Luận án Nghiên cứu hiệu quả điều trị bàng quang tăng hoạt do nguyên nhân thần kinh bằng tiêm BoNT / A trong phục hồi chức năng bệnh nhân chấn thương tủy sống

ĐẶT VẤN ĐỀ
Rối loạn chức năng bàng quang do nguyên nhân thần kinh là tình trạng đi tiểu không tự chủ do tổn thương hệ thần kinh trung ương hoặc ngoại vi bao gồm các trung tâm kiểm soát quá trình đi tiểu [1],[2].
Bàng quang tăng hoạt động do nguyên nhân thần kinh là tình trạng cơ bàng quang tăng phản xạ trong quá trình đổ đầy mà không thể chủ động ngăn chặn do mất tính liên tục của đường dẫn truyền thần kinh từ vỏ não, cầu não tới các trung tâm vận động cơ bàng quang ở vùng tủy lưng - thắt lưng, tủy cùng [1],[2]. 
Chấn thương tủy sống là nguyên nhân thường gặp trong nhóm các bệnh lý chấn thương thần kinh thường để lại di chứng nặng nề. Một trong những vấn đề người thầy thuốc phải đối mặt và giải quyết đó là các biểu hiện rối loạn chức năng bàng quang ở nhóm bệnh nhân này, trong đó có thể bàng quang tăng hoạt. Hậu quả của bàng quang tăng hoạt là tăng áp lực bàng quang dẫn đến biến chứng trào ngược bàng quang - niệu quản, nhiễm khuẩn tiết niệu tái diễn, ứ nước thận [3],[4]. Bệnh nhân không được điều trị đúng sẽ tiến triển đến suy thận và tử vong trong bệnh cảnh suy thận giai đoạn cuối [5],[6]. Hiện nay, phương pháp điều trị phổ biến bàng quang tăng hoạt do nguyên nhân thần kinh là dùng thuốc kháng muscarin đường uống. Tuy nhiên, thuốc có nhiều tác dụng không mong muốn như: khô miệng, nhìn mờ, táo bón, khiến trên 61% bệnh nhân bỏ thuốc [4],[7]. Đôi khi, sử dụng thuốc kháng muscarin liều cao vẫn không phục hồi kiểm soát tiểu tiện và duy trì áp lực thấp trong bàng quang [8],[9]. Lựa chọn điều trị khác bao gồm truyền oxybutinin, các chất dạng vanilla vào trong bàng quang, nhưng hiệu quả không cao [10],[11]. Khi hai phương pháp trên thất bại, sẽ can thiệp bằng phẫu thuật làm rộng bàng quang hoặc cấy máy kích thích điện bàng quang - cơ thắt. Phẫu thuật là một can thiệp xâm lấn nên đôi khi để lại những biến chứng ngoài ý muốn như chảy máu, nhiễm khuẩn sau mổ, hậu phẫu nặng nề. Cấy máy kích thích điện giá thành cao, kỹ thuật phức tạp, khó áp dụng rộng rãi [10],[12]. 
Việc nghiên cứu điều trị và phục hồi chức năng bàng quang tăng hoạt đã được nhiều tác giả ngoài nước nói đến trong thập niên gần đây dựa trên sự ra đời của một số thuốc mới cũng như tiến bộ công nghệ giúp đánh giá chức năng bàng quang chính xác hơn. Các tác giả Schurch, Smith, Town..., đã tiến hành nghiên cứu tác dụng của Botulinum toxin nhóm A (BoNT/A) trong điều trị bàng quang tăng hoạt do nguyên nhân thần kinh thông qua cơ chế ức chế dẫn truyền thần kinh – cơ tỏ ra là một trong những phương pháp có hiệu quả [13],[14]. Việc ứng dụng tiêm (BoNT/A) vào thành bàng quang ở nhóm bệnh nhân này cho thấy dung nạp tốt và ít xâm lấn: giảm áp lực bàng quang trong giai đoạn đổ đầy, cải thiện độ giãn nở bàng quang, tăng sức chứa tối đa của bàng quang, giảm số lần rỉ tiểu hàng ngày, cải thiện chất lượng sống đem lại sự hài lòng cho bệnh nhân và ít tác dụng phụ không mong muốn [15],[16]. Tuy nhiên, tại Việt Nam, việc sử dụng (BoNT/A) trong điều trị bàng quang tăng hoạt cũng mới được ứng dụng và còn ít nghiên cứu được công bố. 
Vì vậy, chúng tôi đã tiến hành thực hiện đề tài “Nghiên cứu hiệu quả điều trị bàng quang tăng hoạt do nguyên nhân thần kinh bằng tiêm BoNT/A trong phục hồi chức năng bệnh nhân chấn thương tủy sống” với hy vọng mang đến một lựa chọn điều trị mới khả thi. Nghiên cứu của chúng tôi có hai mục tiêu:
1. Mô tả đặc điểm lâm sàng và niệu động học bàng quang tăng hoạt động do nguyên nhân chấn thương tủy sống.
2. Phân tích hiệu quả và tính an toàn của tiêm BoNT/A vào thành bàng quang để điều trị bàng quang tăng hoạt động do nguyên nhân chấn thương tủy sống tại Bệnh viện Bạch Mai.
CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN
1.1. Chấn thương tủy sống, hậu quả và phục hồi chức năng
Định nghĩa
 Tổn thương tủy sống là tình trạng bệnh lý gây liệt hoặc giảm vận động tứ chi hoặc hai chân kèm theo các rối loạn khác như: cảm giác, hô hấp, bàng quang, đường ruột, loét do tì đè v.v. do nguyên nhân chấn thương hoặc do các bệnh lý khác của tủy sống [17],[18].
Dịch tễ học
Năm 2004, Sinha D cho biết tỷ lệ chấn thương tủy sống ở Ấn độ là 20.000 trường hợp/năm, trong đó 80% bệnh nhân trong độ tuổi lao động [19]. Theo Trung tâm thống kê chấn thương tủy sống quốc gia Hoa Kỳ, số bệnh nhân chấn thương tủy sống ở Hoa Kỳ trung bình là 11.000 trường hợp/năm hay khoảng 40 trường hợp mới/triệu người. Tuổi trung bình là 32,1; nam gấp 4 lần nữ, gần 60% bệnh nhân tuổi từ 16 đến 59 đang có việc làm tại thời điểm bị chấn thương [3]. Theo Gwynedd E và cộng sự, Canađa có tỷ lệ chấn thương tủy sống là 42,4 người/triệu dân, tập trung từ độ tuổi 15 đến 64, tai nạn giao thông chiếm 35% [20]. Theo số liệu năm 2011, Schoenfeld và cộng sự cho biết tỷ lệ chấn thương tủy sống ở Hoa Kỳ là 14-53 bệnh nhân mới/triệu dân, tỷ lệ này trong quân đội là 429 trường hợp/triệu quân nhân [21]. Ở Bắc Mỹ, tỷ lệ chấn thương tủy sống khoảng 12.000 trường hợp mới/năm, ước chừng dao động từ 300.000 đến 1.275.000 trường hợp [2]. 
	Số liệu điều tra dịch tễ học cho thấy hàng năm trên thế giới tỷ lệ chấn thương tủy sống thay đổi theo vùng và có xu hướng gia tăng, đặc biệt ở các nước có mật độ giao thông đông đúc, ngay cả ở các nước phát triển, với 80% nạn nhân là nam giới, đang trong độ tuổi lao động [21]. Điều này cho thấy chấn thương tủy sống ảnh hưởng lớn đến sự phát triển kinh tế, xã hội của mỗi quốc gia, là gánh nặng cho gia đình và xã hội.
Ở Việt Nam, theo tham khảo của chúng tôi, chưa có nghiên cứu thống kê đầy đủ và đại diện cho cả nước về tỷ lệ chấn thương tủy sống do các nguyên nhân khác nhau. Tuy nhiên, những năm gần đây, tỷ lệ này ngày một tăng, đặc biệt tại các trung tâm đô thị lớn như Hà Nội, thành phố Hồ Chí Minh, phần lớn do tai nạn giao thông và tai nạn lao động [22].
Hậu quả
Bệnh nhân chấn thương tủy sống mang nhiều di chứng nặng nề về chức năng vận động, cảm giác, tiêu hóa, tim mạch, tiết niệu v.v. khiến bệnh nhân trở thành tàn tật nếu không được điều trị, phục hồi chức năng. Nguyên nhân gây tử vong ở bệnh nhân chấn thương tủy sống hay gặp là biến chứng hô hấp, loét do tỳ đè, đặc biệt là biến chứng hệ tiết niệu. Biến chứng hệ tiết niệu được xem như là nguyên nhân chính gây tử vong cho bệnh nhân sau chấn thương tủy sống giai đoạn muộn với các triệu chứng của nhiễm khuẩn tái diễn, nhiễm khuẩn huyết, mất kiểm soát tiểu tiện, trào ngược bàng quang - niệu quản, ứ nước thận và suy thận. Điều này thường ít được quan tâm, điều trị đúng mức nên hậu quả để lại rất nặng nề.
Phục hồi chức năng [17],[18]
Hướng dẫn kiểm tra, chăm sóc da và lăn trở tránh loét;
Chăm sóc, phục hồi chức năng hô hấp;
PHCN và đề phòng huyết khối tĩnh mạch;
PHCN đường tiết niệu, đường ruột;
Tập mạnh cơ, tập ngồi và di chuyển tại giường;
Tập thăng bằng và di chuyển bằng xe lăn hoặc dụng cụ trợ giúp;
Hoạt động trị liệu và các hoạt động vui chơi thể thao;
Tái hội nhập xã hội và cộng đồng.
1.2. Chấn thương tủy sống với rối loạn chức năng bàng quang, cơ thắt - niệu đạo
1.2.1. Giải phẫu chức năng bàng quang - niệu đạo 
Bàng quang và niệu đạo nên được mô tả cùng nhau. Về mặt chức năng, hai cơ quan này không thể phân ly; về giải phẫu do những liên kết quá chồng lấn nên không thể phân biệt thành hai cơ quan khác nhau [1].
Bàng quang 
Bàng quang nằm trong khung chậu, sau xương mu được chia thành hai phần. Phần vòm bàng quang hình cầu, giãn nở được và di động. Ở nam giới, mặt trên vòm được phúc mạc bao phủ hoàn toàn kéo dài đến đáy bàng quang; sát với đại tràng sigma và các quai ruột tận của hồi tràng. Ở nữ, sự khác biệt từ nếp gấp phía sau phúc mạc mặt trước tử cung tạo nên túi bịt bàng quang - tử cung. Ở cả hai giới, phần dưới bên bàng quang không được phúc mạc phủ.
Hình 1.1: Giải phẫu bàng quang, cơ thắt ở nam (a,b, mặt phẳng dọc - trán[1]
Đáy bàng quang thấp hơn, cố định; phần sau đáy có hình tam giác giữa ba lỗ (lỗ niệu quản và lỗ niệu đạo). Chỗ nối bàng quang - niệu quản, niệu quản đi chéo trong thành bàng quang một đoạn dài 1-2cm. Đường xuyên thành này tạo ra cơ chế van ngăn chặn sự trào ngược nước tiểu khi áp lực bàng quang tăng. Sự đóng niệu quản xuyên thành là do co cơ bàng quang. Ở cổ bàng quang, cách sắp xếp các sợi cơ cho phép đóng khi chứa đầy. 
Hình 1.2: Vùng tam giác - nhìn bên trong bàng [1]
Cơ bàng quang 
Cơ bàng quang được mô tả như một khối cầu gồm các bó cơ trơn, đan xen phức tạp không có định hướng rõ rệt; nhưng thường được xem như có một lớp dọc ngoài, một lớp dọc trong và một lớp giữa vòng tròn. Các sợi cơ của lớp trong trải dài xuống đến niệu đạo theo một cấu trúc hình phễu, cho phép tiểu tự chủ và bài xuất nước tiểu. Các sợi cơ hai lớp còn lại bắt vòng cung hướng đến và sau đó ra xa cổ bàng quang. 
Niêm mạc bàng quang 
Niêm mạc bàng quang gấp lại khi bàng quang trống, gắn lỏng lẻo vào mô dưới niêm mạc, cơ bàng quang. Trên vùng tam giác và xung quanh cổ bàng quang, niêm mạc bàng quang gắn chặt hơn. Niêm mạc bàng quang giàu mạch máu, rất nhạy cảm với đau, sự căng giãn và nhiệt độ.
Niệu đạo nữ 
Niệu đạo nữ dài 4 cm, rộng khoảng 6mm; bắt đầu từ lỗ trong bàng quang, đi xuống dưới ra trước đằng sau khớp mu và kết thúc tại lỗ niệu đạo ngoài. Niêm mạc niệu đạo được bao bọc xung quanh bằng đám rối mạch máu dưới niêm mạc phụ thuộc estrogen. Lớp ngoài niệu đạo bao phủ 2/3 đoạn gần bởi cơ vân đại diện cho cơ thắt niệu đạo ngoài. Cơ thắt vân niệu - dục có 2 phần rõ rệt gồm phần cơ thắt trên xếp hình vòng tròn xung quanh niệu đạo tương ứng với cơ thắt vân, trong khi phần dưới gồm những dải cơ hình vòng cung (Hình 2.3). Nhiều tuyến niêm mạc nhỏ mở vào trong niệu đạo tạo thành những ống dẫn cạnh niệu đạo, thường nằm ở rìa bên lỗ niệu đạo ngoài. 
Hình 1.3: Cấu trúc cơ thắt vân niệu đạo nữ [1].
Niệu đạo nam: niệu đạo nam dài 18-20cm, được chia thành ba đoạn: 
• Đoạn niệu đạo gần tuyến tiền liệt (3-4cm), là một ống mảnh gồm cơ trơn được lót bằng niêm mạc và kéo dài từ cổ bàng quang đến đỉnh tuyến tiền liệt.
• Đoạn niệu đạo màng (niệu đạo cơ thắt), cơ thắt ngoài có hình chữ Omega, bao quanh niệu đạo bằng một đoạn xơ ở đường giữa sau. 
• Đoạn niệu đạo thể xốp, nằm trong thể xốp dương vật kéo dài từ đoạn trước đến lỗ sáo, đường kính khoảng 6mm khi tiểu. Niệu đạo nam giãn nở ở chỗ bắt đầu hố trong hành niệu đạo và trong quy đầu nơi trở thành hố hình thuyền. Dọc niệu đạo có nhiều tuyến niêm mạc nhỏ mở vào lòng niệu đạo. 
Thần kinh niệu đạo - bàng quang 
Các sợi cảm giác và vận động chi phối thần kinh đường tiểu dưới bao gồm: thần kinh hạ vị, thần kinh chậu và thần kinh thẹn. Hệ thống cảm giác liên quan chủ yếu các đầu mút thần kinh trong thành bàng quang và các thụ thể liên kết ít nhất hai loại sợi thần kinh: A-delta và một số loại sợi C [1],[23].
Hình 1.4: Trung khu và dây thần kinh tủy sống chịu trách nhiệm tiểu tiện [1].
Thần kinh hạ vị 
Thần kinh hạ vị gồm các sợi cảm giác và vận động; xuất phất từ các tế nào thần kinh tủy ngực - thắt lưng trước hạch (T10-L1). Các sợi trục trước hạch đến chuỗi hạch giao cảm cạnh sống, kết nối với các tế bào thần kinh hạch. Các sợi trục sau hạch qua đám rối hạ vị trên đến đám rối hạ vị dưới. Các nhánh thần kinh bàng quang, niệu đạo bắt nguồn từ đám rối này. Thần kinh này chi phối vùng vòm bàng quang với thụ thể β-adrenalin-lực, đáy và cổ bàng quang với thụ thể α-adrenalin-lực. Như vậy, chi phối thần kinh hạ vị, thụ thể adrenalin-lực làm giãn vùng vòm, co vùng cổ bàng quang và tham gia vào cảm giác đầu tiên về sự chứa đầy. 
Thần kinh chậu 
Thần kinh chậu đại diện cho thành phần phó giao cảm, xuất phát từ khoanh tủy cùng S2-S4, hợp lại ở đám rối bàng quang từ đó cho các nhánh đi đến bàng quang. Các sợi xuất phát từ đám rối dày đặc này chi phối bàng quang, kể cả vùng tam giác tham gia vào cảm giác muốn đi tiểu đầu tiên. 
Thần kinh thẹn 
Thần kinh thẹn vừa quan trọng vừa nhạy cảm, xuất phát từ các tế bào thần kinh vận động tủy của nhân Onuf nằm ở đáy sừng trước S2-S4. Các dây thần kinh này chịu trách nhiệm chi phối cơ vân đáy chậu, bao gồm cơ thắt hậu môn, niệu đạo và tham gia vào cảm giác bàng quang đầy “phải đi tiểu”, hoạt động tự chủ của cơ đáy chậu và cơ thắt ngoài. 
Các sợi hướng tâm 
Nguồn gốc các sợi thần kinh hướng tâm có hoặc không có bao myêlin là những thụ thể khác nhau dưới biểu mô. Những sợi này chuyển tải cảm giác đau và cảm giác căng giãn đến thần kinh trung ương. Các sợi hướng tâm từ bàng quang và niệu đạo gần theo thần kinh chậu, từ niệu đạo giữa theo thần kinh hạ vị và niệu đạo còn lại, cơ thắt theo các thần kinh thẹn. Tuy nhiên, sự phân bố của các sợi này không rõ rệt và có nhiều chồng lấn. 
Các trung tâm tích hợp tiểu tiện 
Bàng quang và cổ bàng quang được kiểm soát tự động bởi các trung tâm thần kinh ở một số điểm trên hệ thần kinh trung ương. Tủy sống chứa nhân vận động tự động của trung tâm thần kinh phó giao cảm, trung tâm thần kinh giao cảm chi phối cơ thắt niệu - dục cổ bàng quang, nhân Onuf chi phối cơ thắt và niệu đạo. Thân não chứa trung tâm tiểu tiện cầu não (PMC) và chất xám xung quanh ống dẫn (PAG) - những bộ phận này nhận thông tin hướng tâm lên vỏ não phân tích để xác định hoạt động chứa đầy hay bài xuất và động tác đồng vận bàng quang cơ thắt, cần có sự phối hợp với các hệ thống thần kinh thực vật khác. Những trung tâm trên não rất quan trọng đối với kiểm soát tự chủ, nhận thức, đáp ứng cảm giác và hoạt động phối hợp với hệ thần kinh thực vật. Những trung tâm trên não chính bao gồm vỏ não trước trán (PFC), vỏ não thùy đảo và cuộn não trước (ACG) [10].
Hình 1.5. Các trung tâm tích hợp tiểu tiện ở não [1]
1.2.2. Sinh lý quá trình tiểu tiện 
Hoạt động bàng quang gồm hai giai đoạn: giai đoạn chứa và làm trống. Chu kỳ đi tiểu bình thường đòi hỏi bàng quang và cơ thắt niệu đạo hoạt động cùng nhau như một đơn vị điều hòa sự chứa đầy và bài xuất nước tiểu. [24].
Kiểm soát thần kinh chu kỳ tiểu tiện bình thường
Chức năng bàng quang trong giai đoạn chứa và bài xuất được hệ thần kinh trung ương và ngoại vi điều tiết [1],[25],[26]. 
Hình 1.6: Thần kinh kiểm soát chu kỳ đi tiểu [1]
Giai đoạn chứa đầy 
Giai đoạn chứa đầy, xung động thần kinh hướng tâm từ bàng quang liên tục tăng. Thần kinh phó giao cảm không hoạt động nên không gây co bóp bàng quang. Thần kinh giao cảm đi tới cơ trơn niệu đạo (thụ thể α-adrenalin-lực, α+), hoạt động làm giãn bàng quang, kích thích thần kinh thẹn đi tới cơ vân niệu đạo và cơ đáy chậu làm đóng cổ bàng quang (thụ thể nicotin, N+). Trong thời gian chứa đầy, lượng nước tiểu tăng dần trong khi áp lực bàng quang vẫn giữ ở mức thấp hơn áp lực niệu đạo. Sự chứa đầy bàng quang phụ thuộc vào tính đàn hồi cơ bàng quang, sự ức chế thần kinh phó giao cảm và hoạt động của thần kinh thẹn. Như vậy, quá trình chứa đầy bàng quang chủ yếu là bị động. Bắt đầu quá trình chứa đầy, áp lực bàng quang tăng nhẹ. Khi cơ thắt niệu đạo đóng, áp lực trong niệu đạo cao hơn áp lực trong bàng quang và quá trình tiểu tiện là tự chủ. Khi áp lực trong ổ bụng tăng mạnh do có một vài hoạt động thể lực như ho, hắt hơi hoặc cười dẫn đến tăng đồng thời áp lực bàng quang và niệu đạo nên vẫn đảm bảo sự cân bằng áp lực trên [1],[25]. 
Giai đoạn bài xuất
Giai đoạn bài xuất có sự tham gia của c ... c giả nhận thấy đây là phương pháp điều trị hiệu quả, an toàn cho bệnh nhân chấn thương tủy sống có bàng quang tăng hoạt động khó chữa sau khi uống thuốc kháng muscarin thất bại. Hiệu quả điều trị duy trì tới 26 tuần sau tiêm [50]. 
MacDonald và cộng sự tiến hành nghiên cứu ngẫu nhiên có đôi chứng hiệu quả và tác dụng không mong muốn của BoNT/A trong việc cải thiện triệu chứng rỉ tiểu do bàng quang tăng hoạt động. Ba cuộc thử nghiệm được tiến hành với 104 bệnh nhân bàng quang tăng hoạt động chủ yếu sau chấn thương tủy sống (93%) không dung nạp với thuốc kháng muscarin. BoNT/A làm giảm số lần rỉ tiểu hàng ngày so với giả dược nhưng độ giảm chỉ khác nhau tại một vài thời điểm trong 24 tuần sau tiêm. Tác dụng không mong muốn khi sử dụng BoNT/A bao gồm nhiễm khuẩn tiết niệu, đau tại vị trí tiêm, tiểu ra máu và rối loạn phản xạ tự động. Tuy vậy, chưa có khuyến nghị về liều dùng và chưa có kết luận về hiệu quả lâu dài và tính an toàn, do đó cần tiếp tục tiến hành nghiên cứu sử dụng những biện pháp lâm sàng quy chuẩn và đã được kiểm chứng [66]. 
Hori và cộng sự khảo sát ý kiến bệnh nhân về việc lựa chọn BoNT/A để điều trị lâu dài bàng quang tăng hoạt sau chấn thương tủy sống. Kết quả cho thấy trong 72 bệnh nhân được khảo sát, 48 bệnh nhân (67%) vẫn đang tiêm nhắc lại BoNT/A. Trong 48 bệnh nhân, 43 người (90%) cho biết họ sẽ tiếp tục lựa chọn BoNT/A là phương pháp điều trị lâu dài. Như vậy, với tỷ lệ hài lòng cao và tỷ lệ bỏ cuộc hàng năm thấp, lượng bệnh nhân lựa chọn thuốc này ngày càng nhiều. Phần lớn bệnh nhân cân nhắc sử dụng tiêm BoNT/A lâu dài, vì vậy nhu cầu đối với phương pháp này ngày càng cao. Nhóm tác giả nhấn mạnh: Cần có thêm nghiên cứu về việc tối ưu hóa phương pháp tiêm BoNT/A vào thành bàng quang cho bệnh nhân bàng quang tăng hoạt do nguyên nhân thần kinh [67]. 
Gamé nghiên cứu ứng dụng BoNT/A (300 đơn vị Botox) ở 30 bệnh nhân độ tuổi trung bình 39,4 ±12,1 mắc chứng bàng quang tăng hoạt do nguyên nhân thần kinh được so sánh trước và sau điều trị can thiệp cho thấy giảm nguy cơ nhiễm khuẩn đường tiết niệu. Trước khi tiêm, số lần nhiễm khuẩn tiết niệu trung bình trong 6 tháng là 1,75 ± 1,87. Sau khi tiêm, số lần trung bình là 0,2 ± 0,41 ( p = 0,003) [68].
Novara và cộng sự cũng đồng tình với Gamé khi cho rằng tiêm BoNT/A vào bàng quang là điều trị chuẩn mực cho bệnh nhân có bàng quang tăng hoạt do nguyên nhân thần kinh, không dung nạp thuốc kháng muscarin. Các tác giả dẫn chứng cụ thể những tác dụng của BoNT/A như giảm số lần rỉ tiểu hàng ngày, giảm áp lực bàng quang tối đa trong giai đoạn bài xuất, tăng thể tích bàng quang tối đa và độ giãn nở bàng quang, cho phép giảm liều hay ngừng điều trị bằng thuốc kháng muscarin và cải thiện đáng kể chất lượng sống của bệnh nhân [69].
Abdel-Meguid xem xét có nên tiêm BoNT/A vào vùng tam giác để điều trị bàng quang tăng hoạt do nguyên nhân thần kinh hay không. Nghiên cứu được thực hiện trên các bệnh nhân kháng thuốc muscarin. Bệnh nhân được chia làm hai nhóm: một nhóm được tiêm liều 300 đơn vị Botox không bao gồm vùng tam giác trigone và một nhóm được tiêm 200 đơn vị vào cơ bàng quang kèm theo 100 đơn vị vào vùng tam giác. Phân tích giữa nhóm tại tuần thứ 8 và 18 tuần, tác giả kết luận không bệnh nhân nào có hiện tượng trào ngược bàng quang - niệu quản hay có tác dụng không mong muốn, mọi chỉ số đều cải thiện đáng kể ở cả hai nhóm nghiên cứu. Tuy nhiên, nhóm tiêm vào vùng tam giác có ưu thế hơn rõ ràng [70]. 
Wefer và cộng sự đánh giá kết quả điều trị bệnh nhân bàng quang tăng hoạt do nguyên nhân thần kinh sử dụng Botox ® ở Đức. Nghiên cứu tiến hành trên 214 bệnh nhân từ 7 bệnh viện (độ tuổi trung bình 14,8 tuổi, 145 nam, 69 nữ) có bàng quang tăng hoạt do chấn thương tủy sống (81%), thoát vị tủy màng tủy (14%) hay xơ cứng rải rác (5%). Khoảng thời gian trung bình giữa các lần điều trị là 8 tháng. Kết quả cho thấy hiệu quả lâm sàng của Botox® làm giảm chi phí điều trị bàng quang tăng hoạt do nguyên nhân thần kinh, ít phải dùng công cụ hỗ trợ rỉ tiểu hay thuốc điều trị nhiễm khuẩn tiết niệu [71]. 
Kulaksizolu tổng hợp các nghiên cứu đánh giá ứng dụng BoNT/A trong điều trị bàng quang tăng hoạt động do nguyên nhân thần kinh. Tác giả khẳng định triệu chứng bàng quang tăng hoạt động và rỉ tiểu là vấn đề lớn làm giảm chất lượng cuộc sống của cả bệnh nhân và người chăm sóc. Thuốc kháng muscarin hiệu quả nhưng có hạn chế do có tác dụng phụ cao, ảnh hưởng quá trình tiến triển bệnh và điều trị. Tiêm BoNT/A vào cơ bàng quang ngày càng trở nên phổ biến do ít tác dụng phụ, hiệu quả cao, tác dụng tại chỗ nên ngăn ngừa tình trạng bệnh nặng thêm hay ảnh hưởng những thuốc đang dùng [72].
Herschorn và cộng sự nghiên cứu ngẫu nhiên có đối chứng, mù đôi, đa trung tâm ở 57 bệnh nhân có độ tuổi từ 18 đến 75 mắc chứng bàng quang tăng hoạt do nguyên nhân thần kinh sau chấn thương tủy sống hoặc xơ cứng rải rác có rỉ tiểu, không muốn điều trị bằng thuốc kháng muscarin. Những bệnh nhân này được chia làm hai nhóm: một nhóm gồm 28 bệnh nhân được tiêm 300 đơn vị onabotulinumtoxin A (Botox) vào thành bàng quang không bao gồm vùng tam giác Trigon và nhóm chứng gồm 29 bệnh nhân được điều trị bằng giả dược. Theo dõi 36 tuần, 6 tháng và 24 tháng sau điều trị so sánh với nhóm chứng. Nhóm tác giả kết luận: onabotulinumtoxin A dung nạp tốt và có hiệu quả điều trị làm giảm tần suất rỉ tiểu hàng ngày, cải thiện chỉ số niệu động học và chất lượng cuộc sống lên tới 9 tháng đối với bệnh nhân bàng quang tăng hoạt do nguyên nhân thần kinh [73].
Theo Schulte-Baukloh, trong 12 năm trở lại đây, BoNT/A ngày càng được tin dùng trong điều trị bàng quang tăng hoạt do nguyên nhân thần kinh. Hiện nay, đây là phương pháp thay thế cho điều trị bảo tồn nội khoa và làm giảm chỉ định can thiệp ngoại khoa. Kể từ tháng 9 năm 2011, BoNT/A đã được cho phép sử dụng điều trị rối loạn bàng quang tăng hoạt do nguyên nhân thần kinh ở Châu Âu [74].
Tóm lại: Kết quả các nghiên cứu trên thế giới từ mười năm nay đều cho thấy tiêm BoNT/A điều trị bàng quang tăng hoạt sau chấn thương tủy sống là phương pháp an toàn, hiệu quả. Đây là phương pháp trung gian giữa điều trị nội khoa thất bại và điều trị ngoại khoa xâm lấn. Tuy nhiên, nhiều nghiên cứu cũng khẳng định: rất cần những nghiên cứu ngẫu nhiên có đối chứng để không chỉ lựa chọn đúng bệnh nhân điều trị mà còn xác định đúng liều lượng cho từng nhóm đối tượng bệnh nhân, kỹ thuật tiêm, tần suất tiêm và những biến chứng về lâu dài [8],[57],[75],[76].
1.6.2. Nghiên cứu liên quan đến liều dùng BoNT/A tiêm vào thành bàng quang điều trị bàng quang tăng hoạt động sau chấn thương tủy sống
Nitti phân tích tổng hợp sáu nghiên cứu từ năm 2000 đến năm 2005 của các tác giả Châu Âu cho thấy, sử dụng BoNT/A với liều từ 200 đến 300 đơn vị Botox hoặc 500 đến 750 đơn vị Dysport để điều trị bàng quang tăng hoạt động do nguyên nhân thần kinh có hiệu quả làm giảm mức độ rỉ tiểu, cải thiện các thông số niệu động học và chất lượng sống trên 73% bệnh nhân khi đánh giá tại thời điểm 6, 12, 18 tháng sau tiêm [77].
Rapp, Lucioni và Bales phân tích và đưa ra những nhận định quan trọng về liều lượng, vị trí tiêm, số lượng mũi tiêm, thời gian tác dụng và tác dụng không mong muốn thông qua việc tổng hợp nhiều bài báo có uy tín tại Châu Âu và Hoa Kỳ. Kết quả cho thấy những bệnh nhân sử dụng liều 100 đơn vị Botox không đáp ứng, liều 150 đơn vị Botox gặp ít tác dụng không mong muốn hơn nhưng có hiệu quả kém hơn liều 200 đơn vị. Tác dụng kiểm soát đi tiểu, các thông số niệu động học với liều 200 đơn vị và 300 đơn vị Botox không có sự khác biệt nào, tuy nhiên tác giả cũng lưu ý rằng kết quả này có thể bị ảnh hưởng vì cỡ mẫu nhỏ [78]. 
Các tác giả trên nhận định tiêm BoNT/A ít khi gây tác dụng không mong muốn nguy hiểm. Những triệu chứng hay gặp nhất sau tiêm là chứng tiểu máu, đau sau can thiệp, tuy nhiên, nguyên nhân của các hiện tượng này là do kỹ thuật tiêm. Đến nay, chưa có nghiên cứu nào đề cập đến biến chứng liệt cơ hô hấp. Tác dụng phụ ít nguy hiểm là yếu cơ thường xảy ra với liều trên 300 đơn vị Botox hoặc trên 750 đơn vị Dysport, sau 2 tuần đến 3 tháng tự hết. Tác giả thấy tỷ lệ phải đặt thông tiểu ngắt quãng sạch khác nhau, thấp nhất là liều 150 đơn vị (10%), 200 đơn vị (19-20%) và cao nhất là liều 300 đơn vị (69%), đáng lưu ý là liều 100 đơn vị Botox không gây tiểu tồn dư [78].
Nghiên cứu lượng thuốc tiêm, David và cộng sự cho rằng phần lớn các báo cáo tiêm với lượng 5-10 đơn vị Botox ở mỗi vị trí tiêm, liều pha loãng hơn chưa cho thấy hiệu quả trên lâm sàng mà còn tăng nguy cơ thoát mạch và gây cảm giác khó chịu cho bệnh nhân [78]. Nghiên cứu về phân bố điểm tiêm, tác giả cho biết BoNT/A thường được tiêm vào 20-40 điểm, những điểm tiêm này phân bổ ở đáy bàng quang hay là vách sau bên bàng quang. Vì vách trần bàng quang là vùng mỏng nhất của bàng quang và nằm trong khu vực màng bụng, nên được khuyến cáo không tiêm vùng này tránh các tổn thương vùng bụng không mong muốn. Trong mười bài báo của các tác giả khác nhau, bảy báo cáo cho rằng không nên tiêm vào vùng tam giác vì góp phần vào cơ chế bệnh sinh bàng quang tăng hoạt do nguyên nhân thần kinh và gây trào ngược bàng quang - niệu quản. Tuy nhiên, có ba báo cáo trong đó nổi bật của Smith và cộng sự [15] trường đại học Chicago Hoa Kỳ lại cho rằng tiêm cả vào vùng tam giác cho kết quả rất thành công. Tuy vậy, các nghiên cứu trên không thực hiện bàng quang - niệu đạo đồ khi đi tiểu để loại trừ khả năng trào ngược bàng quang - niệu quản do thầy thuốc gây ra [78].
Hình 1.15: Sơ đồ tiêm Smith (theo Smith và cộng sự 2008) [15]
Hình 1.16: Sơ đồ tiêm Nitti (theo Nitti 2006) [77]
Ehren và cộng sự đã tiến hành một nghiên cứu ngẫu nhiên, đối chứng, mù đôi về hiệu quả và tác dụng của BoNT/A đối với chất lượng cuộc sống của 31 bệnh nhân bị rỉ tiểu sau khi mắc chứng bàng quang tăng hoạt động do nguyên nhân thần kinh. Kết quả tiêm vào thành bàng quang 500 đơn vị Dysport ở bệnh nhân bàng quang tăng hoạt do nguyên nhân thần kinh được chứng minh có hiệu quả giảm dùng thuốc, giảm áp lực bàng quang và tần suất rỉ tiểu và các chỉ số niệu động học trong 26 tuần nghiên cứu, chất lượng cuộc sống cũng được cải thiện so vơi nhóm chứng [79]. 
Karsenty và cộng sự phân tích tổng hợp 18 nghiên cứu đánh giá hiệu quả và an toàn của Botox với bệnh nhân bàng quang tăng hoạt do nguyên nhân thần kinh không đáp ứng với thuốc kháng muscarin. Liều lượng Botox được tiêm thường là 300 đơn vị vào 30 vị trí trong bàng quang (không tiêm vào vùng tam giác), tương ứng 1ml (10 đơn vị) ở mỗi vị trí dưới sự hướng dẫn của máy nội soi bàng quang với các cách gây tê khác nhau. Phần lớn các nghiên cứu cho thấy sự tiến bộ về chỉ số lâm sàng: 40-80% bệnh nhân kiểm soát hoàn toàn rỉ tiểu giữa các lần thông tiểu ngắt quãng sạch, chỉ số niệu động học cải thiện rõ rệt (pdet max giảm xuống dưới 40 cm H2O), chất lượng sống bệnh nhân cũng được nâng cao và không có biến chứng lớn xảy ra [80]. 
Curcio và cộng sự sử dụng 100 đơn vị Botox cho bệnh nhân bàng quang tăng hoạt động nguyên phát và 200 đơn vị Botox cho bàng quang tăng hoạt động do nguyên nhân thần kinh. Tiêm qua ống nội soi bàng quang ống cứng, vào 20 vị trí và theo dõi sau 2, 4, 6, 12 và 24 tuần sau tiêm Botox. Những chỉ số nhật ký đi tiểu cho kết quả tốt về tình trạng tiểu đêm và tần suất đi tiểu (tiểu đêm giảm 64,2% và tần suất tiểu ngày giảm 50,8%). Các thông số niệu động học cho thấy sức chứa bàng quang tối đa được cải thiện và áp lực cơ bàng quang khi co bóp giảm (76%). Chất lượng sống tăng 74,8%. Không có biến chứng xảy ra trong và sau khi tiêm [81]. 
Kuo đã tổng hợp nhiều nghiên cứu có uy tin về ứng dụng BoNT/A điều trị bàng quang tăng hoạt, tác giả nhận thấy BoNT/A được sử dụng rộng rãi để điều trị bàng quang tăng hoạt do chấn thương tủy sống và cho kết quả rất hài lòng. Cơ bàng quang giảm hoạt động sau khi tiêm 300 đơn vị thuốc vào thành bàng quang, hiệu quả kéo dài chín tháng và 73% bệnh nhân có bàng quang tăng hoạt do nguyên nhân thần kinh đã kiểm soát được rỉ tiểu sau tiêm. Phần lớn bệnh nhân cho biết chất lượng sống tăng và mong muốn được tiêm lại sau khi hết hiệu quả thuốc [13]. 
Yao-Chi Chuang và cộng sự tổng hợp nghiên cứu về BoNT/A của các tác giả: Schurch và cộng sự nghiên cứu sử dụng BoNT/A điều trị bàng quang tăng hoạt do nguyên nhân thần kinh với liều 200-300 đơn vị vào bàng quang tại 20-30 điểm có hiệu quả khôi phục lại khả năng tự chủ và thúc đẩy quá trình giảm hay dừng hẳn việc sử dụng thuốc kháng muscarin của bệnh nhân bàng quang tăng hoạt do nguyên nhân thần kinh. Yao-Chi Chuang và cộng sự đánh giá liều 100, 150 và 200 đơn vị BoNT/A. Kết quả điều trị cho hiệu quả với liều 100 đơn vị ở bệnh nhân bàng quang tăng hoạt động nguyên phát (73,3%); tuy nhiên tỷ lệ thất bại lại cao hơn với bệnh nhân bàng quang tăng hoạt do nguyên nhân thần kinh. Werner và cộng sự đã điều trị 26 bệnh nhân nữ có bàng quang tăng hoạt động nguyên phát thành công là 53%. Schmid và cộng sự điều trị 100 bệnh nhân bàng quang tăng hoạt động nguyên phát và tỷ lệ thành công là 88%. Tác dụng phụ có xu hướng tăng theo liều BoNT/A [82]. 
Chen C-Y và cộng sự tiến hành nghiên cứu thử nghiệm lâm sàng đánh giá kết quả triệu chứng lâm sàng, các chỉ số niệu động học và mức độ hài lòng của bệnh nhân về phương pháp điều trị bằng tiêm Botox 200 đơn vị vào thành bàng quang điều trị chứng bàng quang tăng hoạt do chấn thương tủy sống. Tác giả đã theo dõi đánh giá trước điều trị, ba tháng và sau tháng sau điều trị ở 38 bệnh nhân tổn thương trên tủy cùng có vị trí, mức độ tổn thương và loại bất đồng vận bàng quang cơ thắt khác nhau. Phương tiện đánh giá kết quả bằng các thang điểm đánh giá mức độ rỉ tiểu, chất lượng cuộc sống (IqoL), nhật ký đi tiểu và các chỉ số niệu động học bằng máy thăm dò niệu động học. Tác giả đã đi đến kết luận: bệnh nhân mắc chứng bàng quang tăng hoạt do chấn thương tủy sống ở các mức độ tổn thương khác nhau hoặc loại bất đồng vận bàng quang cơ thắt khác nhau đều cho kết quả giống nhau sau khi tiêm 200 đơn vị Botox vào thành bàng quang [83].
Tóm lại: các nghiên cứu của các tác giả trên thế giới phần lớn đề cập liều dùng 200-300 đơn vị Botox và 500-1000 đơn vị Dysport. Liều 300 Botox và 750 đơn vị Dysport được sử dụng trong hầu hết các nghiên cứu cho kết quả điều trị tốt, an toàn và ngày càng được ứng dụng và điều trị rộng rãi cho bệnh nhân mắc bàng quang tăng hoạt sau chấn thương tủy sống [12],[4],[84],[85]. 
Ở Việt nam, có một vài nghiên cứu đánh giá hiệu quả tiêm BoNT/A báo cáo tại Hội nghị Thận - Tiết niệu thường niên cho một số kết quả nhất định sau khi so sánh trước và sau điều trị. Tác giả đã sử dụng liều 500 đơn vị Dysport cho những bệnh nhân bàng quang tăng hoạt sau chấn thương tủy sống điều trị bằng thuốc kháng muscarin không hiệu quả. Liều 500 đơn vị Dysport theo các nghiên cứu trên thế giới là liều thấp được ứng dụng để điều trị những bệnh nhân có bàng quang tăng hoạt do nguyên nhân thần kinh. Trong khi những bệnh nhân tác giả lựa chọn trong nghiên cứu là những trường hợp bàng quang tăng hoạt mạnh khó điều trị khi đã không đáp ứng với điều trị bằng thuốc kháng muscarin.