Luận án Nghiên cứu độc tính và tác dụng hạ glucose máu của viên Andiabet trên thực nghiệm

MỤC LỤC 
LỜI CẢM ƠN .................................................................................................. 3 
LỜI CAM ĐOAN ............................................................................................ 6 
DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT ............................... 7 
DANH MỤC CÁC BẢNG .............................................................................. 9 
DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, BIỂU ĐỒ .................................................... 11 
ĐẶT VẤN ĐỀ .................................................................................................. 1 
Chương 1. TỔNG QUAN ............................................................................... 3 
1.1. TỔNG QUAN VỀ BỆNH ĐÁI THÁO ĐƯỜNG ...................................... 3 
1.1.1. Định nghĩa, phân loại và tiêu chuẩn chẩn đoán đái tháo đường ............. 3 
1.1.2. Cơ chế bệnh sinh đái tháo đường ............................................................ 3 
1.2. CÁC NHÓM THUỐC ĐIỀU TRỊ BỆNH ĐÁI THÁO ĐƯỜNG ........... 15 
1.2.1. Các nhóm thuốc kích thích tăng tiết insulin tại tụy .............................. 15 
1.2.2. Các nhóm thuốc làm giảm kháng insulin .............................................. 19 
1.2.3. Nhóm thuốc làm giảm/chậm hấp thu glucid ......................................... 21 
1.2.4. Nhóm thuốc làm tăng thải trừ glucose ở ống thận. ............................... 22 
1.3. MỘT SỐ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ĐTĐ TRÊN THỰC 
NGHIỆM ......................................................................................................... 23 
1.3.1. Các mô hình nghiên cứu invivo. ........................................................... 23 
1.3.2. Các mô hình nghiên cứu invitro. ........................................................... 29 
1.4. TỔNG QUAN VỀ CÁC THÀNH PHẦN CỦA ANDIABET VÀ CÁC 
NGHIÊN CỨU LIÊN QUAN ĐẾN ANDIABET .......................................... 31 
1.4.1. Bằng lăng nước ..................................................................................... 31 
1.4.2. Giảo cổ lam ........................................................................................... 35 
1.4.3. Tri mẫu .................................................................................................. 37 
1.4.4. Andiabet ................................................................................................ 39 
Chương 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ............. 40 
2.1. ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU ................................................................. 40 
2.1.1. Chất liệu nghiên cứu ............................................................................. 40 
2.1.2. Động vật nghiên cứu ............................................................................. 41 
2.2. PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ............................................................ 42 
2.2.1. Phương pháp xác định độc tính cấp và độc tính bán trường diễn của 
viên Andiabet .................................................................................................. 42 
2.2.2. Phương pháp đánh giá tác dụng hạ glucose máu và sơ bộ cơ chế tác 
dụng hạ glucose máu của viên Andiabet trên thực nghiệm. ........................... 44 
2.3. PHƯƠNG PHÁP XỬ LÝ SỐ LIỆU ........................................................ 52 
Chương 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU ........................................................ 54 
3.1. ĐỘC TÍNH CẤP VÀ BÁN TRƯỜNG DIỄN CỦA VIÊN ANDIABET 54 
3.1.1. Độc tính cấp .......................................................................................... 54 
3.1.2. Độc tính bán trường diễn ...................................................................... 54 
3.2. TÁC DỤNG HẠ GLUCOSE MÁU VÀ MỘT SỐ CƠ CHẾ TÁC DỤNG 
HẠ GLUCOSE MÁU CỦA VIÊN ANDIABET TRÊN THỰC NGHIỆM ... 64 
3.2.1. Tác dụng hạ glucose máu của viên Andiabet trên chuột nhắt trắng bình 
thường.............................................................................................................. 64 
3.2.2. Tác dụng hạ glucose máu của viên Andiabet trên chuột nhắt gây đái 
tháo đường typ 2. ............................................................................................. 65 
3.2.3. Tác dụng ức chế dung nạp glucose máu sau uống glucose / sucrose / 
tinh bột của Andiabet. ..................................................................................... 76 
3.2.4. Ảnh hưởng của Andiabet đến mức kháng insulin của chuột nhắt gây đái 
tháo đường typ 2. ............................................................................................. 87 
Chương 4. BÀN LUẬN ................................................................................. 89 
4.1. VỀ ĐỘC TÍNH CẤP VÀ BÁN TRƯỜNG DIỄN CỦA ANDIABET .... 89 
4.1.1. Về độc tính cấp của Andiabet ............................................................... 89 
4.1.2. Về độc tính bán trường diễn của Andiabet ........................................... 90 
4.2. TÁC DỤNG HẠ GLUCOSE MÁU VÀ MỘT SỐ CƠ CHẾ TÁC DỤNG 
HẠ GLUCOSE MÁU CỦA VIÊN ANDIABET TRÊN THỰC NGHIỆM ... 95 
4.2.1. Tác dụng hạ glucose máu của viên Andiabet trên chuột nhắt trắng bình 
thường.............................................................................................................. 95 
4.2.2. Tác dụng HGM của viên Andiabet trên chuột nhắt trắng gây ĐTĐ typ 
2. ...................................................................................................................... 97 
4.2.3. Về khả năng ức chế dung nạp glucose của viên Andiabet sau uống 
glucose/sucrose/ tinh bột trên chuột nhắt trắng bình thường và chuột gây đái 
tháo đường typ 2. ........................................................................................... 113 
4.2.4. Ảnh hưởng của Andiabet đến mức kháng insulin của chuột gây ĐTĐ 
typ 2. .............................................................................................................. 124 
KẾT LUẬN .................................................................................................. 132 
KIẾN NGHỊ ................................................................................................. 134 
DANH MỤC CÔNG TRÌNH NGHIÊN CỨU CỦA TÁC GIẢ .............. 135 
TÀI LIỆU THAM KHẢO .......................................................................... 136 
PHỤ LỤC ........................................................................................................... 
PHỤ LỤC 1: Quy trình sản xuất viên nang155 .................................................. 
PHỤ LỤC 2: Tiêu chuẩn viên nang cứng Andiabet ........................................... 
LỜI CẢM ƠN 
Để hoàn thành luận án này, tôi đã nhận được sự giúp đỡ chân thành và 
quý báu của các tập thể, thầy cô giáo, các nhà khoa học, các đồng nghiệp, bạn 
bè và người thân. 
- Trước tiên tôi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc và sự kính trọng tới PGS.TS 
Nguyễn Trọng Thông và PGS. TS. Đào Thị Vui. Những người thầy đã tận tình 
hướng dẫn, quan tâm giúp đỡ cũng như động viên tôi trong suốt quá trình học 
tập và thực hiện luận án. 
- Ban Giám hiệu, phòng Sau đại học trường Đại học Y Hà Nội và anh Nguyễn 
Phi Hùng - người trực tiếp quản lý nghiên cứu sinh đã rất nhiệt tình và tạo mọi 
điều kiện giúp đỡ tôi trong quá trình học tập và hoàn thành luận án. 
- Cảm ơn tập thể Thầy Cô giáo, các anh chị em giảng viên, kỹ thuật viên, nghiên 
cứu sinh, cao học và nội trú Bộ môn Dược Lý trường ĐH Y Hà Nội đã tận tình 
hướng dẫn và giúp đỡ tôi trong quá trình học tập và làm thực nghiệm tại bộ 
môn. 
- Cảm ơn chị Phạm Thị Vân Anh, trưởng BM Dược lý, giám đốc trung tâm 
Dược lý lâm sàng, trường ĐH Y HN. Chị không chỉ động viên bằng lời nói mà 
bằng thái độ quyết liệt, bằng những việc làm cụ thể tìm mọi cách tháo gỡ cho 
đề tài của tôi. 
- Cảm ơn Ban Giám Hiệu trường Đại học Dược hà Nội, các phòng ban chức 
năng, cá nhân đã tạo điều kiện thuận lợi cho tôi đi học và hoàn thành việc học. 
Đặc biệt tôi muốn gửi lời cảm ơn Thầy PGS.TS. Nguyễn Đăng Hòa nguyên 
hiệu trưởng nhà trường đã giúp đỡ tôi trong lúc khó khăn nhất. 
- Cảm ơn tập thể cán bộ giảng viên, kỹ thuật viên BM YHCS trường ĐH Dược 
HN đã giúp đỡ, tạo điều kiện cho tôi hoàn thành tốt nhiệm vụ giảng dạy tại BM. 
- Cảm ơn Lụa, Đông, các em phòng y tế đã chia sẻ, gánh vác giúp tôi những 
công việc hàng ngày để tôi có thời gian tập trung cho học tập. 
- Tôi xin gửi lời cảm ơn sâu sắc sự giúp đỡ quý báu của các bạn bè, đồng nghiệp 
tại trường ĐH Y HN, trường Đại Học Dược HN. 
- Cuối cùng, tôi xin cảm ơn tất cả những người thân trong gia đình đã luôn hết 
lòng ủng hộ, chia sẻ khó khăn và động viên tôi hoàn thành luận án này. 
NCS. Nguyễn Thị Hương Giang 
LỜI CAM ĐOAN 
Tôi là Nguyễn Thị Hương Giang, nghiên cứu sinh khóa 32 Trường Đại 
học Y Hà Nội, chuyên ngành Dược lý và độc chất, xin cam đoan: 
1. Đây là luận án do bản thân tôi trực tiếp thực hiện dưới sự hướng dẫn 
của Thầy: PGS. TS Nguyễn Trọng Thông và PGS. TS Đào Thị Vui. 
2. Công trình này không trùng lặp với bất kỳ nghiên cứu nào khác đã 
được công bố tại Việt Nam 
3. Các số liệu và thông tin trong nghiên cứu là hoàn toàn chính xác, trung 
thực và khách quan, đã được xác nhận và chấp thuận của cơ sở nơi nghiên cứu. 
Tôi xin hoàn toàn chịu trách nhiệm trước pháp luật về những cam kết 
này. 
Hà Nội, ngày tháng 10 năm 2019 
Người viết cam đoan 
Nguyễn Thị Hương Giang 
DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT 
ADA Hiệp hội đái tháo đường Hoa Kỳ (American Diabetes Association) 
ALT Alanin transaminase 
AMPK Adenosine Monophosphate (AMP) – activated Protein Kinase 
AST Aspartate transaminase 
AUC Diện tích dưới đường cong (Area Under Curve) 
BLN Bằng Lăng Nước 
BMI Chỉ số khối cơ thể (Body Mass Index) 
CS Cộng sự 
DC Dịch chiết 
DNG Dung nạp glucose 
DPP - 4 Enzyme dipeptidyl peptidase – 4 
ĐTĐ Đái tháo đường 
FDA Food and Drug Administration 
FFA Acid béo tự do (Free Fatty Acid) 
[G] Nồng độ glucose máu 
G6Pase Glucose-6-phosphatase 
GCL Giảo Cổ Lam 
GIP Peptid hướng insulin phụ thuộc glucose (Gastric inhibitory 
polypeptide) 
GLP – 1 Peptid giống glucagon - 1 (Glucagon like peptide - 1) 
HbA1C Hemoglobin A1c 
HDL-C Lipoprotein cholesterol tỷ trọng cao (Hight Density Lipoprotein - 
Cholesterol) 
HFD Chế độ ăn giàu chất béo (High fat diet) 
HGM Hạ glucose máu 
LD50 Liều gây chết 50% (Lethal dose 50) 
LDL - C Lipoprotein cholesterol tỷ trọng thấp (Low density lipoprotein - 
cholesterol) 
MF Mangiferin 
mTOR mammalian target of the rapamycin 
NFD Chế độ ăn bình thường (Nomal fat diet) 
IDF Hiệp hội đái tháo đường Quốc tế (International Diabetes Federation) 
PBG Đỉnh glucose máu (Peak Blood Glucose) 
PĐ Phân đoạn 
PKA Protein kinase A 
PEPCK Phosphoenolpyruvate carboxykinase 
PGC1 Proliferator- activated receptor γ coactivator- 1 
PPARγ Peroxisome proliferator-activated receptor γ 
PI3K Phosphatidyl-inositol 3-kinase 
SLGT-1 & 
SLGT-2 
Kênh đồng vận chuyển Na - glucose 1 và 2 (Sodium-glucose 
cotransporter 1&2) 
STZ Streptozotocin 
TC Cholesterol toàn phần (Total Cholesterol) 
TG Triglycerid 
TM Tri Mẫu 
WHO Tổ chức Y tế thế giới (World Health Organization) 
DANH MỤC CÁC BẢNG 
Bảng 1.1. Tóm tắt tác dụng điều trị đái tháo đường của Bằng lăng nước ..... 33 
Bảng 1.2. Tóm tắt một số cơ chế tác dụng hạ glucose máu của Bằng lăng nước, 
được nghiên cứu trên invitro. .......................................................................... 34 
Bảng 1.3. Tóm tắt tác dụng điều trị ĐTĐ của Bằng lăng nước trên người. .. 35 
Bảng 1.4. Tóm tắt các nghiên cứu về tác dụng điều trị ĐTĐ của Giảo cổ 
Lam .................................................................................................................. 36 
Bảng 1.5. Tóm tắt các nghiên cứu về tác dụng điều trị ĐTĐ của Tri mẫu .... 38 
Bảng 2.1. Thành phần viên Andiabet ............................................................. 40 
Bảng 2.2. Chế độ ăn NFD và HFD tính trên 100g thức ăn. .......................... 46 
Bảng 3.1. Kết quả độc tính cấp của viên Andiabet ........................................ 54 
Bảng 3.2. Ảnh hưởng của Andiabet đến cân nặng thỏ ................................... 55 
Bảng 3.3. Ảnh hưởng của Andiabet đến các chỉ số huyết học trong máu thỏ 56 
Bảng 3.4. Ảnh hưởng của Andiabet đến công thức bạch cầu trong máu thỏ . 57 
Bảng 3.5. Ảnh hưởng của Andiabet đến chức năng gan thỏ .......................... 58 
Bảng 3.6. Ảnh hưởng của Andiabet đến chức năng thận thỏ ......................... 62 
Bảng 3.7.Nồng độ glucose máu của chuột nhắt trắng bình thường sau 2 tuần 
uống chế phẩm thử Andiabet. .......................................................................... 64 
Bảng 3.8. Sự thay đổi cân nặng chuột tại các thời điểm nghiên cứu ............. 65 
Bảng 3.9. Sự biến đổi nồng độ glucose máu chuột sau 8 tuần ....................... 66 
Bảng 3.10. Ảnh hưởng của viên nang lên nồng độ glucose máu của chuột nhắt 
trắng ĐTĐ typ 2 sau 2 tuần uống thuốc.......................................................... 67 
Bảng 3.11. Ảnh hưởng của viên Andiabet lên nồng độ lipid máu của chuột nhắt 
trắng ĐTĐ typ 2 sau 2 tuần uống thuốc.......................................................... 68 
Bảng 3.12. Cân nặng gan của chuột ĐTĐ typ 2 sau 2 tuần uống thuốc ........ 69 
Bảng 3.13. Cân nặng tụy của chuột ĐTĐ typ 2 sau 2 tuần uống thuốc ......... 70 
Bảng 3.14. Vi thể gan chuột sau 2 tuần uống thuốc thử ................................ 72 
Bảng 3.15. Vi thể tụy chuột sau 2 tuần uống thuốc thử .................................. 74 
Bảng 3.16. Ảnh hưởng của Andiabet trên PBG và AUC glucose máu sau 2 giờ 
uống glucose (2g/kg) ở chuột bình thường ..................................................... 77 
Bảng 3.17. Ảnh hưởng của Andiabet trên PBG và AUC glucose máu ........... 78 
Bảng 3.18. Ảnh hưởng của Andiabet trên PBG và AUC glucose máu ......... 80 
Bảng 3.19. Ảnh hưởng của Andiabet trên PBG và AUC glucose máu sau 2 giờ 
uống glucose (2g/kg) ở chuột gây ĐTĐ typ 2 ................................................. 82 
Bảng 3.20. Ảnh hưởng của Andiabet trên PBG và AUC glucose máu sau 2 giờ 
uống sucrose (4g/kg) ở chuột gây ĐTĐ typ 2 ................................................. 84 
Bảng 3.21. Ảnh hưởng của Andiabet trên PBG và AUC glucose máu .......... 86 
DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, BIỂU ĐỒ 
Hình 1.1. Con đường truyền tín hiệu của insulin ........................................... 10 
Hình 1.2. Các yếu tố điều hòa ngược con đường truyền tín hiệu insulin ...... 10 
Hình 1.3. Mối liên hệ giữa chuyển hóa glucose và acid béo trong tế bào ..... 11 
Hình 1.4. Con đường mTOR/S6K1 và AMPK trong kháng insulin................ 14 
Hình 1.5. Cơ chế bài tiết insulin. .................................................................... 16 
Hình 2.1. Sơ đồ cách tiến hành thí nghiệm kẹp .............................................. 50 
Hình 2.2. Sơ đồ thí nghiệm“kẹp” insulin .................................................... ... lic Acid. Hindawi Publising Corporation Evidence-Based 
Complementary and Alternative Medicine. 2012, 1-8. 
94. Liu F., Kim J.K., Li Y. et al (2001). An extract of Lagerstroemia speciosa 
L has insulin-like glucose uptake stimulatory and adipocyte differentiation-
inhibitory activities in 3T3-L1 cell. Journal of Nutrition. 131(9), 2242-2247. 
95. Liu X., Kim J., Li Y. et al (2005). Tannic acid stimulates glucose transport 
and inhibits adipocyte differentiationin 3T3-L1 cells. Journal of Nutritional 
science and vitaminology. 135, 165-171. 
96. Shi L, Zhang W and Zhou YY (2008). Corosolic acid stimulate glucose 
uptake via enhancing insulin receptor phosphorylation. European Journal of 
Pharmacology. 584, 21-29. 
97. Li Y., Kim J., Li J. et al (2005). Natural anti-diabetic compound 1,2,3,4,6-
penta-O-galloyl -D-glucopyranose binds to insulin receptor and activates 
insulin-medieted glucose transport signaling pathway Biochemical and 
Biophysial Research Communications. 336(2), 430-437. 
98. Hattori K., Sukenobu N., Sasaki T. et al (2003). Activation of insulin 
receptors by lagerstroemia Journal of Pharmacological Science. 93, 69-73. 
99. Sidney J. Stohs, Howard Miller and Gilbert R.Kaats (2012). A review of 
the efficacy and safety of Banaba (Lagerstroemia speciosa L.) and Corosolic 
acid. Phytother Res. 26, 317-324. 
100. Ikeda Y., Chen J.T. and Matsuda T (1999). Effectiveness and safety of 
banabamin tablet containing extract from banaba in patient with mild type 2 
diabetes. Japanese Pharmacology and Therapeutics. 27(5), 72-73. 
101. Ikeda Y, Noguchi M, Kishi S et al (2002). Blood glucose controlling effect 
and safety of single and long term administration on the extract of Banaba 
leaves. Journal of Nutriton & Food. 5, 41-53. 
102. William V.Judy, Siva P.Hari (2003). Antidiabetic activity of a 
standardized extract (Glucosol™) from Lagerstroemia speciosa leaves in Type 
II diabetics: A dose-dependence study. Journal of Ethnopharmacology. 97(1), 
115-117. 
103. Fukushima M., Matsuyama F. and Ueda N. (2006). Effect of corosolic acid 
on postchallenge plasma glucose level. Diabetes Research and Clinical 
practise. 73, 1367-1373. 
104. Tsuchibe S., Kataumi S., Mori M. et al (2006). An inhibitory effect on the 
increase in the postprandial glucose by banaba extracts capsule enriched 
corosolic acid. Journal for the Intergrated study of Dieatary Habits. 17, 255-
259. 
105. Liberman S., Spahrs R., Santon A. et al (2005). Weigh loss, body 
mesurements, and compliance: a 12-week total life style intervention pilot 
study. Alternative and Complementary Therapies. 11(6), 307-313. 
106. Phạm Hoàng Hộ (2003). Cây cỏ Việt Nam, Nhà xuất bản trẻ. 
107. Shukun C., Anmin L., Jeffrey C. et al (2011). Gynostemma Blume, In 
Flrora of China 19, 11-15. 
108. Valentina Razmovski-Naumovski, Tom Hsun-Wei Huang, Van Hoan Tran 
et al (2005). Chemistry and pharmacology of Gynostemma pentaphyllum. 
Phytochemistry Reviews 4, 197–21. 
109. Phạm Tuấn Anh, Nghiêm Đức Trọng, Hoàng Văn Lâm et al (2015). Phân 
loại hình thái một số loài thuộc chi Gynostemma Blume ở Việt Nam. Tạp chí 
Dược học. 55(474), 34-38. 
110. Bộ Y tế (2018), Dược điển Việt Nam V. 1178, 1360. 
111. Yantao Li, Wanjun Lin, Jiajun Huang et al (2016). Anti-cancer effects 
of Gynostemma pentaphyllum (Thunb.) Makino (Jiaogulan) Chinese Medicine. 
11(43), 1-16. 
112. Norberg A., et al (2004). A novel insulin-releasing substance, phanoside, 
from the plant Gynostemma pentaphyllum. J Biol Chem. 279(40), 41361-7. 
113. Nguyen Khanh Hoa, Ake Norberg, Rannar Sillard et al (2007). The 
possible mechanisms by which phanoside stimulates insulin secretion from rat 
islets. Journal of Endocrinology. 192, 384-394. 
114. Ezarul Faradianna Lokman, Harvest F. Gu, Wan Nazaimoon Wan 
Mohamud et al (2015). Evaluation of Antidiabetic Effects of the Traditional 
Medicinal Plant Gynostemma pentaphyllum and the Possible Mechanisms of 
Insulin Release. Evidence-Based Complementary and Alternative Medicine. 
2015, 7. 
115. Samer Megalli., Neal M. Davis. and Basil D. Roufogalis (2006). Anti-
hyperlipidemic and hypoglycemic Effects of Gynostemma pentaphyllum in the 
Zucker Fatty Rat. J Pharm Pharmaceut Sci. 9(3), 281-291. 
116. Phạm Tuấn Anh (2007). Nghiên cứu cây Giảo Cổ Lam thu hái tại Sa Pa, 
tỉnh Lào Cai, Luận văn thạc sĩ Dược học, Trường Đại học Dược Hà Nội. 
117. K Yassin, V.T.T.Huyen and C.G. Ostenson (2011). Herbal Extract of 
Gynostemma Pentaphyllum Decrease Hepatic Gluocse Output in Type 2 
Diabetic Goto-Kakizaki Rats. J Biomed Sci. 7(2), 131-136. 
118. Hung TM, Hoang DM, Kim JC et al (2009). Protein tyrosine phosphatase 
1B inhibitory by dammaranes from Vietnamese Giao-Co-Lam Tea. J 
ETHNOPHARMACOLOGICAL. 124(2), 240-5. 
119. Yeo L., Kang YJ., Jeon SM et al (2008). Potential hypoglycemic effect of 
an ethanol extract of Gynostemma petaphyllum in C57BL/KsJ-db/db mice. J 
Med Food. 11(4), 7099-16. 
120. Fei Yang, Haiming Shi, Xiaowei Zhang et al (2013). Two new saponins 
from tetraploid jiaogulan (Gynostemma pentaphyllum), and their anti-
inflammatory and α-glucosidase inhibitory activities. Food Chemistry 141 
(2013), 3606–3613. 
121. Qi Gang, Zhang Li and Li Changling (1996). Influence of gypenoside on 
serum lipoprotein and atherosclerosis in hyperlipidaemia animal. China 
Journal of Chinese materia medica. 21(9), 562-564. 
122. Y-J Jang, J-K Kim, M-S Lee et al (2001). Hypoglycemic and 
hypolipidemic effects of crude saponin fractions from Panax ginseng and 
Gynostemma pentaphyllum. JOURNAL-PHARMACEUTICAL SOCIETY OF 
KOREA. 45(5), 545-556. 
123. Soo-Hyun Park, Tae-Lin Huh, Sun-Young Kim et al (2014). Antiobesity 
effect of Gynostemma Pentaphyllum extract (Actiponin): A Randomized, 
Double-blind, Placebo-Controlled Trial. Obesity. 22, 63-71. 
124. V.T.T.Huyen, D.V. Phan, P.Thang et al (2010). Antidiabetic effect of 
Gynostemma Pentaphillum tea in randomly assigned type 2 diabetic patients. 
Hormone and Metabolic Research 42(5), 353-357. 
125. V.T.T.Huyen, D.V. Phan, P.Thang et al (2012). Antidiabetic Effects of 
Add-on Gynostemma pentaphyllum Extract Therapy with Sulfonylurea in Type 
2 Diabetic patients. Evidence-base Complementary and Alternative medicine. 
126. V.T.T.Huyen, D.V. Phan, P.Thang et al (2013). Gynostemma 
pentaphyllum Tea Improves Insulin Sesitivity in Type 2 Diabetic patients. 
Journal of Nutrition and Metabolism. 
127. Yu. C (1993). Therapeutic effect of tablet gypenosides on 32 patients with 
hyperlipaemia. Hu Dei Zhong Yi Za Zhi. 15(3), 21. 
128. Guo WY, Wang WX (1993). Cultivation and Utilisation of Gynostemma 
pentaphyllum. Beijing: Publishing House of Electronics, Science and 
Technology University. 1993, 1-261. 
129. Phó Đức Thành, Văn Đức Bôn and Trần Quang Hy (1963). “Tri mẫu”, 450 
cây thuốc nam có tên trong bản Dược thảo Trung Quốc. Nhà xuất bản Y học, 
473. 
130. Park Hee Jee, Lee Jung Yeop, Moon Surk-Sik et al (2003). Isolation and 
anti-oomycete activity of nyasol from Anemarrhena asphodeloides rhizomes. 
Phytochemistry. 64, 997-1001 
131. Setsuo Saito, Satoshi Nagase and Koki Ichinose (1994). New Steroidal 
Saponins from the Rhizomes of Anemarrhena asphodeloides. Chem Pharm 
Bull (Tokyo). 42(11), 2342-2345. 
132. Kang. LP, Ma. BP, Shi.TJ et al (2006). Two new furostanol saponins from 
the rhizomes of Anemarrhena asphodeloides. Yao xue xue bao= Acta 
pharmaceutica Sinica. 41(6), 527-532. 
133. Bing-You Yang, Jing Zhang, Yan Liu et al (2016). Steroidal Saponins 
from the Rhizomes of Anemarrhena asphodeloides. Molecules 2016(21). 
134. Ying Peng, Lulu Zhao, Dongju Lin et al (2016). Determination of the 
chemical constituents of the different processed products of Anemarrhena 
asphodeloides Rhizomes by hight-performent liquid chromatography 
quadrupole time-of-flight mass spectrometry. Biomedical Chromatography. 
216(30), 508-519. 
135. Miura T., Kubo M., Ishihara E. et al (1997). Antidiabetic effect of seishin-
kanro-to in KK-Ay mice. Planta Met. 63, 320-322. 
136. Đào Văn Phan, Nguyễn Khánh Hoà and Nguyễn Duy Thuần (2003). 
Nghiên cứu sàng lọc tác dụng hạ đường huyết của sinh địa, móng trâu, thất diệp 
đởm và tri mẫu. Tạp chí nghiên cứu Y học, Bộ Y tế, Đại học Y Hà Nội. 21(1), 
1-6. 
137. Phạm Hữu Điển, Phan Văn Kiệm, Đặng Thị Lan Hương et al (2002). 
Nghiên cứu khả năng hạ đường huyết của sinh địa (Rehmannia glutinosa 
Libosch) và tri mẫu (Anemarrhena asphodeloides Bunge). Tạp chí Dược học, 
Bộ Y tế, . 313 (5), 10-12. 
138. Miura Toshihiro, ICHI Hiroyuki and Iwamoto Naoki (2001). Antidiabetic 
activity of the Rhizoma of Anemarrhena asphodeloides and Active 
Components, Mangiferin and Its Glucoside. Biol. Pharm. Bull. 24, 1009-1011. 
139. Nguyễn Khánh Hoà, Đào Văn Phan và Claes Goran Ostenson (2004). 
Bước đầu nghiên cứu tác dụng của tri mẫu trên sự bài tiết insulin của đảo tuỵ 
cô lập. Tạp chí nghiên cứu Y học, Bộ Y tế, Trường đại học Y Hà Nội. 27(1), 35-
39. 
140. Qianwen Zhao, Yan Sun, Yu Ji et al (2014). Total polyphenol of 
Anemarrhena asphodeloides ameliorates advanced glycation end products-
induced endothelial dysfunction by regulation of AMP-Kinase Journal of 
Diabetes 6(2014), 304–315. 
141. Ichiki Hiroyuki, Miura Toshihiro (1998). New Antidiabetic Compounds, 
Mangiferin and Its Glucoside. Biol. Pharm. Bull, 1389-1390. 
142. Miura T, Ichiki H, Hashimoto I et al (2001). Antidiabetic activity of 
xanthone compound, mangiferin. Phytomedicine. 8, 85-87. 
143. Nguyễn Thị Hương Giang (2004). Nghiên cứu tác dụng hạ đường huyết 
của mangiferin chiết xuất từ Tri Mẫu (Anemarrhena Asphodeloides Bunge) 
trên chuột nhắt trắng, Luận văn thạc sĩ y học, Trường Đại học Y Hà Nội. 
144. NK Hoa, DV Phan, ND Thuan et al (2004). Insulin secretion is stimulated 
by ethanol extract of Anemarrhena asphodeloides in isolated islet of healthy 
Wistar and diabetic Goto-Kakizaki Rats. Experimental and clinical 
endocrinology & diabetes. 112(09), 520-525. 
145. Toshihiro Miura, Naoki Iwamoto, Motoshi Kato et al (2001). The 
suppressive effect of mangiferin with exercise on blood lipids in type 2 
diabetes. Biological and Pharmaceutical Bulletin. 24(9), 1091-1091. 
146. Phạm Hữu Điển (2011), Nghiên cứu tách chiết, đặc tính hóa sinh và tác 
dụng hạ Glucose máu của một số hoạt chất chiết từ thực vật dùng trong bài 
thuốc cổ truyền trên mô hình chuột béo phì và gây đái tháo đường thực nghiệm, 
Báo cáo kết quả nghiên cứu đề tài cấp Bộ, mã số B2010-17-275TĐ, chủ biên, 
Bộ Giáo dục và đào tạo, Hà Nội. 
147. WHO (2000). General guidelines for methodologies on research and 
evaluation of traditional medicine. Geneva, 28-31. 
148. Litchfield, Wilcoxon (1948). A simplified method of evaluating dose-
effect experiment. J. Pharmacol. Exp. Ther, 99 – 113. . 
149. Srinivasan K., Viswanad B and et al (2005). Combination of high fat diet-
fed and low-dose streptozotocin-treated rat: A model for type 2 diabetes and 
pharmacologycal screening. Pharmacological research. 52(4), 313-320. 
150. Rivera-R.F., Gerardo N. Escalona-Cardoso, Leticia Garduno-Siciliano et 
al (2011). Antiobesity and Hypoglycaemic Effects of Aqueous Extract of 
Ibervillea sonorae in Mice Fed a High-Fat Diet with Fructose. Journal of 
Biomedicine and Biotechnology. 2011, 6. 
151. Rammohan Subramanian, M Zaini Asmawi and Amirin Sadikun. In vitro 
alpha-glucosidase and alpha-amylase enzyme inhibitory effects of 
Andrographis paniculata extract and andrographolide. 
152. Ayala Julio E., Bracy Deanna P., Malabanan C. et al (2011). 
Hyperinsulinemic-euglycemic clamps in conscious, unrestrained mice. Journal 
of Visualized Experiments(57). 
153. Chiranthanut N., Teekachunhatean S., Panthong A. et al (2013). Toxicity 
evaluation of standardized extract of Gynostemma pentaphyllum Makino. J 
Ethnopharmacol. 149(1), 228-34. 
154. Tạ Thành Văn (2013). Rối loạn chuyển hóa Carbohydrat, Hóa sinh lâm 
sàng, Nhà xuất bản Y học, 22-50. 
155. Barry Sears, Mary Perry (2015). The role of fatty acids in insulin resistance 
Lipids in Health and Disease. 14(121), 1-9. 
156. Ragheb R, Medhat AM (2011). Mechanisms of Fatty Acid-Induced Insulin 
Resistance in Muscle and Liver. . J Diabetes Metab 2(4), 1-5. 
157. Venables M.C, Jeukendrup A.E (2009). Physical inactiviity and obesity: 
links with insulin resistance and type 2 diabetes mellitus. Diabetes/Metabolism 
Research and Reviews. 25(1), S18-23. 
158. Islam M. S., Venkatesan V. (2016). Experimentally-induced animal 
models of prediabetes and insulin resistance: A REVIEW. Acta Pol Pharm. 
73(4), 827-834. 
159. Nguyễn Thị Thanh Hà (2013). Nghiên cứu độc tính cấp và tác dụng hạ 
glucose máu của bài thuốc bối mẫu qua lâu trên thực nghiệm, Luận văn thạc sĩ 
Y học, Trường Đại học Y Hà Nội. 
160. Richard Harvey, Denise Ferrier (2011). Lippincott’s Illustrated Reviews: 
Biochemistry 5th, Richard A. Harvey, Wolters Kluwer Lippincott Williams & 
Wilkins, 531. 
161. Laurence L. Brunton, Bruce A. Chabner and Björn C. Knollmann (2018). 
Endocrine Pancreas and Pharmacotherapy of Diabetes Mellitus and 
Hypoglycemia, Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of 
Therapeutics,13th Edition, The McGraw-Hill Education, 863-886. 
162. Suzuki Y., Unno T., Ushitani M. et al (1999). Antiobesity activity of 
extracts from Lagerstroemia speciosa L. leaves on female KK-Ay mice. J Nutr 
Sci Vitaminol (Tokyo). 45(6), 791-5. 
163. Hanhineva K., Torronen R. I., Bondia-Pons et al (2010). Impact of dietary 
polyphenols on carbohydrate metabolism. Int J Mol Sci. 11(4), 1365-402. 
164. Charisse M. Orme, Jonathan S. Bogan (2009). Sorting Out Diabetes. 
Science. 324(5931), 1155. 
165. Ceriello A. (2005). Postprandial hyperglycemia and diabetes complications: 
is it time to treat? Diabetes. 54(1), 1-7. 
166. Megalli S., Davies N. M. and Roufogalis B. D. (2006). Anti-
hyperlipidemic and hypoglycemic effects of Gynostemma pentaphyllum in the 
Zucker fatty rat. J Pharm Pharm Sci. 9(3), 281-91. 
167. Andrikopoulos S., Blair A. R., Deluca N. et al (2008). Evaluating the 
glucose tolerance test in mice. Am J Physiol Endocrinol Metab. 295(6), E1323-
32. 
168. Bộ Y tế (2009). Dược thư quốc gia Việt Nam, Hà Nội, 18. 
169. N. K. Hoa, D. V. Phan, N. D. Thuan et al (2009). Screening of the 
hypoglycemic effect of eight Vietnamese herbal drugs. Methods Find Exp Clin 
Pharmacol. 31(3), 165-9. 
170. Muniyappa R., Chen H., Muzumdar R. H. et al (2009). Comparison 
between surrogate indexes of insulin sensitivity/resistance and 
hyperinsulinemic euglycemic clamp estimates in rats. Am J Physiol Endocrinol 
Metab. 297(5), E1023-9. 
171. Ayala J. E., Samuel V. T., Morton G. J. et al (2010). Standard operating 
procedures for describing and performing metabolic tests of glucose 
homeostasis in mice. Dis Model Mech. 3(9-10), 525-34. 
PHỤ LỤC 
PHỤ LỤC 1: Quy trình sản xuất viên nang 
PHỤ LỤC 2: Tiêu chuẩn viên nang cứng Andiabet