Luận án Nghiên cứu giá trị của alpha - Fetoprotein, alpha - fetoprotein - len 3 và des-gamma-carboxy prothrombin trong chẩn đoán và điều trị ung thư biểu mô tế bào gan

 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ 
TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI 
TÔN THẤT NGỌC 
NGHIÊN CỨU GIÁ TRỊ 
CỦA ALPHA-FETOPROTEIN, 
ALPHA-FETOPROTEIN-LEN 3 VÀ 
DES-GAMMA-CARBOXY PROTHROMBIN 
TRONG CHẨN ĐOÁN VÀ ĐIỀU TRỊ 
UNG THƯ BIỂU MÔ TẾ BÀO GAN 
LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC 
HÀ NỘI - 2021 
 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ 
TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI 
TÔN THẤT NGỌC 
NGHIÊN CỨU GIÁ TRỊ 
CỦA ALPHA-FETOPROTEIN, 
ALPHA-FETOPROTEIN-LEN 3 VÀ 
DES-GAMMA-CARBOXY PROTHROMBIN 
TRONG CHẨN ĐOÁN VÀ ĐIỀU TRỊ 
UNG THƯ BIỂU MÔ TẾ BÀO GAN 
Chuyên ngành: Hóa sinh y học 
Mã số: 62720112 
LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC 
 Người hướng dẫn khoa học 
1. PGS.TS Phạm Thiện Ngọc 
2. GS.TS Phạm Như Hiệp 
HÀ NỘI - 2021 
LỜI CẢM ƠN 
Tôi xin trân trọng cảm ơn Đảng ủy, Ban Giám hiệu, Phòng Đào tạo Sau 
Đại học, Bộ môn Hóa Sinh Trường Đại học Y Hà Nội đã tạo điều kiện thuận 
lợi, giúp đỡ tôi tận tình trong thời gian học tập và nghiên cứu. 
Tôi xin trân trọng cảm ơn Ban Giám đốc, Phòng Kế hoạch Tổng hợp, 
Khoa Ngoại Nhi Cấp Cứu Bụng, Khoa Ngoại Tiêu hóa, Khoa Nội Tiêu Hóa, 
Phòng Nghiên cứu Khoa Học, Ban chủ nhiệm Khoa Hóa Sinh Bệnh viện Trung 
ương Huế đã tạo điều kiện thuận lợi để tôi hoàn thành nghiên cứu của mình. 
Tôi xin trân trọng bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc đến Thầy hướng dẫn của 
tôi PGS.TS Phạm Thiện Ngọc, GS.TS Phạm Như Hiệp đã tận tình hướng dẫn, 
giúp đỡ tôi trong suốt quá trình học tập, nghiên cứu và hoàn thiện luận án. 
Tôi xin trân trọng cảm ơn Quý Thầy Cô trong Bộ môn Hóa Sinh đã 
truyền đạt kiến thức, luôn dìu dắt, giúp đỡ và tạo mọi điều kiện thuận lợi cho 
tôi trong quá trình học tập. 
Tôi xin chân thành cảm ơn ThS.BSCKII Lê Thị Phương Anh, ThS.BS 
CKII Trần Hữu An và các bạn đồng nghiệp đã nhiệt tình giúp đỡ trao đổi 
chuyên môn trong công việc và nghiên cứu khoa học để đến hôm nay tôi mới 
có thể hoàn thành luận án này. Tôi xin bày tỏ lời cảm ơn sâu sắc đến các 
bệnh nhân thân yêu đã tin tưởng, hỗ trợ, hợp tác giúp đỡ tôi hoàn thành 
nghiên cứu này. 
Cuối cùng tôi con xin gởi lời cảm ơn sâu sắc đến ba mẹ, vợ đã luôn sát 
cánh, dành cho tôi sự yêu thương vô bờ và hỗ trợ tôi trong suốt quá trình học 
tập nghiên cứu. 
Hà Nội, ngày 02 tháng 01 năm 2021 
Tác giả 
Tôn Thất Ngọc 
LỜI CAM ĐOAN 
Tôi là Tôn Thất Ngọc, nghiên cứu sinh khóa 34 của Trường Đại học Y 
Hà Nội, chuyên ngành Hóa sinh y học, xin cam đoan: 
1. Đây là luận án do bản thân tôi trực tiếp thực hiện dưới sự hướng dẫn 
của Thầy Phạm Thiện Ngọc và Thầy Phạm Như Hiệp. 
2. Công trình này không trùng lặp với bất kỳ nghiên cứu nào khác đã 
được công bố tại Việt Nam 
3. Các số liệu, thông tin trong nghiên cứu là hoàn toàn chính xác, trung 
thực, khách quan, đã được xác nhận và chấp thuận của cơ sở nơi nghiên cứu. 
Tôi xin hoàn toàn chịu trách nhiệm trước pháp luật về những cam kết này. 
Huế, ngày 02 tháng 01 năm 2021 
Người viết cam đoan 
Tôn Thất Ngọc 
MỤC LỤC 
Trang 
ĐẶT VẤN ĐỀ .................................................................................................. 1 
Chương 1. TỔNG QUAN TÀI LIỆU ............................................................ 3 
1.1. Các vấn đề về ung thư gan ..................................................................... 3 
1.1.1. Dịch tễ học ung thư biểu mô tế bào gan ......................................... 3 
1.1.2. Những yếu tố nguy cơ ung thư gan ................................................. 5 
1.1.3. Biểu hiện lâm sàng, mô học ung thư biểu mô tế bào gan ............. 11 
1.1.4. Các phương pháp chẩn đoán ung thư gan ..................................... 12 
1.1.5. Các phương pháp điều trị ung thư biểu mô tế bào gan ................. 18 
1.2. Các chỉ điểm ung thư gan .................................................................... 27 
1.2.1. Định nghĩa, phân loại, ứng dụng lâm sàng ................................... 27 
1.2.2. Các chỉ điểm ung thư gan ............................................................. 29 
1.3. Một số nghiên cứu trong nước và nước ngoài ..................................... 40 
1.3.1 Một số nghiên cứu ở nước ngoài ................................................... 40 
1.3.2. Một số nghiên cứu trong nước ...................................................... 43 
Chương 2. ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ............. 45 
2.1. Đối tượng ............................................................................................. 45 
2.1.1. Nhóm bệnh nhân ung thư biểu mô tế bào gan .............................. 45 
2.1.2. Nhóm bệnh nhân viêm gan virus B, C mạn tính hoặc xơ gan 
(chứng 1) ........................................................................................ 47 
2.1.3. Nhóm người bình thường, khỏe mạnh (chứng 2) ......................... 48 
2.1.4. Thời gian và địa điểm nghiên cứu ................................................ 48 
2.2. Phương pháp ........................................................................................ 48 
2.2.1. Thiết kế nghiên cứu ....................................................................... 48 
2.2.2. Các bước tiến hành nghiên cứu ..................................................... 49 
2.2.3. Phương tiện xét nghiệm ................................................................ 56 
2.2.4. Sơ đồ nghiên cứu .......................................................................... 59 
2.3. Phương pháp xử lý, phân tích số liệu ................................................... 59 
2.3.1. Các thuật toán đánh giá ................................................................. 60 
2.3.2. Giá trị chẩn đoán lâm sàng của một xét nghiệm ........................... 61 
2.4. Đạo đức trong nghiên cứu .................................................................... 62 
Chương 3. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU ........................................................ 63 
3.1. Đặc điểm chung nhóm nghiên cứu ...................................................... 63 
3.1.1. Tuổi và giới ................................................................................... 63 
3.1.2. Lý do vào viện của nhóm HCC..................................................... 64 
3.1.3. Đặc điểm khối u gan ..................................................................... 65 
3.1.4. Đặc điểm chẩn đoán, phân bố bệnh nhân điều trị và tình trạng 
nhiễm HBV, HCV ở nhóm HCC .................................................. 66 
3.2. Nồng độ AFP, AFP-L3, DCP(PIVKA-II) huyết thanh và một số chỉ số 
khác ở các nhóm nghiên cứu ............................................................... 68 
3.2.1. Nồng độ AFP, AFP-L3, DCP(PIVKA-II) huyết thanh và các chỉ số 
hóa sinh máu ở nhóm người bình thường ..................................... 68 
3.2.2. Nồng độ AFP, AFP-L3, DCP(PIVKA-II) huyết thanh và các chỉ số 
hóa sinh, huyết học ở nhóm viêm gan mạn hoặc xơ gan .............. 69 
3.2.3. Nồng độ AFP, AFP-L3, DCP(PIVKA-II) huyết thanh và các chỉ số 
hóa sinh, huyết học ở nhóm HCC trước điều trị ........................... 71 
3.2.4. So sánh nồng độ AFP, AFP-L3, DCP(PIVKA-II) huyết thanh ở 
nhóm HCC trước điều trị với các nhóm khác ............................... 74 
3.3. Độ nhạy, độ đặc hiệu của AFP, AFPL3, DCP(PIVKA-II) trong chẩn 
đoán HCC ............................................................................................ 76 
3.3.1. Độ nhạy và độ đặc hiệu của AFP trong chẩn đoán HCC.............. 76 
3.3.2. Độ nhạy và độ đặc hiệu của AFP-L3 trong chẩn đoán HCC ........ 76 
3.3.3. Độ nhạy và độ đặc hiệu của DCP(PIVKA-II) trong chẩn đoán HCC ... 77 
3.3.4. Điểm GALAD và chỉ số dự đoán PROBILITY ........................... 77 
3.4. Mối liên quan của AFP, AFP-L3, DCP(PIVKA-II) huyết thanh với các 
đặc điểm cận lâm sàng khác ................................................................ 81 
3.4.1. Liên quan giữa nồng độ AFP, AFP-L3, PIVKA-II huyết thanh ở 
nhóm HCC .................................................................................... 81 
3.4.2. Liên quan giữa nồng độ AFP, AFP-L3, DCP(PIVKA-II) huyết 
thanh với kích thước, số lượng u. ................................................. 84 
3.4.3. Liên quan giữa nồng độ AFP-L3, AFP-L3, DCP(PIVKA-II) huyết 
thanh với AST, ALT ở nhóm HCC trước và sau điều trị ............. 87 
3.5. Nồng độ AFP, AFP-L3, DCP(PIVKA-II) huyết thanh với các chỉ số 
hóa sinh trước và sau điều trị HCC...................................................... 91 
3.5.1. Nồng độ các chỉ số hóa sinh ở nhóm HCC trước và sau điều trị ... 91 
3.5.2. Nồng độ AFP, AFP-L3, DCP(PIVKA-II) huyết thanh ở nhóm 
HCC sau điều trị ............................................................................ 92 
3.5.3. Nồng độ các chỉ số về chức năng đông máu và tế bào máu ở nhóm 
HCC trước và sau điều trị ............................................................. 92 
3.5.4. Sự biến đổi nồng độ các chỉ điểm AFP, AFPL-3, DCP(PIVKA-II) 
huyết thanh trước và sau điều trị ................................................... 93 
3.5.5. Nồng độ các chỉ điểm trước và sau điều trị của ba phương pháp . 96 
3.5.6. So sánh biên độ giảm AFP, AFP-L3, DCP(PIVKA-II) huyết thanh 
trước và sau ở các phương pháp điều trị ..................................... 100 
Chương 4. BÀN LUẬN ............................................................................... 101 
4.1. Đặc điểm chung nhóm nghiên cứu .................................................... 101 
4.1.1. Phân bố theo tuổi, giới và lý do vào viện ................................... 101 
4.1.2. Đặc điểm khối u gan và phân bố bệnh nhân ở các phương pháp 
điều trị ......................................................................................... 105 
4.1.3. Tỷ lệ nhiễm HBV, HCV ở nhóm HCC và nhóm viêm gan mạn 
hoặc xơ gan ................................................................................. 109 
4.2. Nồng độ AFP, AFP-L3, DCP(PIVKAII) huyết thanh và một số chỉ số 
khác ở các nhóm nghiên cứu ............................................................. 110 
4.2.1. Nồng độ AFP, AFP-L3, DCP(PIVKA-II) huyết thanh và các chỉ số 
hóa sinh máu ở nhóm người bình thường ................................... 110 
4.2.2. Nồng độ AFP, AFP-L3, DCP(PIVKA-II) huyết thanh và các chỉ số 
hóa sinh máu ở nhóm viêm gan mạn hoặc xơ gan ...................... 111 
4.2.3. Nồng độ AFP, AFP-L3, DCP(PIVKA-II) huyết thanh và các chỉ số 
hóa sinh ở nhóm HCC trước điều trị với các nhóm khác ........... 114 
4.3. Độ nhạy, độ đặc hiệu của AFP, AFPL3, DCP(PIVKA-II), GALAD 
trong chẩn đoán ung thư gan ............................................................. 120 
4.3.1. Độ nhạy và độ đặc hiệu của AFP, AFP-L3, DCP(PIVKA-II) trong 
chẩn đoán HCC ........................................................................... 120 
4.3.2. Điểm GALAD, độ nhạy và độ đặc hiệu trong chẩn đoán HCC . 123 
4.3.3. Độ nhạy, độ đặc hiệu khi kết hợp các chỉ điểm .......................... 125 
4.4. Khảo sát mối liên quan của AFP, AFP-L3, DCP(PIVKA-II) huyết 
thanh với các đặc điểm cận lâm sàng khác ........................................ 126 
4.4.1. Liên quan giữa nồng độ AFP, AFP-L3, DCP(PIVKA-II) huyết 
thanh với kích thước khối u ........................................................ 126 
4.4.2. Liên quan giữa các chỉ điểm AFP, DCP(PIVKA-II) và AFP-L3 
với nhau ở nhóm bệnh nhân HCC trước điều trị......................... 130 
4.4.3. Liên quan giữa nồng độ AFP, AFP-L3, DCP(PIVKA-II) huyết 
thanh với số lượng khối u ........................................................... 131 
4.4.4. Liên quan giữa nồng độ AFP, AFP-L3, DCP(PIVKA-II) với AST 
ở nhóm HCC trước và sau điều trị .............................................. 132 
4.5. Sự biến đổi nồng độ AFP, AFP-L3, DCP(PIVKA-II) huyết thanh trước 
và sau điều trị HCC ............................................................................ 133 
KẾT LUẬN .................................................................................................. 138 
KIẾN NGHỊ ................................................................................................. 140 
TÀI LIỆU THAM KHẢO 
PHỤ LỤC 
DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT 
Chữ viết tắt Tiếng Anh Tiếng Việt 
AASLD 
American Association for the Study 
of Liver Diseases 
Hội Gan mật Hoa Kỳ 
AFP Alpha feto protein 
AFP-L3 Alpha feto protein Lens 3 
AFU Alpha L fucosidase 
ALT Alanin Amino Transferase 
APASL 
Asian Pacific Association for the 
Study of Liver 
Hội Gan mật châu Á - 
Thái Bình Dương 
APRI 
Aspartate aminotransferase/platelet 
ratio index 
Chỉ số tỷ lệ aspartate 
transaminase-tiểu cầu 
AST Aspartate Amino Transferase 
AUC Area Under The Curve Diện tích dưới đường cong 
BCLC Barcelona Clinic Liver Cancer 
Phân loại giai đoạn ung 
thư gan Barcelona 
CĐHA Chẩn đoán hình ảnh 
CE Chemoembolization Hóa tắc mạch 
CT Scan Computerised tomography scaning Chụp cắt lớp vi tính 
DCP Des-gamma-Carboxy Prothrombin 
EASL 
European Association for the Study 
of the Liver 
Hội Gan mật châu Âu 
ECLIA 
Electro Chemi Luminescence 
Immuno Assay 
Xét nghiệm miễn dịch 
điện hóa phát quang 
ELISA Enzyme-linked immunosorbent assay 
Xét nghiệm miễn dịch 
gắn enzyme 
HBV Hepatitis B Virus Virus viêm gan B 
HCV Hepatitis C Virus Virus viêm gan C 
IGF Insulin-like growth factors 
Các yếu tố sinh trưởng 
tương tự insulin 
INR International normalised ratio 
JSH Japan Society of Hepatology Hội Gan mật Nhật Bản 
LBA Liquid-phase Binding Assay 
LCA Lens Culinaris Agglutinin 
LT Liver transplantation Ghép gan 
MHC Major Histocompability complex 
Phức hợp hòa hợp mô 
chủ yếu 
MRI Magnetic resonance imaging Chụp cộng hưởng từ 
RIA Radio immuno assay Miễn dịch phóng xạ 
RFA Radio-frequency ablation Đốt sóng cao tần qua da 
SA Siêu âm 
Se Sentitivity Độ nhạy 
Sp Specificity Độ đặc hiệu 
PET/CT 
Positron Emission Tomography/ 
Computed Tomography 
PST Performance status Thể trạng bệnh nhân 
TACE Transarterial Chemoembolization Nút mạch hóa chất 
TAC Transarterial Chemotherapy Hóa trị qua động mạch 
TAE Transarterial Embolization Tắc động mạch 
TOCE 
Transarterial Oily 
Chemoembolization 
Hóa tắc mạch 
HCC Hepatocellular carcinoma 
Ung thư biểu mô tế bào 
gan 
WHO World Health Organization Tổ chức Y tế Thế giới 
DANH MỤC BẢNG 
Trang 
Bảng 1.1. Phân loại giai đoạn HCC theo Bacelona....................................... 17 
Bảng 1.2. Hệ thống điểm Child Pugh đánh giá chức năng gan .................... 17 
Bảng 1.3. Phân loại Okuda ............................................................................ 18 
Bảng 1.4. Phân loại CLIP ............................................................................ 18 
Bảng 1.5. Phương pháp can thiệp nội mạch trong điều trị HCC .................. 23 
Bảng 1.6. Độ nhạy, độ đặc hiệu và diện tích dưới đường cong .................... 38 
Bảng 1.7. Độ nhạy, độ đặc hiệu đơn thuần của AFP, AFP-L3, DCP(PIVKA-II) 
ở một số tác giả và khi phối hợp các chỉ điểm. ................................ 43 
Bảng 3.1.  ... ional, 1-6. 
116. Đào Việt Hằng. (2016). Đáng giá kết quả điều trị ung thư biểu mô tế bào 
gan bằng đốt nhiệt sóng cao tần với các loại kim lựa chọn theo kích 
thước khối u, Đại học Y Hà Nội, Hà Nội. 
117. Nguyễn Thị Băng Sương, Nguyễn Hữu Huy, Võ Thanh Thanh, Nguyễn 
Hoàng Bắc (2020). Giá trị của xét nghiệm Human Telomerase Reverse 
Transcriptase Messenger RNA và chỉ số GALAD trong chẩn đoán ung 
thư biểu mô tế bào gan. Tạp chí Y học Việt Nam, (496), 39-45. 
118. Bộ Y tế (2020). Hướng dẫn chẩn đoán và điều trị ung thư biểu mô tế bào 
gan, Số 3129/QĐ-BYT, Hà Nội, 1-38. 
119. Liver E.A.F.T.S.O.T. (2017). EASL 2017 Clinical Practice Guidelines 
on the management of hepatitis B virus infection. Journal of hepatology, 
67(2), 370-398. 
120. Terrault N.A., A.S. Lok, B.J. McMahon, et al (2018). Update on 
prevention, diagnosis, and treatment of chronic hepatitis B: AASLD 
2018 hepatitis B guidance. Hepatology, 67(4), 1560-1599. 
121. Bộ Y tế (2019). Hướng dẫn chẩn đoán và điều trị bệnh viêm gan virus B. 
3310/QĐ-BYT ngày 29/7/2019/BYT, Hà Nội, 1-17. 
122. Bộ Y tế (2016). Hướng dẫn chẩn đoán và điều trị viêm gan virus C, 
5012/QĐ-BYT, 1-11. 
123. Mai Hồng Bàng (2016). Chẩn đoán và chẩn đoán giai đoạn trong ung thư biểu 
mô tế bào gan. Ung thư biểu mô tế bào gan, NXB Y học, Hà Nội, 77-80. 
124. Luo C.-L., Y. Rong, H. Chen, et al (2019). A Logistic Regression Model 
for Noninvasive Prediction of AFP-Negative Hepatocellular Carcinoma. 
Technology in cancer research & treatment, 18, 1-7. 
125. www.wakodiagnostics.com (2012). Tas Wako DCP, AFP-L3. 1-12. 
126. Chen J., G. Wu, and Y. Li (2018). Evaluation of serum des-gamma-
carboxy prothrombin for the diagnosis of hepatitis B virus-related 
hepatocellular carcinoma: a meta-analysis. Disease Markers, 2018, 1-11. 
127. dialog.roche.com/vn/vi/home.html (2017). https://pim-eservices.roche.com/ 
eLD_SF/vn/vi/Documents/GetDocument?documentId=1c258a29-80c2-
e811-2d93-00215a9b3428. 
128. Bộ Y tế (2014). Đo hoạt độ ALT. Hướng dẫn Quy trình Kỹ thuật chuyên 
ngành Hóa Sinh, số 320/QĐ-BYT, 67-69. 
129. Bộ Y tế (2014). Đo hoạt độ GGT, Hướng dẫn Quy trình Kỹ thuật chuyên 
ngành Hóa Sinh, số 320/QĐ-BYT, 218-220. 
130. Bộ Y tế (2014). Định lượng Protein toàn phần. Hướng dẫn Quy trình Kỹ 
thuật chuyên ngành Hóa Sinh, số 320/QĐ-BYT. 372-374. 
131. Bộ Y tế (2014). Định lượng Albumin huyết thanh. Hướng dẫn Quy trình 
Kỹ thuật chuyên ngành Hóa Sinh, số 320/QĐ-BYT, 36-37. 
132. Bộ Y tế (2014). Định lượng Amoniac (NH3). Hướng dẫn Quy trình Kỹ 
thuật chuyên ngành Hóa Sinh, số 320/QĐ-BYT, 45-48. 
133. Bolboacă S.D., L. Jäntschi, A.F. Sestraş, et al (2011). Pearson-Fisher 
chi-square statistic revisited. Information, 2(3), 528-545. 
134. Bur A.M., A. Holcomb, S. Goodwin, et al (2019). Machine learning to 
predict occult nodal metastasis in early oral squamous cell carcinoma. 
Oral oncology, 92, 20-25. 
135. Chambless L.E. and G. Diao (2006). Estimation of time‐dependent area 
under the ROC curve for long‐term risk prediction. Statistics in 
medicine, 25(20), 3474-3486. 
136. Lê Trọng Quý (2013). Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng, hình ảnh chụp cắt 
lớp vi tính và nồng độ AFP-L3 ở bệnh nhân ung thư biểu mô tế bào gan, 
Học viện Quân Y, Hà Nội. 
137. Toyoda H., T. Kumada, T. Tada, et al (2014). Changes in highly sensitive 
alpha‐fetoprotein for the prediction of the outcome in patients with 
hepatocellular carcinoma after hepatectomy. Cancer medicine, 3(3), 643-651. 
138. Amoros R., R. King, H. Toyoda, et al (2019). A continuous-time hidden 
Markov model for cancer surveillance using serum biomarkers with 
application to hepatocellular carcinoma. Metron, 1-20. 
139. Đậu Quang Liêu (2017). Đánh giá kết quả của AFP-L3 và PIVKA II 
trong chẩn đoán ung thư biểu mô tế bào gan. Trường Đại học Y Hà Nội, 
Hà Nội. 
140. Nguyễn Bảo Toàn, Nguyễn Thanh Tòng, Phan Thanh Hải (2016). Giá trị 
của các chỉ dấu sinh học AFP, AFP-L3, và DCP trong phát hiện sớm ung 
thư biểu mô tế bào gan. Tạp chí Y học Việt Nam, 445, 85-90. 
141. Lưu Bích Ngọc (2018). Tiêu dùng rượu bia Việt Nam, một số kết quả 
điều tra quốc gia NXB Đại học Kinh tế Quốc Dân, 1-64. 
142. Phạm Việt Cường, Nguyễn Hiền Vương (2016). Nghiên cứu về sử dụng rượu 
bia tại 3 tỉnh của Việt Nam năm 2013. Tạp chí Y tế Công cộng, 42, 20-26. 
143. Nguyễn Văn Hương và cs (2017). Đánh giá kết quả bước đầu phẫu thuật 
cắt gan do u tại Bệnh viện Hữu Nghị Đa khoa Nghệ An. Tạp chí Gan 
Mật Việt Nam, 37, 86-90. 
144. Trần Ngọc Anh và cs (2016). Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng bệnh 
nhân ung thư gan tại Bệnh viện Đa khoa Thái Nguyên Tạp chí y dược 
lâm sàng 108, Hội nghị khoa học chuyên đề ung thư gan toàn quốc lần 
thứ 1, 11, 41-46. 
145. Dương Minh Thắng, Mai Hồng Bàng, Đào Văn Long (2016). Hiệu quả của 
phương thức kết hợp tắc mạch hóa dầu với tiêm Ethanol qua da trong điều 
trị ung thư biểu mô tế bào gan. Tạp chí y dược lâm sàng 108, Hội nghị 
khoa học chuyên đề ung thư gan toàn quốc lần thứ 1, 11, 192-197. 
146. Triệu Triều Dương, Lê Văn Thành và cs (2016). Kết quả phẫu thuật cắt 
gan trong điều trị ung thư biểu mô tế bào gan qua 469 trường hợp tại 
Bệnh viện Trung ương Quân đội 108. Tạp chí y dược lâm sàng 108, Hội 
nghị khoa học chuyên đề ung thư gan toàn quốc lần thứ 1, 11, 89-95. 
147. Osaki Y. and H. Nishikawa (2015). Treatment for hepatocellular 
carcinoma in J apan over the last three decades: Our experience and 
published work review. Hepatology Research, 45(1), 59-74. 
148. Testino G., S. Leone, and P. Borro (2014). Alcohol and hepatocellular 
carcinoma: a review and a point of view. World journal of 
gastroenterology: WJG, 20(43), 15943-15954. 
149. Park S.J., J.Y. Jang, S.W. Jeong, et al (2017). Usefulness of AFP, AFP-
L3, and PIVKA-II, and their combinations in diagnosing hepatocellular 
carcinoma. Medicine, 96(11), 1-9. 
150. Myron J. T. et al (2019). Tumor growth rates and recurrence-free 
survival in chronic viral hepatitis patients with hepatocellular carcinoma. 
Hepatoma Res, 5(36), 1-13. 
151. Wang X., W. Zhang, Y. Liu, et al (2017). Diagnostic value of 
prothrombin induced by the absence of vitamin K or antagonist-II 
(PIVKA-II) for early stage HBV related hepatocellular carcinoma. 
Infectious agents and cancer, 12(1), 1-8. 
152. Nguyễn Khánh Trạch, Bùi Xuân Trường (2010). Thông báo đầu tiên về 
nghiên cứu giá trị PIVKAII trong chẩn đoán ung thư gan ở bệnh nhân Việt 
Nam nhiễm Virus viêm gan B, Tạp chí Y học Thực hành, 70(5), 88-97. 
153. Caviglia G.P., M.L. Abate, E. Petrini, et al (2016). Highly sensitive 
alpha‐fetoprotein, Lens culinaris agglutinin‐reactive fraction of 
alpha‐fetoprotein and des‐gamma‐carboxyprothrombin for hepatocellular 
carcinoma detection. Hepatology Research, 46(3), 130-135. 
154. Best J., H. Bilgi, D. Heider, et al (2016). The GALAD scoring algorithm 
based on AFP, AFP-L3, and DCP significantly improves detection of 
BCLC early stage hepatocellular carcinoma. Zeitschrift für 
Gastroenterologie, 54(12), 1296-1305. 
155. Wang Nanya, Phan Hà Minh (2015). So sánh giá trị của các dấu ấn AFP, 
AFP-L3, GP73 trong chẩn đoán ung thư gan nguyên phát. Tạp chí Ung 
thư học Việt Nam, 1, 210-218. 
156. Zakhary N.I., S.M. Khodeer, H.E. Shafik, et al (2013). Impact of 
PIVKA-II in diagnosis of hepatocellular carcinoma. Journal of advanced 
research, 4(6), 539-546. 
157. Võ Duy Thuần, Hồ Sỹ Minh và cs (2019). Vai trò AFP, AFP-L3, 
PIVKAII trong tiên lượng tái phát sau phẫu thuật cắt gan do ưng biểu mô 
tế bào gan. Tạp chí Y học Lâm sàng, 53, 62-70. 
158. Mai Trọng Khoa và cs (2017). Giá trị chẩn đoán bộ ba chỉ số AFP, AFP-
L3 và PIVKA II huyết thanh ở bệnh nhân ung thư biểu mô tế bào gan tại 
Bệnh viện Bạch Mai, Tạp chí Y học Lâm sàng, 45, 82-87. 
159. Lee Y.K., S.U. Kim, S.H. Ahn, et al (2013). Prognostic value of α-
fetoprotein and des-γ-carboxy prothrombin responses in patients with 
hepatocellular carcinoma treated with transarterial chemoembolization. 
Bmc Cancer, 13(1), 1-10. 
160. Seo S.I., H.S. Kim, W.J. Kim, et al (2015). Diagnostic value of PIVKA-
II and alpha-fetoprotein in hepatitis B virus-associated hepatocellular 
carcinoma. World journal of gastroenterology: WJG, 21(13), 3928-3935. 
161. Nguyễn Đăng Tùng, Lê Văn Don (2016). Nghiên cứu giá trị xét nghiệm 
PIVKA II, panel PIVKA II kết hợp với AFP trong chẩn đoán ung thư 
biểu mô tế bào gan. 11, 22-27. 
162. Pan Y., J. Dai, X. Hua, et al (2019). The value of combined detection of 
PIVKA-II, AFP and AFP-L3 in the diagnosis of hepatocellular 
carcinoma. Acta medica mediterranea, 35(5), 2793-2797. 
163. Bose P. P., et al (2019). Advances in early diagnosis of hepatocellular 
carcinoma. Hepatoma Res 5,24 1-9. 
164. Kudo M. (2012). Japan's successful model of nationwide hepatocellular 
carcinoma surveillance highlighting the urgent need for global 
surveillance. Liver cancer, 1(3-4), 141-143. 
165. Kokudo N., K. Hasegawa, M. Akahane, et al (2015). Evidence‐based C 
linical P ractice G uidelines for H epatocellular C arcinoma: The J apan 
S ociety of H epatology 2013 update (3rd JSH‐HCC G uidelines). 
Hepatology Research, 45(2), 119-121. 
166. Jan Best L.P.B., Jan-Peter Sowa, Svenja Sydor, Alexander Dechêne 
(2019). GALAD Score Detects Early Hepatocellular Carcinoma in an 
International Cohort of Patients With Nonalcoholic Steatohepatitis. 
Clinical Gastroenterology and Hepatology, 1-29. 
167. Johnson P.J. (2017). The BALAD-2 and GALAD Biomarker Models for 
Hepatocellular Carcinoma. Gastroenterology & hepatology, 13(4), 231-233. 
168. Aktie R. (2020). FDA grants Breakthrough Device Designation for 
Roche's Elecsys GALAD score to support earlier diagnosis of 
hepatocellular carcinoma. 1-4. 
169. Roberts L.R. (2019). Current Status of the GALAD and BALAD 
Biomarker Models for Hepatocellular Carcinoma. Gastroenterology & 
Hepatology, 15(12), 672-676. 
170. Best J., L.P. Bechmann, J.-P. Sowa, et al (2019). GALAD Score Detects 
Early Hepatocellular Carcinoma in an International Cohort of Patients 
With Nonalcoholic Steatohepatitis. Clinical Gastroenterology and 
Hepatology. 3(18) 728-735. 
171. Lu Z. and X. Wang (2020). Value of AFP and PIVKA-II in diagnosis of 
primary hepatocellular carcinoma and prediction of vascular invasion 
and tumor differentiation. Infectious Agents and Cancer, 1-7. 
172. Gentile I., A.R. Buonomo, R. Scotto, et al (2017). Diagnostic accuracy 
of PIVKA-II, alpha-fetoprotein and a combination of both in diagnosis 
of hepatocellular carcinoma in patients affected by chronic HCV 
infection. in vivo, 31(4), 695-700. 
173. AlSalloom A.A.M. (2016). An update of biochemical markers of 
hepatocellular carcinoma. International journal of health sciences, 10(1), 
121-136. 
174. Ngô Thị Phương, Trần Khánh Chi (2017). Nghiên cứu nồng độ PIVKA 
II huyết thanh ở bệnh nhân ung thư biểu mô tế bào gan. Tạp chí Y học 
Việt Nam, 458, 85-90. 
175. Ma W.-j., H.-y. Wang, and L.-s. Teng (2013). Correlation analysis of 
preoperative serum alpha-fetoprotein (AFP) level and prognosis of 
hepatocellular carcinoma (HCC) after hepatectomy. World journal of 
surgical oncology, 11(1), 1-7. 
PHỤ LỤC 
PHỤ LỤC 1 
DANH MỤC CÁC BÀI BÀO ĐÃ ĐƯỢC CÔNG BỐ 
1. Tôn Thất Ngọc, Phạm Thiện Ngọc, Phạm Như Hiệp, Nguyễn Thanh 
Xuân, Trần Hữu An (2020). Xác định giá trị của Alpha-fetoprotein, Alpha-
fetoprotein-lens 3 và Des-gamma-carboxy Prothrombin trong chẩn đoán 
ung thư biểu mô tế bào gan. Tạp chí Y học thực hành, 2(1126), 45-48. 
2. Tôn Thất Ngọc, Phạm Thiện Ngọc (2020). Khảo sát sự biến đổi nồng độ 
AFP, AFP-L3, DCP(PIVKA-II) huyết thanh trong điều trị ung thư biểu mô 
tế bào gan. Tạp chí Y học thực hành, 4(1130), 30-34. 
3. Tôn Thất Ngọc, Phạm Thiện Ngọc (2020). Khảo sát mối liên quan của 
các marker AFP, AFP-L3 VÀ DCP(PIVKA-II) với đặc điểm khối u gan và 
enzyme AST, ALT ở bệnh nhân ung thư biểu mô tế bào gan”, Tạp chí Y 
học thực hành, 6(1135), 41-46. 
PHỤ LỤC 2 
BỆNH ÁN NGHIÊN CỨU 
 Số: 
I. Phần hành chính: 
Họ và tên:..........................................................Năm sinh..................Giới. 
Địa chỉ:............................................................................................... 
..Số ĐT:.. 
Nghề nghiệp:.......................................................................................... 
Ngày vào viện:...........................................Số nhập viện...................... 
Lý do vào viện:...................................................................................... 
II. Phần bệnh sử: 
Thời gian khởi bệnh nhà:.......................................ngày......................... 
Tiền sử cá nhân:.. 
Tiền sử gia đình...................................................................................... 
Triệu chứng cơ năng: 
Có Không 
Mệt mỏi: 
Vàng da, mắt: 
Đau tức vùng gan: 
Sụt cân: 
Đầy bụng 
Chán ăn 
 Triệu chứng thực thể: 
 Có Không 
 Sạm da 
 Da, niêm mạc vàng 
 Gan, lách to 
 Bệnh não gan: 
III. Kết quả cận lâm sàng trước điều trị: 
- Mạch ..........l/phút, Nhiệt độ:.............0C, Huyết áp..............mmHg 
- Tổng phân tích tế bào máu: 
+ RBC:M/µL. WBC: K/µL. HGB: g/dL. 
+ HCT: %. PLT:  K/µL. NEU: K/µL. 
+ LYM:  K/µL. 
- Đông máu 
 + Tỷ prothrombin: PT:.giây(s). PT%.............%. INR.. 
- Hóa Sinh - Miễn dịch 
+AFP:..........ng/mL. AFPL3... %. DCP(PIVKAII):...........mAU/mL 
+ Ure..mmol/L. Creatinin:....µmol/L 
+ Protein. g/L. Albumin.g/L. 
+ GOT...U/L. GPT..U/L. GGT ..U/L 
+ Total Bilirubin.. µmol/L. Direct Bilirubin.. µmol/L 
+ NH3:. µmol/L. HBsAg:.. Anti HCV:.. 
+ HBV DNA : HCV RNA..... 
- Siêu âm : 
+ Vị trí khối u : Thùy phải 
 Thùy trái 
Cả hai thùy 
+ Số lượng u : 1 khối u 
 2 khối u 
 ≥3 khối u 
+ Kích thước khối u: 
< 5cm 
5-10cm 
>10cm 
Phương pháp điều trị: TOCE RFA CẮT GAN 
IV. Kết quả sau điều trị một tháng: 
Diễn tiến lâm sàng sau can thiệp Có Không 
 Hội chứng tắc mạch: Đau vùng gan 
 Sốt 
 Mệt mỏi 
 Buồn nôn, nôn 
Đáp ứng lâm sàng sau 1 tháng điều trị Có Không 
+ Tốt: cải thiện các triệu chứng so với trước điều trị 
+ Ăn ngủ tốt hơn 
+ Tăng cân 
+ Giảm đau nhứt vùng gan 
+ Như cũ: không thay đổi triệu chứng lâm sàng và thể trạng kém 
+ Triệu chứng mới xuất hiện hoặc nặng hơn so với trước can thiệp 
- Tổng phân tích tế bào máu: 
+ RBC: M/µL. WBC: K/µL. HGB: g/dL. 
+ HCT: %. PLT:  K/µL. NEU: K/µL. 
+ LYM:  K/µL. 
-Đông máu: 
 + Tỷ prothrombin: PT:.giây(s). PT%.............%. INR.. 
- Hóa Sinh máu: 
+AFP:............ ng/mL. AFPL3. %. DCP(PIVKAII):............mAU/mL 
+ Ure..mmol/L. Creatinin:....µmol/L 
+ Protein. g/L. Albumin.g/L. 
+ GOT...U/L. GPT..U/L. GGT ..U/L 
+ Total Bilirubin.. µmol/L. Direct Bilirubin.. µmol/L 
+ NH3:. µmol/L. 
-Kết quả siêu âm: 
+ Vị trí khối u : Thùy phải 
 Thùy trái 
 Cả hai thùy 
 + Số lượng u : 1 khối u 
 2 khối u 
 ≥3 khối u 
+ Kích thước khối u: 
 < 5cm 
 5-10cm 
 >10cm 
Ngày tháng.... năm 20 
Người thực hiện