cảm giác hoa mắt chóng mặt, nặng 
đầu. 
+ Thiết: Các khớp ấn đau, có thể có nóng đỏ hoặc không, mạch huyền hoạt. 
3. Tiêu chuẩn loại trừ khỏi nghiên cứu 
• Bệnh nhân có tăng acid uric thứ phát (do bệnh ung thư, bệnh bạch cầu, suy 
thận, do dùng nhóm lợi tiểu cholorothiazid, chống lao: Ethambutol ) là bệnh 
thấy căn nguyên tăng acid uric, khi loại trừ căn nguyên thì bệnh khỏi. 
• Bệnh nhân nữ có thai hoặc cho con bú. 
• Bệnh nhân có kèm các bệnh cấp tính khác: Viêm phổi, lao, suy gan, suy thận 
• Các bệnh nhân không hợp tác, bỏ điều trị, không thực hiện theo quy định, 
không làm đầy đủ xét nghiệm 
• Các bệnh nhân gút mạn tính nhưng không tăng acid uric máu. 
• Bệnh nhân dị ứng với thuốc Allopurinol 
• Bệnh nhân không thuộc thể đàm thấp ứ trệ theo YHCT 
4. Người đánh giá các thông tin cá nhân và Y khoa để chọn lọc bệnh nhân 
tham gia vào nghiên cứu này : Chủ nhiệm đề tài và Nghiên cứu viên cùng 
nhóm nghiên cứu. 
5. Số người sẽ tham gia vào nghiên cứu : 64 bệnh nhân 
6. Những rủi ro hoặc bất lợi có thể xảy ra 
 Trong nghiên cứu, có thể do chưa đáp ứng với điều trị, bệnh nhân có thể xuất 
hiện đau nhiều vùng khớp, hoặc xuất hiện một số tác dụng không mong muốn 
khác ( rối loạn tiêu hóa) 
7. Miêu tả lợi ích của đối tượng và cộng đồng từ nghiên cứu 
7.1. Lợi ích của đối tượng khi tham gia nghiên cứu 
• Đối tượng nghiên cứu sẽ được miễn phí các chi phí trong điều trị (bao gồm 
tiền thuốc nghiên cứu và các xét nghiệm sử dụng trong nghiên cứu) 
• Được tiếp cận với một loại thuốc mới trong điều trị bệnh gút mạn có nguồn 
gốc thảo dược. 
7.2. Lợi ích của cộng đồng từ nghiên cứu 
 Khi nghiên cứu được nghiệm thu có kết quả, sẽ là một đóng góp rất hữu ích 
trong công tác điều trị bệnh nhân gút, do các thuốc y học hiện đại được sử dụng 
trong điều trị bệnh gút hiện nay tuy tác dụng điều trị nhanh, nhưng có nhiều tác 
dụng phụ không mong muốn. Sản phẩm TDGV có nguồn gốc thảo dược, nên 
sẽ hạn chế được các tác dụng không mong muốn. 
8. Những khoản nào được chi trả trong nghiên cứu 
 Trong nghiên cứu lâm sàng, toàn bộ thuốc nghiên cứu, tiền khám và các xét 
nghiệm phục vụ cho nghiên cứu sẽ được chi trả. 
9. Công bố phương pháp hoặc cách điều trị thay thế 
 Trong quá trình tham gia nghiên cứu của chúng tôi, nếu bạn thấy xuất hiện 
các tác dụng không mong muốn như rối loạn tiêu hóa, giảm cảm giác thèm ăn, 
bạn sẽ dừng thuốc nghiên cứu và được lựa chọn phương pháp điều trị thích hợp 
với từng trường hợp cụ thể. 
 Nếu trường hợp bệnh tiến triển nặng, bệnh nhân sưng, đau nhiều khớp, không 
chịu đựng được sẽ phải phối hợp với dùng thuốc YHHĐ : bệnh nhân có cơn 
gút cấp sẽ được cân nhắc sử dụng colchicine với liều 0,6mg/ 6 giờ hoặc 1-2 
viên/gày và hoặc phối hợp với một thuốc chống viêm không steroid khác ngay 
từ ban đầu. 
10. Trình bày phương pháp lưu giữ mật các hồ sơ nhưng có thể nhận dạng 
được đối tượng tham gia nghiên cứu 
• Các bệnh nhân khi đáp ứng với các tiêu chí lựa chọn đối tượng nghiên cứu 
của đề tài, sẽ được giải thích đầy đủ thông tin của nghiên cứu, khi đồng ý tham 
gia nghiên cứu sẽ được làm bệnh án nghiên cứu, mỗi bệnh án nghiên cứu được 
đánh số mã hóa và do một thành viên của nghiên cứu quản lý và lưu trữ. 
• Toàn bộ hồ sơ bệnh án nghiên cứu của đối tượng nghiên cứu đều được mã 
hóa, lưu lại trong tủ có khóa, chỉ những cán bộ nghiên cứu có liên quan mới 
được tiếp cận các dữ liệu đã thu thập được. 
11. Cơ quan quản lý có thể kiểm tra hồ sơ của đối tượng 
 Hội đồng đạo đức y sinh học Trường Đại học Y Hà Nội, Hội đồng khoa học 
bệnh viện có bệnh nhân tham gia nghiên cứu. 
12. Vấn đề bồi thường/hoặc điều trị y tế nếu có thương tích xảy ra (ở đâu 
có thể có các thông tin khác) 
 Trong trường hợp có tác dụng không mong muốn do sử dụng thuốc nghiên 
cứu, người bệnh tham gia nghiên cứu sẽ được chi trả kinh phí điều trị tương 
ứng. 
13. Người để liên hệ khi có câu hỏi 
 Bs. Tạ Đăng Quang, số điện thoại 0985299394 
 Sự tham gia là tình nguyện, không bị phạt nếu từ chối tham gia và đối tượng 
tham gia nghiên cứu có thể dừng tham gia vào bất kỳ thời điểm nào. 
 Hà Nội, ngày  tháng  năm 
 Nghiên cứu viên 
Phụ lục 3 : 
ĐƠN TÌNH NGUYỆN THAM GIA NGHIÊN CỨU 
Họ và tên đối tượng: ......................................................................................... 
Tuổi : ................................................................................................................ 
Địa chỉ : ........................................................................................................... 
Sau khi được bác sỹ thông báo về mục đích, quyền lợi, nghĩa vụ, những 
nguy cơ tiềm tàng và lợi ích của đối tượng tham gia vào nghiên cứu: Nghiên 
cứu tác dụng điều trị bệnh gút mạn tính của viên cứng TDGV trên lâm sàng. 
Tôi (hoặc người đại diện trong gia đình) đồng ý tự nguyện tham gia vào 
nghiên cứu này (đồng ý lấy máu/nước tiểu.......... để xét nghiệm). Tôi xin tuân 
thủ các quy định của nghiên cứu. 
Hà Nội, ngày ......... tháng ..... năm 
Họ tên của người làm chứng 
(Ký và ghi rõ họ tên) 
Họ tên của Đối tượng 
(Ký và ghi rõ họ tên) 
Phụ lục 4: 
CHẾ ĐỘ ĂN TRONG ĐIỀU TRỊ BỆNH GÚT 
• Giảm bớt lượng đạm trong khẩu phần 
• Không nên ăn các thực phẩm có chứa nhiều axit uric (nhóm III): óc, gan, 
bầu dục các loại phủ tạng, nước ninh xương, luộc thịt.... 
• Ăn vừa phải các loại thực phẩm có hàm lượng axit uric trung bình (nhóm 
II): Thịt, cá, hải sản, đậu đỗ..... các thực phẩm nhóm II chỉ nên ăn mỗi 
tuần 2-3 lần. 
• Sử dụng các thực phẩm chứa ít axit uric trong chế biến bữa ăn hàng ngày: 
ngũ cốc, các loại hạt, bơ, mỡ, trứng, sữa, phomát, rau quả 
• Hạn chế đồ uống gây tăng axit uric máu: rượu, bia, chè, cà phê. 
• Ăn nhiều rau quả không chua. Hạn chế ăn các loại quả chua vì làm tăng 
thêm độ axit trong máu. 
• Lượng đường, bột trong khẩu phần (gạo, bột mì, đường, bánh, kẹo có 
thể sử dụng với tỉ lệ cao hơn người bình thường một chút) 
• Uống nước có tính kiềm: nước rau, nước khoáng 
• Uống đủ nước hàng ngày (2lit/ngày). 
Hàm lượng Purin trong một số loại thực phẩm (tính theo mg trong 100mg 
thực phẩm) 
Nhóm 1: Nhân Purin thấp (5-15mg): Ngũ cốc, dầu, mỡ, trứng, sữa, rau, quả, 
hạt 
Nhóm 2: Nhân Purin trung bình (50- 150mg): Thịt, cá, hải sản, đậu, đỗ 
Nhóm 3: Nhân Purin cao (trên 150mg): Óc, gan, bầu dục, cá trích, nấm, măng 
tây, nước dùng thịt 
Nhóm 4: Các loại đồ uống chứa nhân Purin: Rượu, bia, cà phê, chè 
Phụ lục 5: 
Thước đo VAS 
Thước đo VAS là một thước đo 2 mặt: 
• Mặt phía bệnh nhân có hình tượng biểu thị từ không đau đến đau tuột 
đỉnh 
• Mặt phía thầy thuốc có chia điểm từ 0 đến 10 
Đánh giá mức độ đau theo thang điểm VAS như sau: 
➢ Hình tượng thứ nhất (tương ứng 0 điểm): Bệnh nhân không cảm 
thấy bất kỳ một đau đớn nào. 
➢ Hình tượng thứ hai (tương ứng 1 - 2,5 điểm): Bệnh nhân thấy hơi 
đau, khó chịu. 
➢ Hình tượng thứ ba (tương ứng 2,5 - 5 điểm): Bệnh nhân đau, khó 
chịu, không dám cử động, kêu rên. 
➢ Hình tượng thứ tư (tương ứng 5 - 7,5 điểm): Bệnh nhân đau nhiều, 
đau liên tục. 
Hình tượng thứ năm (tương ứng 7,5-10 điểm): Bệnh nhân đau đớn tận cùng.
 Phụ lục 6: Quy trình bào chế viên nang cứng TDGV 
Cao khô các dược 
liệu 
Tạo hỗn hợp cao 
lactose 
Ethanol 90% 
Trộn bột kép 
Tạo khối ẩm 
Tạo hạt 
Sấy, sửa hạt 
Kiểm nghiệm BTP 
Bao trơn Talc, Magiestearat 
Đóng nang 
Đóng hộp Đóng hộp 
Ép vỉ, Đóng túi Đóng lọ 
Đóng thùng, nhập 
kho 
Kiểm nghiệm TP 
❖ Mô tả quy trình sản xuất: 
• Chuẩn bị 
- Chuẩn bị các nguyên phụ liệu đạt tiêu chuẩn theo công thức. 
• Cân nguyên liệu: Công thức cho 1 mẻ 100.000 viên: 
Thành phần Khối lượng 
Nguyên liệu 1 viên 100.000 viên 
Cao khô Thương truật 100,0 mg 10,0 kg 
Cao khô Hoàng bá 100,0 mg 10,0 kg 
Cao khô dây đau xương 100,0 mg 10,0 kg 
Cao khô Thiên niên kiện 40,0 mg 04,0 kg 
Cao khô Quế chi 40,0 mg 04,0 kg 
Cao khô Râu ngô 40,0 mg 04,0 kg 
Cao khô Ngưu tất 40,0 mg 04,0 kg 
Cao khô Trử ma diệp 40,0 mg 04,0 kg 
Phụ gia 
Lactose 20,0 mg 2,0 kg 
Talc 15,0 mg 1,5 kg 
Magnesi stearat 5 mg 0,5 kg 
• Rây 
- Rây các nguyên liệu qua rây 1 mm, 0,5 mm và 0,3 mm. 
• Trộn bột kép: 
- Cho các cao dược liệu và lactose vào máy nhào cao tốc vận hành trong 
3 phút tạo hỗn hợp bột kép. 
• Tạo khối ẩm 
- Cho hỗn hợp bột kép và Ethanol 90% vào máy nhào, cho máy hoạt động 
tạo khối ẩm đồng nhất. 
• Tạo hạt 
- Sử dụng máy tạo hạt siêu tốc, có đường kính mắt sàng 1,2 mm. 
• Sấy hạt 
- Sấy hạt nhiệt độ 50 - 600C tới khô, hàm ẩm hạt 5%. 
• Sửa hạt 
- Sửa hạt qua rây có đường kính mắt rây 1,2 mm. 
• Bao hạt 
- Trộn đồng lượng 0,5 kg Magnesi stearat và 1,5 kg Talc. Sau đó, cho 
lượng cốm khô và hỗn hợp trên vào máy trộn lập phương. Vận hành máy 
5 phút, tốc độ 20 vòng/phút. 
- Cân lại tổng số cốm, bảo quản trong 2 lần túi PE, ghi nhãn bán thành 
phẩm cốm. Kiểm nghiệm bán thành phẩm cốm, nếu đạt chuyển sang bộ 
phận đóng nang. 
• Đóng nang 
- Dựa vào kết quả kiểm nghiệm tính khối lượng trung bình viên. Kiểm tra 
máy, đóng cốm vào nang trên máy đóng nang, kiểm tra hình thức, khối 
lượng viên và sau đó tiến hành chạy máy hàng loạt. 
- Lau nang: Viên nang đã đạt trọng lượng lau sạch bột dính bết, đóng vào 
2 lần túi PE, kiểm nghiệm bán thành phẩm chuyển sang ép vỉ, đóng lọ. 
• Ép vỉ - đóng túi nhôm 
- Máy ép vỉ được vệ sinh sạch sẽ. Lắp bộ khuôn ép vỉ ( 10 nang/ vỉ), khuôn 
in số lô sản xuất, hạn dùng, cài đặt thông số máy ép vỉ ( nhiệt độ tấm 
định hình, nhiệt độ hàn, nhiệt độ dập lô, tốc độ máy) 
- Tiến hành chạy thử và kiểm tra độ kín và cảm quan của vỉ. Nếu đạt yêu 
cầu cho cấp viên để ép vỉ. 
- Thường xuyên kiểm tra chất lượng vỉ: độ bám dính, độ kín, số viên trong 
vỉ, số lô sản xuất, hạn dùng. 
- Vỉ đạt yêu cầu được đưa vào thùng sạch chuyển sang công đoạn đóng túi 
nhôm 
- Vỉ được đóng vào tùi nhôm ( 3 vỉ/ túi hoặc 4 vỉ/ túi hoặc 6 vỉ/ túi) bằng 
máy hàn túi tự động 
- Các túi đạt yêu cầu được chuyển sang khu vực đóng hộp. 
• Đóng lọ - dán nhãn 
- Vận chuyển lọ và nang vào khu vực đóng lọ bằng máy đóng lọ tự động. 
Cài đặt thông số máy ( số viên/ lọ, tốc độ đóng lọ). 
- Tiến hành đóng thử và kiểm tra độ kín của lọ. Nếu đạt yêu cầu cho máy 
chạy liên tục. 
- Thường xuyên kiểm tra độ kín của lọ, số nang trong lọ trong suốt quá 
trình đóng lọ. 
- Lọ đóng nang xong được chuyển luôn sang máy dán nhãn tự động. Kiểm 
tra nhãn trước khi đưa vào dán, thường xuyên kiểm tra vị trí nhãn dán 
trên lọ. 
- Lọ dán nhãn xong được chuyển sang khu vực đóng hộp. 
• Đóng hộp 
- Kiểm tra các thông tin kỹ thuật, các thông tin về sản phẩm ghi trên tờ 
hướng dẫn sử dụng (HDSD) và trên hộp thuốc đúng theo quy định. 
- In số lô, hạn sử dụng trên vỏ hộp theo đúng quy định và phù hợp với hồ 
sơ lô của quá trình sản xuất. 
- Một hộp gồm: 1 tờ HDSD và 1 túi nhôm ( chứa 3 vỉ, 4 vỉ hoặc 6 vỉ ) hoặc 
1 lọ ( chứa 60 nang) 
- Thường xuyên kiểm tra tính phù hợp của hộp đã đóng với quy cách đóng 
gói. 
- Lấy mẫu kiểm tra thành phẩm theo tiêu chuẩn thành phẩm. 
- Kiểm tra thành phẩm đạt, đóng thành phẩm vào thùng carton, nhập kho. 
• Yêu cầu nhà xưởng, công nhân: 
- Nguyên liệu, phụ liệu lĩnh ở kho về phải có phiếu kiểm nghiệm của 
phòng kiểm tra chất lượng đạt yêu cầu mới đưa vào sản xuất. 
- Dụng cụ, máy móc, thiết bị: Đảm bảo vệ sinh sạch sẽ, chống ô nhiễm 
chéo, an toàn về máy và điện. 
- Nhà xưởng sản xuất: Đạt tiêu chuẩn. Dây chuyền sản xuất được dọn 
quang, dọn vệ sinh sạch sẽ, ngăn nắp gọn gàng. 
- Người sản xuất: Đã được đào tạo huấn luyện về vệ sinh an toàn thực 
phẩm, có đầy đủ trang bị bảo hộ lao động cần thiết. 
❖ Đặc điểm phân biệt thật giả: Không có. 
❖ Nội dung ghi nhãn sản phẩm: Theo nghị định số 89/2006/NĐ - CP 
ngày 30/8/2006 và dự thảo nhãn. 
❖ Sản xuất: 
 Công ty cổ phần dược TW Mediplantex 
 358 - đường Giải Phóng - quận Thanh Xuân - Hà Nội 
 Sản xuất tại Nhà máy dược phẩm số 2 Trung Hậu - Tiền Phong - Mê 
Linh - Hà Nội. 
Phụ lục 9 
ẢNH CÁC VỊ THUỐC TRONG VIÊN NANG CỨNG 
TAM DIỆU GIA VỊ 
Thương truật 
(Atractylis lancea (Thunb.) 
Ngưu tất 
(Achyranthes bidentata Blume.) 
Thiên niên kiện 
(Homalomena aromatica (Roxb)) 
Hoàng bá 
(Phellodendron amurense Rupr.) 
Quế chi 
(Cinnamomum cassia Blume) 
Râu ngô 
(Stigmata Maydis) 
Dây đau xương 
(Tinospora sinensis Merr) 
Trử ma diệp 
(Boehmeria nivea (L) Gaud.)