Luận án Nghiên cứu hiệu quả hoá trị bổ trợ trước phẫu thuật phác đồ AP trong ung thư vú giai đoạn III

Đặt vấn đề
Ung thư vú là loại ung thư phổ biến nhất ở phụ nữ nhiều nước trên thế giới. Tỷ lệ mắc ung thư vú chuẩn theo tuổi thay đổi từ 2 - 5/100.000 người ở Nhật Bản và Mexico đến 30,4 – 39,4/100.000 người ở Đan Mạch, Iceland [1],[2]. Tại Việt Nam, tỷ lệ mắc bệnh ở miền Bắc là 27,3/100.000 người, đứng đầu trong các ung thư ở nữ, trong khi ở miền Nam là 17,1/100.000 người, đứng thứ hai sau ung thư cổ tử cung [2],[3].
 Ung thư vú giai đoạn III với đặc điểm là bệnh lan rộng tại chỗ, di căn hạch vùng, còn được gọi là ung thư vú tiến triển tại chỗ (locally advanced breast cancer). Hầu hết bệnh nhân ở giai đoạn này không mổ được. Nếu cố mổ sẽ không lấy hết được mô bị ung thư, bệnh tái phát và tiến triển nhanh hơn. 
Trước đây, ung thư vú giai đoạn III không mổ được thường được điều trị bằng xạ trị đơn thuần hoặc xạ trị kết hợp phẫu thuật. Tỷ lệ bệnh nhân sống thêm 5 năm chỉ đạt 20-25% [4],[5]. Trong những năm gần đây, hoá trị trước phẫu thuật trở thành một bước tiến mới trong quản lý ung thư vú giai đoạn III không mổ được. Hoá trị giúp nhiều bệnh nhân chuyển từ không mổ được thành mổ được, thậm chí bảo tồn được vú. Phương pháp này giúp giảm tỷ lệ tái phát và đặc biệt tỷ lệ sống thêm 5 năm đạt hơn 40% với các thuốc hoá chất thế hệ trước và lên đến 75% với các phác đồ thế hệ mới [6],[7],[8],[9],[10],[11]. 
Adriamycin là một trong các thuốc có hiệu quả cao nhất với ung thư vú. Thuốc cho tỷ lệ đáp ứng trên 40% khi dùng đơn độc và 70% khi phối hợp với thuốc khác ở bệnh nhân chưa điều trị hoá chất [12],[13]. Vì vậy, hầu hết các phác đồ hoá chất cho ung thư vú luôn có adriamycin. Trong những năm gần đây, paclitaxel được phân lập từ vỏ cây thông đỏ Thái Bình Dương (Taxus brevifolia) đã cho hiệu quả vượt trội so với các thuốc thế hệ trước trong điều trị ung thư vú. Khi sử dụng đơn độc, thuốc có tỷ lệ đáp ứng 56-62% trên bệnh nhân chưa điều trị hoá chất [14],[15]. Đây là tỷ lệ đáp ứng cao nhất mà một thuốc có được đối với ung thư vú. Việc phối hợp hai thuốc có hoạt tính cao nhất khi dùng đơn độc và không kháng chéo là paclitaxel với adriamycin sẽ có thể cho kết quả tốt nhất. Trong các nghiên cứu trên ung thư vú di căn và trong điều trị trước mổ, phối hợp adriamycin với paclitaxel (phác đồ AP) cho tỷ lệ đáp ứng đạt 58-94% với thời gian giữ được đáp ứng kéo dài [16],[17],[18]. 
Tuy nhiên, tại Việt Nam hiện chưa có nghiên cứu đánh giá vai trò của phác đồ AP trong điều trị bổ trợ trước phẫu thuật ung thư vú. Đối với ung thư vú giai đoạn III không mổ được có những yếu tố lâm sàng, mô bệnh học, hóa mô miễn dịch dự báo khả năng đáp ứng với điều trị hoá chất [11],[19],[20], [21],[22],[23]. Đây là những vấn đề mới cần được quan tâm nghiên cứu.
	Chúng tôi tiến hành đề tài “Nghiên cứu hiệu quả hoá trị bổ trợ trước phẫu thuật phác đồ AP trong ung thư vú giai đoạn III” với các mục tiêu:
1. Đánh giá hiệu quả hoá trị bổ trợ trước phẫu thuật phác đồ AP trong ung thư vú giai đoạn III không mổ được.
2. Phân tích một số yếu tố liên quan đến kết quả điều trị.
Từ đó, so sánh với các nghiên cứu trên các phác đồ hoá chất thế hệ trước, chúng tôi sẽ đưa ra khuyến cáo, kiến nghị về áp dụng thực tiễn phác đồ AP trong điều trị bổ trợ trước mổ ung thư vú giai đoạn III. Các yếu tố tiên lượng được phát hiện sẽ là những công cụ hữu ích để các thầy thuốc và bệnh nhân đoán trước diễn biến của bệnh tương đối chính xác và có các phương án điều trị thích hợp theo các nhóm nguy cơ khác nhau.
Chương 1
Tổng quan
1.1. Dịch tễ học ung thư vú 
1.1.1. Tình hình mắc ung thư vú trên thế giới
Ung thư vú (UTV) là loại bệnh ung thư phổ biến nhất và gây tử vong cao nhất ở phụ nữ, chiếm 25% tỷ lệ chết do ung thư ở các nước phát triển [1],[24],[25]. Nhìn chung trên thế giới, tỷ lệ mắc bệnh cao nhất ở Châu Âu, tỷ lệ mắc thấp nhất ở các nước Châu Phi và Châu á (Hình 1.1).
Hình 1.1. Tỷ lệ mắc trên 100.000 người ở các vùng trên thế giới [26].
Ung thư vú có xu hướng tăng nhanh ở nhiều nước. Người ta nhận thấy tỷ lệ mắc UTV tăng gấp 2 lần so với những năm 50 của thế kỷ XX ở một số nước có nền công nghiệp phát triển mạnh trong các năm qua như Nhật Bản, Singapore, một số thành phố của Trung Quốc [2]. 
Mặc dù tỷ lệ mắc tăng nhưng tỷ lệ tử vong vẫn giữ ở mức ổn định do những tiến bộ về sàng lọc phát hiện sớm và những thành tựu đạt được trong điều trị, đặc biệt là điều trị toàn thân [2].
ở những nơi được sàng lọc thường xuyên bằng chụp X quang tuyến vú, UTV giai đoạn III hiếm khi vượt quá 5% số bệnh nhân được phát hiện. Những vùng có điều kiện y tế kém, UTV ở giai đoạn này chiếm từ 30% đến 50% số bệnh nhân [27]. Ung thư vú viêm với tính chất lan toả nhanh nên phần lớn ở giai đoạn III, chiếm từ 1% đến 3% các trường hợp UTV mới chẩn đoán [28]. 
1.1.2. Tình hình mắc ung thư vú tại Việt Nam
Tại Việt Nam, UTV cũng đứng đầu trong các ung thư ở nữ về tỷ lệ mắc. Theo ghi nhận ung thư ở Hà Nội và thành phố Hồ Chí Minh, tỷ lệ mắc UTV năm 2003 ước tính khoảng 17,4/100.000 người [2],[3].
	Đối với UTV giai đoạn III vẫn còn ít tác giả quan tâm nghiên cứu, hiện chúng tôi chưa có số liệu về tỷ lệ bệnh nhân trong giai đoạn này.
1.2. Bệnh sinh ung thư vú 
Đa số các trường hợp UTV xâm nhập phát sinh từ tế bào biểu mô lót mặt trong thuỳ hoặc ống dẫn sữa của tuyến vú. Các ung thư xuất phát từ các thành phần khác của tuyến vú rất hiếm gặp. Do vậy, khi nhắc đến UTV là nói đến ung thư biểu mô (UTBM) của vú. Các tế bào biểu mô này bị ung thư hoá, nhân lên với tốc độ khoảng 60 ngày một chu kỳ. Ban đầu, các tế bào nhân lên nhưng chưa phá vỡ ra ngoài màng đáy. Nếu bệnh được phát hiện ở giai đoạn này, người ta gọi là UTBM tại chỗ. Về sau, khối u phát triển phá vỡ màng đáy, trở thành ung thư xâm nhập. Từ ổ ung thư nguyên phát, bệnh lan rộng bằng các cách sau: 
Xâm lấn trực tiếp: sự xâm lấn trực tiếp thường phân nhánh, cho hình ảnh hình sao đặc trưng khi phẫu tích bệnh phẩm và trên phim chụp X-quang vú. Nếu không điều trị, u sẽ phát triển ra da ở nông và cân cơ ngực ở sâu. 
Phát triển dọc theo các ống trong tuyến vú: có thể gây tổn thương toàn bộ vú, điển hình là UTV viêm.
Theo đường bạch huyết: nhờ mạng lưới mạch bạch huyết dày đặc, UTV lan tới các chặng hạch trong đó hạch nách là vị trí hay gặp bởi là vị trí chính dẫn lưu dịch, bạch huyết của vú. Từ đây tế bào ung thư tiếp tục đi lên các hạch thượng đòn rồi đi vào hệ tĩnh mạch. Các hạch vú trong cũng thường bị di căn, sau đó tới các hạch trung thất. 
Theo đường máu: thường tới xương, phổi, gan, não. Khoảng 20-30% các bệnh nhân hạch nách âm tính nhưng có di căn xa chứng tỏ di căn theo đường máu là chủ yếu ở các bệnh nhân này. 
1.3. Xếp giai đoạn ung thư vú
1.3.1. Hệ thống xếp giai đoạn theo khối u, hạch và di căn (TNM) 
	Bảng 1.1. là hệ thống xếp giai đoạn mới nhất (năm 2009) của Hiệp hội Phòng chống Ung thư Quốc tế (UICC) do Uỷ ban Liên kết chống Ung thư Hoa Kỳ (AJCC) đề xuất [29],[30].
Bảng 1.1. Hệ thống xếp giai đoạn ung thư vú của UICC- 2009 
T: U nguyên phát
 Tx	Không đánh giá được có u nguyên phát hay không	
 T0	Không có u nguyên phát
 Tis	UTBM tại chỗ, UTBM nội ống, UTBM thuỳ tại chỗ, bệnh Paget núm vú không có u 
 T1 	U có đường kính lớn nhất Ê 2cm
 T1mic	Vi xâm nhập đường kính lớn nhất Ê 0,1cm
 T1a	U có đường kính lớn nhất > 0,1cm và Ê 0,5cm
 T1b	U có đường kính lớn nhất > 0,5cm và Ê 1cm
 T1c	U có đường kính lớn nhất > 1cm và Ê 2cm
 T2	U có đường kính lớn nhất > 2cm và Ê 5cm
 T3	U có đường kính lớn nhất > 5cm
 T4	U xâm lấn thành ngực hoặc da bất kể kích thước nào (thành ngực gồm xương sườn, cơ gian sườn, cơ răng cưa trước, không tính cơ ngực)
 T4a	U xâm lấn thành ngực
 T4b	Phù (gồm phù da cam), loét da vùng vú, có các nốt trên da 
	vú cùng bên
 T4c	Biểu hiện cả T4a và T4b
 T4d	UTBM viêm
Bảng 1.1. Hệ thống xếp giai đoạn ung thư vú của UICC- 2009 (tiếp)
N : Hạch vùng
 Nx 	Không đánh giá được di căn hạch vùng (đã lấy bỏ trước đó)
 N0	Không di căn hạch vùng
 N1 	Di căn hạch nách cùng bên di động
 N2 	Di căn hạch nách cùng bên cố định hoặc dính nhau hoặc di căn hạch vú trong cùng bên nhưng không di căn hạch nách 
 N2a	Di căn hạch nách cùng bên cố định hoặc dính nhau
 N2b	Di căn hạch vú trong cùng bên nhưng không di căn hạch nách 
 N3 	Di căn hạch hạ đòn cùng bên có hoặc không kèm hạch nách cùng bên, hoặc di căn hạch vú trong cùng bên kèm di căn hạch nách cùng bên, hoặc di căn hạch thượng đòn cùng bên có hoặc không kèm hạch nách hoặc hạch vú trong cùng bên.
 N3a	Di căn tới hạch hạ đòn cùng bên
 N3b	Di căn hạch vú trong cùng bên có kèm hạch nách cùng bên
 N3c	Di căn hạch thượng đòn cùng bên
M : Di căn xa
 Mx	Không xác định được di căn xa hay không
 M0 	Không di căn xa
 M1	Có di căn xa 
1.3.2. Xếp giai đoạn lâm sàng
Từ cách xếp giai đoạn TNM nói trên, các giai đoạn của UTV được nhóm lại như trình bày trong Bảng 1.2. Cách phân loại mới xếp thêm giai đoạn IIIC được tách ra từ một nhóm của IIIB cũ.
Bảng 1.2. Phân chia giai đoạn ung thư vú 
Giai đoạn
TNM tương ứng
0
TisN0 M0
I
T1N0 M0
IIA
T0N1 M0
T1 N1 M0 
T2N0 M0
IIB
T2N1 M0
T3N0 M0
IIIA
T0N2 M0
T1N2 M0
T2N2 M0
T3N1 M0
T3N2 M0
IIIB
T4N0M0
T4N1M0
T4N2M0
IIIC
T bất kỳ, N3, M0
IV
T bất kỳ, N bất kỳ, M1
1.3.3. Ung thư vú giai đoạn III mổ được và không mổ được
Phân chia giai đoạn nói trên có ý nghĩa nhiều trong tiên lượng bệnh. Tuy vậy, đối với UTV giai đoạn III, cách phân chia trên chưa sát với thực tế điều trị. Trong điều trị, các trường hợp UTV giai đoạn III cần chia ra loại mổ được và không mổ được. Người ta còn gọi UTV giai đoạn III không mổ được là UTV tiến triển tại chỗ.
Haagensen và Stout đã phân định những trường hợp mà phẫu thuật cắt tuyến vú triệt căn có kết quả thấp, nguy cơ tái phát cao [31]. Các đặc điểm của UTV giai đoạn III không mổ được như sau: 
- Phù da lan rộng trên 1/3 vú
- Loét da rộng
- Có các nốt vệ tinh
- Ung thư vú viêm
- Khối u cố định thành ngực
- Khối u cạnh xương ức, với nhiều khả năng di căn hạch vú trong
- Phù cánh tay
- Hạch nách từ 2,5 cm trở lên
- Hạch nách dính cấu trúc sâu của nách 
- Di căn hạch thượng đòn cùng bên
Như vậy, tương ứng với hệ thống xếp giai đoạn TNM có thể phân chia như sau:
- Giai đoạn III không mổ được: gồm hầu hết các trường hợp của giai đoạn III, cụ thể như sau:
Tổn thương tại vú không cho phép mổ: 
+ Tất cả các trường hợp T4a, T4c, T4d, N bất kỳ, M0.
+ Các trường hợp T4b có phù, loét da rộng, có nhiều nốt vệ tinh trên da với tổn thương da rộng hơn 1/3 vú, N bất kỳ, M0.
Tổn thương tại hạch không cho phép mổ
 + Tất cả các trường hợp T bất kỳ, N2b, N3, M0.
 + Các trường hợp T bất kỳ, N2a, M0 có hạch cố định hoặc đường kính khối hạch ≥ 2,5cm hoặc gây phù cánh tay.
- Giai đoạn III mổ được: u nguyên phát và hạch đều không dính với mô xung quanh, gồm một số trường hợp giai đoạn IIIA: T3N1 M0 và các trường hợp chọn lọc trong số N2a (T0N2aM0, T1N2aM0, T2N2aM0, T3N2aM0) có các hạch nách dính nhau nhưng di động, kích thước khối hạch dưới 2,5cm. Các trường hợp khối u xâm lấn da ít (1/3 vú), có thể khâu kín vết mổ sau cắt bỏ và hạch nách di động cũng có thể mổ được. Các trường hợp này được chọn lọc trong số T4bN0M0, T4bN1M0 và T4bN2aM0.
1.4. Điều trị ung thư vú	
Điều trị UTV theo khoa học hiện nay bao gồm các biện pháp sau:
1.4.1. Các phương pháp tại chỗ, tại vùng
1.4.1.1. Phẫu thuật 
	- Phẫu thuật bảo tồn: chỉ cắt rộng vùng mô có u và vét hạch nách bên vú tổn thương. Phẫu thuật bảo tồn chỉ được thực hiện khi khối u nhỏ, đơn ổ, không ở vùng trung tâm. Phương pháp giúp giữ được tuyến vú, có ý nghĩa về thẩm mỹ.
	- Phẫu thuật cắt tuyến vú triệt căn cải biên: cắt toàn bộ tuyến vú, để lại cơ ngực, vét hạch nách bên vú tổn thương. Phương pháp hạn chế tàn phá so với phẫu thuật cắt tuyến vú triệt căn theo Halsted trước đây (cắt cả các cơ ngực tới sát xương sườn).
	- Phẫu thuật tạo hình: tái tạo lại tuyến vú sau cắt bỏ bằng các phương pháp khác nhau (vạt cơ, đặt túi nước muối sinh lý..v.v.).
	- Phẫu thuật sạch sẽ: loại bớt tổn thương tại vú ở giai đoạn muộn, đặc biệt các tổn thương loét dai dẳng, ảnh hưởng chất lượng sống của bệnh nhân.
	- Phẫu thuật triệu chứng: cố định xương gãy...
Xạ trị
	Phương pháp sử dụng bức xạ I-on hoá năng lượng cao tác động vào tổn thương (u, hạch) hoặc vùng còn nhiều tế bào ung thư sau mổ. Đây là phương pháp điều trị tại chỗ, tại vùng. Các phương pháp xạ trị trong UTV bao gồm: 
	- Xạ trị sau phẫu thuật cắt tuyến vú triệt căn cải biên: xạ trị thành ngực và hạch vùng, được chỉ định cho các trường hợp có u >5cm và/hoặc > 3 hạch nách dương tính nhằm giảm thiểu tái phát tại chỗ, tại vùng. Với các trường hợp 1-3 hạch nách dương tính, ngoại trừ u > 5cm, xạ trị được chỉ định chỉ cho các trường hợp <45 tuổi và có xâm lấn mạch trên vi thể. 
	- Xạ trị sau phẫu thuật bảo tồn: sau phẫu thuật bảo tồn, nhất thiết phải xạ trị để tránh tái phát tại chỗ. Thông thường cần xạ trị toàn bộ phần tuyến vú còn lại và tăng cường liều tại diện u. Nếu có di căn hạch sẽ xạ trị hạch vùng. 
	- Xạ trị triệu chứng: giúp chống đau, chống chảy máu v.v.
1.4.2. Các phương pháp toàn thân
	Các phương pháp này được sử dụng cho bệnh lan tràn ở nhiều vị trí trong cơ thể mà các phương pháp điều trị tại chỗ không còn khả năng kiểm soát. Do vậy, ban đầu người ta chỉ áp dụng đối với các trường hợp bệnh di căn. Sau này, các nghiên cứu đã cho thấy các ổ vi di căn đã tồn tại ở bệnh nhân UTV giai đoạn sớm. Do vậy, hiện nay điều trị toàn thân được áp dụng cho hầu hết các giai đoạn của UTV. 
 Hoá trị
	Sử dụng các thuốc gây độc tế bào nhằm tiêu diệt các tế bào ác tính trong cơ thể người bệnh. Hoá trị có thể được sử dụng theo những cách sau:
	- Hoá trị bổ trợ sau phẫu thuật: sau phẫu thuật, mọi tổn thương đại thể (u và hạch) đã được lấy bỏ, hoá trị giúp tiêu diệt các ổ vi căn còn tồn tại trên cơ thể bệnh nhân, làm giảm nguy cơ tái phát, di căn sau này, cải thiện thời gian sống của bệnh nhân.
	- Hoá trị cho bệnh di căn: làm giảm lượng tế bào u trên cơ thể bệnh nhân, giảm kích thước các tổn thương, do đó làm chậm quá trình tiến triển của bệnh. Hoá trị ở giai đoạn này nhằm giảm triệu chứng, cải thiện chất lượng sống và thời gian sống của bệnh nhân. 
	- Hoá trị bổ trợ trước phẫu thuật: sử dụng hoá trị trước mổ để làm giảm lượng tế bào u tại chỗ, tại vùng và cả các vị trí ở xa (vi di căn xa). Kết quả là khối u và hạch tại chỗ tại vùng thoái lui, làm cho phẫu thuật dễ dàng hơn. Bên cạnh đó cũng làm giảm nguy cơ tái phát, di căn, tăng thời gian sống cho bệnh nhân nhờ tiêu diệt cả các vi di căn. Hoá trị bổ trợ trước mổ sẽ được trình bày kỹ lưỡng ở phần tiếp theo và là chủ đề chính trong nghiên cứu này. 
1.4.2.2. Điều trị nội tiết
	Khoảng 70% các trường hợp UTV nhạy cảm với điều trị nội tiết. Đó là các trường hợp tế bào u có thụ thể estrogen (estrogen receptor-ER) và/hoặc thụ thể progesteron (progesteron receptor-PR) dương tính, gọi chung là thụ thể nội tiết dương tính. Nội tiết tố nữ của bệnh nhân gắn với thụ thể tại tế bào u và hoạt hoá các gen thúc đẩy quá trình tăng sinh tế bào. Do vậy, điều trị nội tiết có thể bằng 2 cách:
	- Loại bỏ nội tiết tố nữ: Cắt buồng trứng (bằng phẫu thuật hoặc xạ trị), hoặc dùng các chất đồng vận hoặc đối vận GnRH (Gonadotropin ... à Nội, Luận văn Thạc sĩ Y học, Trường Đại học Y Hà Nội. 
 Tô Anh Dũng (1996). Đặc điểm lâm sàng ung thư biểu mô tuyến vú và đánh giá một số yếu tố tiên lượng trên 615 bệnh nhân tại bệnh viện K (1987-1990), Luận văn Thạc sĩ Y học, Trường Đại học Y Hà Nội.
 Nguyễn Đăng Đức (1998). Nghiên cứu mô bệnh học, hoá mô miễn dịch và siêu cấu trúc ung thư biểu mô tuyến vú, Luận án tiến sĩ y học, Trường Đại học Y Hà Nội.
 Harris JR, Lippman ME, Veronesi U, Willet W (1992). Breast cancer. New Engl J Med 327(6), 390-398.
 Đặng Công Thuận, Trần Văn Hợp, Lê Đình Roanh (2005). Nghiên cứu các đặc điểm hình thái học và mối liên quan giữa độ mô học với các yếu tố tiên lượng khác trong ung thư biểu mô tuyến vú xâm nhập. Y học TP Hồ Chí Minh, Tập 9 phụ bản số 4, 418-424. 
 Tạ Văn Tờ (2004). Nghiên cứu hình thái học, hóa mô miễn dịch và giá trị tiên lượng của chúng trong ung thư biểu mô tuyến vú, Luận án Tiến sỹ Y học, Trường Đại học Y Hà Nội. 
Contesso G, Mouriesse H, Friedman S, et al (1987). The importance of histologic grade in long-term prognosis of breast cancer: A study of 1,010 patients, uniformly treated at the Institut Gustave-Roussy. J Clin Oncol 5(9),1378–1386.
 Elston CW, Ellis IO (1993). Method for grading breast cancer. J Clin Pathol, (46)189, 190.
 Abu-Farsakh H, Sneige N, Atkinson EN, et al (1995). Pathologic predictors of tumor response to preoperative chemotherapy in locally advanced breast carcinoma. Breast J 1, 96–101.
 Nguyễn Thế Thu (2008). Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng, kết quả điều trị bệnh ung thư vú ở phụ nữ dưới 40 tuổi tại Bệnh viện K, Luận văn tốt nghiệp Bác sỹ Nội trú Bệnh viện, Trường Đại học Y Hà Nội.
 Hứa Chí Minh (2008). Nghiên cứu độ mô học của ung thư vú xâm nhập. Tạp chí y học thành phố Hồ Chí Minh, Số 12 phụ bản 1, tr 112-128.
 Tạ Xuân Sơn (2009). Nghiên cứu phẫu thuật bảo tồn điều trị ung thư vú nữ giai đoạn I, II, Luận án Tiến sỹ Y học, Học Viện Quân Y.
 Allred DC, Harvey JM, Berardo M, Clark GM (1998). Prognostic and predictive factors in breast cancer by immunohistochemical analysis. Mod Pathol. 11(2), 155-68.
 Đặng Thế Căn, Tạ Văn Tờ, Lê Đình Roanh, Phạm Thị Luyền (2000). Nghiên cứu thụ thể estrogen và progesteron trong ung thư biểu mô tuyến vú bằng nhuộm hóa mô miễn dịch. Y học TP Hồ Chí Minh, tập 4 (4), tr 63-66.
 Adams AL, Eltoum I, Krontiras H, et al (2008). The effect of neoadjuvant chemotherapy on histologic grade, hormone receptor status, and HER2/neu status in breast carcinoma. Breast J 14(2), 141-6.
 Lê Đình Roanh, Tạ Văn Tờ, Đặng Thế Căn, Nguyễn Phi Hùng (2001). Hóa mô miễn dịch thụ thể estrogen và progesteron trong ung thư vú. Y học Việt Nam, Chuyên đề giải phẫu bệnh - Y pháp, 7-22.
 Nguyễn Văn Định (2010). Đánh giá kết quả điều trị bổ trợ bằng phẫu thuật cắt buồng trứng và tamoxifen trên bệnh nhân đã mổ ung thư vú giai đoạn II, III, Luận án tiến sĩ y học, Trường Đại học Y Hà Nội.
 Von Minckwitz G, Untch M, Blohmer JU, et al (2012). Definition and impact of pathologic complete response on prognosis after neoadjuvant chemotherapy in various intrinsic breast cancer subtypes. J Clin Oncol 30(15), 1796-804.
 Slamon DJ, Clark GM, et al (1987). Human breast cancer- correlation of relapse and survival with amplification of the Her-2/neu oncogene. Science (235), 177-182.
 Perou CM, Sorlie T, Eisen MB, et al (2000). Molecular portraits of human breast tumours. Nature, 406, 747-752. 
 Sorlie T, Perou CM, Tibshirani R, et al (2001). Gene expression patterns of breast carcinomas distinguish tumor subclasses with clinical implications. Proc Natl Acad Sci U S A,  98, 10869-10874. 
 Parker JS, Mullins M, Cheang MC, et al (2009). Supervised risk predictor of breast cancer based on intrinsic subtypes.  J ClinOncol,  27, 1160-1167.
 Biganzoli L, Cufer T, Bruning R, et al (2002). Doxorubicin and paclitaxel versus doxorubicin and cyclophosphamide as first-line chemotherapy in metastatic breast cancer: the European Organization for Research and Treatment of cancer 10961 multicenter phase III trial. J Clin Oncol (20), 3114–3121.
 Moliterni A, Tarenzi E, Capri G, et al (1997). Pilot study of primary chemotherapy with doxorubicin plus paclitaxel in women with locally advanced or operable breast cancer. Semin Oncol 24(5 Suppl 17), S17-10-S17-14.
 Angelucci D, Tinari N, Grassadonia A, et al (2013). Long-term outcome of neoadjuvant systemic therapy for locally advanced breast cancer in routine clinical practice. J Cancer Res Clin Oncol 139(2), 269–280. 
 Krishnan Y, Al Awadi S, Sreedharan PS, et al (2013). Analysis of neoadjuvant therapies in breast cancer with respect to pathological complete response, disease-free survival and overall survival: 15 years follow-up data from Kuwait. Asia Pac J Clin Oncol, 1-8.
 Gajdos C, Tartter PI, Estabrook A, et al (2002). Relationship of clinical and pathologic response to neoadjuvant chemotherapy and outcome of locally advanced breast cancer. J Surg Oncol 80(1), 4-11.
 Tondini C, Hayes DF, Gelman R, et al (1988). Comparison of CA15-3 and carcinoembryonic antigen in monitoring the clinical course of patient with metastatic breast cancer. Cancer Res (48), 4107.
 Hayes DF, Zurawski VR, Kufe DW (1986). Comparison of circulating CA15-3 and carcinoembryonic antigen levels in patients with breast cancer. J Clin Oncol (4), 1542-1550. 
 Gianni L, Dombernowsky P, Sledge G, et al (2001). Cardiac function following combination therapy with paclitaxel and doxorubicin: an analysis of 657 women with advanced breast cancer. Ann Oncol, (12), 1067–1073.
 El-sayed MI, Maximous DW, Zakhary MM, Mikhail NNH (2012). Biological markers and response to neoadjuvant taxane-based chemotherapy in patients with locally advanced breast cancer. ISRN Oncol, 245891.
 Shet T, Agrawal A, Chinoy R, et al. (2007). Changes in the tumor grade and biological markers in locally advanced breast cancer after chemotherapy--implications for a pathologist. Breast J 13(5), 457-64.
 Colleoni M, Viale G, Zahrieh D, et al (2004). Chemotherapy is more effective in patients with breast cancer not expressing steroid hormone receptors: a study of preoperative treatment. Clin Cancer Res (10), 6622-6628.
 Precht LM, Lowe KA, Atwood M, Beatty JD (2010). Neoadjuvant chemotherapy of breast cancer: tumor markers as predictors of pathologic response, recurrence, and survival. Breast J 16(4), 362-8.
 Houssami N, Macaskill P, von Minckwitz G, et al (2012). Meta-analysis of the association of breast cancer subtype and pathologic complete response to neoadjuvant chemotherapy. Eur J Cancer 48(18), 3342-54.
Escobar PF, Patrick RJ, Rybicki LA, et al (2006). Prognostic significance of residual breast disease and axillary node involvement for patients who had primary induction chemotherapy for advanced breast cancer. Ann Surg Oncol (13), 783-787. 
 Rouzier R, Extra JM, Klijanienko J, et al (2002). Incidence and prognostic significance of complete axillary downstaging after primary chemotherapy in breast cancer patients with T1 to T3 tumors and cytologically proven axillary metastatic lymph nodes. J Clin Oncol (20), 1304-1310.
 Hennessy BT, Hortobagyi GN, Rouzier R, et al (2005). Outcome after pathologic complete eradication of cytologically proven breast cancer axillary node metastases following primary chemotherapy. J Clin Oncol (23), 9304-9311.
 Klauber-DeMore N, Ollila DW, Moore DT, et al (2006). Size of residual lymph node metastasis after neoadjuvant chemotherapy in locally advanced breast cancer patients is prognostic. Ann Surg Oncol (13), 685-691.
Loya A, Guray M, Hennessy BT, et al (2009). Prognostic significance of occult axillary lymph node metastases after chemotherapy-induced pathologic complete response of cytologically proven axillary lymph node metastases from breast cancer. Cancer (115), 1605-1612.
 McCready DR, Hortobagyi GN, Kau SW, et al (1989). The prognostic significance of lymph node metastases after preoperative chemotherapy for locally advanced breast cancer. Arch Surg 124, 21–5. 
 Chen AM, Meric-Bernstam F, Hunt KK, et al (2004). Breast conservation after neoadjuvant chemotherapy: the MD Anderson Cancer Center experience. J Clin Oncol  (22), 2303-2312.
 Rajan R., Poniecka A, Smith TL, et al (2004). Change in tumor cellularity of breast carcinoma after neoadjuvant chemotherapy as a variable in the pathologic assessment of response. Cancer (100), 1365-1373.
 Newman LA, Pernick NL, Adsay V, et al (2003). Histopathologic evidence of tumor regression in the axillary lymph nodes of patients treated with preoperative chemotherapy correlates with breast cancer outcome. Ann Surg Oncol (10), 734-739. 
Các công trình nghiên cứu liên quan đến 
luận án đã được công bố
Lê Thanh Đức, Bùi Diệu, Trần Văn Thuấn, Lê Đình Roanh (2012). Kết quả bước đầu hoá trị liệu tân bổ trợ phác đồ AP trong ung thư vú giai đoạn III không mổ được. Tạp chí Ung thư học Việt Nam, Số 01-2012, tr 364-370.
Lê Thanh Đức, Bùi Diệu, Trần Văn Thuấn, Lê Đình Roanh (2013). Vai trò tiên lượng của các đặc điểm mô bệnh học ung thư vú giai đoạn III được hoá trị liệu tiền phẫu phác đồ AP. Tạp chí Y học thực hành, (894), tr 199-204. 
Các chữ viết tắt
5 FU	5 fluorouracil
AC	Adriamycin –Cyclophosphamide 
ADN	Acid deoxyribonucleic
AJCC	American Joint Committee on Cancer 
	(Uỷ ban Liên kết chống Ung thư Hoa kỳ)
ALT	Alanin-amino-transferase
AP	Adriamycin – Paclitaxel 
AST	Aspartat-amino-transferase
AV 	Adriamycin- Vincristine
CA15-3	Carcinoma Antigen 15-3
	(Kháng nguyên ung thư 15-3)
CAF	Cyclophosphamide-Adriamycin-5 FU
CMF 	Cyclophosphamide- Methotrexate- 5 FU
CS	Cộng sự
ĐKLN	Đường kính lớn nhất 
ECOG	Eastern Cooperative Oncology Group 
	(Nhóm Ung thư Hợp tác phía Đông)
ER	Estrogen receptor (thụ thể estrogen)
FAC	5 FU –Adriamycin- Cyclophosphamide
GnRH	Gonadotropin-Releasing Hormone
	(Hoóc môn giải phóng gonadotropin)
HER2	Human Epidermal growth factor Receptor-2
	(Thụ thể yếu tố phát triển biểu bì ở người số 2) 
LVEF 	Left ventricular ejection fraction 
	(Tỷ số tống máu thất trái)
mTOR	mammalial Target Of Rapamycin
NSABP 	National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project
	(Dự án quốc gia điều trị bổ trợ ung thư vú và ruột của Hoa kỳ)
PR	Progesteron receptor (thụ thể progesteron)
RCB	Residual cancer burden (gánh nặng ung thư tồn dư)
RECIST	Response Evaluation Criteria in Solid Tumors
	(Tiêu chuẩn Đánh giá Đáp ứng Khối u đặc)
SEER 	Surveillance, Epidemiology, and End-Results
	(Theo dõi, Dịch tễ học và Kết quả cuối)
TNM 	Tumor, Node and Metastasis
	(Hệ thống xếp giai đoạn theo khối u, hạch và di căn)
UICC	Union Internationale Contre le Cancer 
	(Hiệp hội Phòng chống Ung thư Quốc tế)
UTBM	Ung thư biểu mô
UTV	Ung thư vú
Mục lục
DANH MụC BảNG
Bảng 1.1. Hệ thống xếp giai đoạn ung thư vú của UICC- 2009	5
Bảng 1.2. Phân chia giai đoạn ung thư vú	7
Bảng 1.3. Các ưu điểm và nhược điểm của hóa trị bổ trợ trước mổ	14
Bảng 2.1. Xếp độ các độc tính theo tiêu chuẩn của Tổ chức Y tế Thế giới	41
Bảng 2.2. Đánh giá đáp ứng tổng thể trên bệnh nhân theo RECIST	45
Bảng 3.1. Thời gian từ khi có triệu chứng đầu tiên đến khi khám bệnh	53
Bảng 3.2. Tình trạng kinh nguyệt	53
Bảng 3.3. Tính chất tổn thương tại vú	54
Bảng 3.4. Các đặc điểm về hạch vùng di căn	55
Bảng 3.5. Giai đoạn bệnh	56
Bảng 3.6. Đặc điểm mô bệnh học	57
Bảng 3.7. Tổng đường kính lớn nhất của tất cả các tổn thương trước và sau 3 đợt AP	58
Bảng 3.8. Tổng đường kính lớn nhất của u trước và sau 3 đợt AP	59
Bảng 3.9. Tổng đường kính lớn nhất của hạch trước và sau 3 đợt AP	59
Bảng 3.10. Tổng đường kính lớn nhất của tất cả các tổn thương trước và sau 6 đợt AP	60
Bảng 3.11. Tổng đường kính lớn nhất của u trước và sau 6 đợt AP	60
Bảng 3.12. Tổng đường kính lớn nhất của hạch trước và sau 6 đợt AP	60
Bảng 3.13. Kết quả đáp ứng lâm sàng	61
Bảng 3.14. Tỷ lệ các phương pháp phẫu thuật theo mức đáp ứng	62
Bảng 3.15. Kết quả đáp ứng mô bệnh học	63
Bảng 3.16. Mối liên quan đáp ứng mô bệnh học tại u và tình trạng hạch nách sau mổ	66
Bảng 3.17. Đối chiếu đáp ứng trên mô bệnh học với đáp ứng lâm sàng	66
Bảng 3.18. Sự thay đổi nồng độ CA15-3 sau 3 đợt AP	67
Bảng 3.19. Sự thay đổi nồng độ CA15-3 sau 6 đợt AP	67
Bảng 3.20. Các độc tính trên huyết học của phác đồ	68
Bảng 3.21. Các độc tính ngoài huyết học của phác đồ	68
Bảng 3.22. Đáp ứng lâm sàng theo các đặc điểm lâm sàng	71
Bảng 3.23. Đáp ứng lâm sàng theo các đặc điểm mô bệnh học	73
Bảng 3.24. Đáp ứng mô bệnh học theo các đặc điểm lâm sàng	74
Bảng 3.25. Đáp ứng mô bệnh học theo các đặc điểm mô bệnh học	75
Bảng 3.26. Kết quả phân tích đơn biến các yếu tố lâm sàng với thời gian sống thêm toàn bộ	77
Bảng 3.27. Kết quả phân tích đơn biến các yếu tố mô bệnh học với thời gian sống thêm toàn bộ	79
Bảng 3.28. Kết quả phân tích đa biến các yếu tố với thời gian sống thêm toàn bộ	84
Bảng 3.29. Kết quả phân tích đơn biến các yếu tố lâm sàng với thời gian sống thêm không bệnh	85
Bảng 3.30. Kết quả phân tích đơn biến các yếu tố mô bệnh học với thời gian sống thêm không bệnh	87
Bảng 3.31. Kết quả phân tích đa biến các yếu tố với thời gian sống thêm không bệnh	91
Bảng 4.1. Độ mô học theo các tác giả	98
Bảng 4.2. ER và PR theo các tác giả	99
Bảng 4.3. Kết quả đáp ứng của các nghiên cứu	103
Danh mục biểu đồ
Biểu đồ 3.1. Phân bố tuổi bệnh nhân trong nghiên cứu	52
Biểu đồ 3.2. Tỷ lệ đáp ứng lâm sàng của các bệnh nhân sau hoá trị	61
Biểu đồ 3.3. Tỷ lệ chuyển thành mổ được sau hóa trị AP	62
Biểu đồ 3.4. Tỷ lệ đáp ứng trên mô bệnh học	63
Biểu đồ 3.5. Thời gian sống thêm toàn bộ của các bệnh nhân	69
Biểu đồ 3.6. Thời gian sống thêm không bệnh của các bệnh nhân mổ được	70
Biểu đồ 3.7. Thời gian sống thêm toàn bộ theo kích thước u	78
Biểu đồ 3.8. Thời gian sống thêm toàn bộ theo độ mô học	81
Biểu đồ 3.9. Thời gian sống thêm toàn bộ theo tình trạng hạch nách sau mổ	81
Biểu đồ 3.10. Thời gian sống thêm toàn bộ theo tình trạng ER	82
Biểu đồ 3.11. Thời gian sống thêm toàn bộ theo tình trạng PR	82
Biểu đồ 3.12. Thời gian sống thêm toàn bộ theo thể bệnh học phân loại mới	83
Biểu đồ 3.13. Thời gian sống thêm toàn bộ theo đáp ứng hoàn toàn mô bệnh học	83
Biểu đồ 3.14. Thời gian sống thêm không bệnh theo tính chất di động u	86
Biểu đồ 3.15. Thời gian sống thêm không bệnh theo độ mô học	89
Biểu đồ 3.16. Thời gian sống thêm không bệnh theo tình trạng hạch nách sau mổ	89
Biểu đồ 3.17. Thời gian sống thêm không bệnh theo tình trạng ER	90
Biểu đồ 3.18. Thời gian sống thêm không bệnh theo đáp ứng hoàn toàn mô bệnh học	90
Danh mục hình
Hình 1.1. Tỷ lệ mắc trên 100.000 người ở các vùng trên thế giới 	3
Hình 2.1. Sơ đồ mô tả kỹ thuật miễn dịch phức hợp Avidin Biotin	38
Hình 2.2. Tiêu chuẩn đánh giá mức độ biểu hiện của ER và PR	39
Hình 3.1. Sau hoá trị, biến mất hoàn toàn tế bào ung thư - Nhóm 1 theo Chevallier	64
Hình 3.2. Sau hoá trị, biểu hiện của ung thư biểu mô tại chỗ - Nhóm 2 theo Chevallier	64
Hình 3.3. Sau hoá trị, còn UTBM xâm nhập có thay đổi hoại tử, xơ hoá - Nhóm 3 theo Chevallier	65
Hình 3.4. Sau hoá trị, thay đổi rất ít diện mạo u - Nhóm 4 theo Chevallier	65