Luận án Nghiên cứu kết quả điều trị u nguyên bào thận theo phác đồ SIOP 2001 tại Bệnh viện Nhi Trung ương

ĐẶT VẤN ĐỀ
Ở các nước phát triển các bệnh ung thư là nguyên nhân gây tử vong đứng hàng thứ 2 ở trẻ em sau tai nạn, ở Mỹ tỉ lệ tử vong do ung thư chiếm khoảng 10% ở trẻ dưới 15 tuổi [1]. Ở các nước đang phát triển như nước ta, tuy ung thư không phải là nguyên nhân hàng đầu nhưng các bệnh phổ biến và gây tử vong chính như nhiễm trùng, suy dinh dưỡng đã giảm đi nhiều và số bệnh nhân ung thư đến bệnh viện đã gia tăng trong những năm qua [2-4].
Trên thế giới tỉ lệ mới mắc hàng năm của ung thư trẻ em (< 15 tuổi) ở các nước có thống kê được công bố có khác nhau, đa số vào khoảng 120-140/1000.000 trẻ hàng năm [1]. Việt Nam chưa có số liệu về tỉ lệ mới mắc hàng năm. Ung thư trẻ em ở các nước phát triển chiếm tỉ lệ khoảng 2% tất cả các trường hợp ung thư [1]. Việt Nam chưa có thống kê chính xác, nhưng tỉ lệ này có thể cao hơn vì tỉ lệ trẻ em trong dân số Việt nam cao hơn và tuổi thọ trung bình của người Việt Nam thấp hơn.
U nguyên bào thận là một trong các loại u đặc thường gặp ở trẻ em sau u não, u lympho và u nguyên bào thần kinh [1].
Về bản chất mô bệnh học, u nguyên bào thận do các nguyên bào thận tạo thành và chiếm khoảng 85% -90% các trường hợp ung thư thận trẻ em dưới 15 tuổi theo thống kê ở các nước phát triển [5-7].
Trên thế giới việc nghiên cứu điều trị ung thư trẻ em nói chung và u nguyên bào thận nói riêng trong nhiều năm qua đã cho những kết quả rất tốt [5-8]. Tuy vậy việc điều trị u nguyên bào thận ở các nước đang phát triển, trong đó có Việt Nam, còn nhiều khó khăn [9-11]. Có 2 cách điều trị được áp dụng rộng rãi trên thế giới là theo SIOP (Sociéte´ International d´Oncologie Pédiatrique : Hội ung thư nhi khoa quốc tế) hoặc NWTS (National Wilm’s Tumor Study: Nhóm nghiên cứu u nguyên bào thận quốc gia, của Mỹ). Mỗi cách tiếp cận điều trị đều có những ưu nhược điểm riêng khi áp dụng trong thực tế điều trị cho bệnh nhân. Việc áp dụng phác đồ nào để điều trị, phác đồ nào tốt hơn là chủ đề tranh luận kéo dài hơn 40 năm qua kể từ khi 2 nhóm nghiên cứu điều trị u thận lớn nhất ra đời và có cách tiếp cận điều trị khác nhau [5, 6, 12-16]. 
Ở Việt Nam chưa có nhiều nghiên cứu về u nguyên bào thận. Các nghiên cứu đã có chủ yếu là về đặc điểm dịch tễ, chung với các bệnh khác [2-4], đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng [17, 18]. Cho tới nay mới có 2 nghiên cứu về điều trị u nguyên bào thận tại Hà Nội và thành phố Hồ Chí Minh được công bố và đều sử dụng phác đồ NWTS 5 [10, 11]. Tại khoa ung bướu bệnh viện Nhi trung ương, từ 2000-2008 phác đồ NWTS 5 đã được sử dụng để điều trị và cho kết quả tốt [9, 10]. Từ 7/2008 trong khuôn khổ hợp tác với bệnh viện trường đại học Lund, Thụy điển, chúng tôi áp dụng phác đồ SIOP 2001 để điều trị. Nghiên cứu này của chúng tôi được tiến hành nhằm đánh giá kết quả điều trị u nguyên bào thận khi sử dụng phác đồ SIOP 2001, tính ứng dụng của nó trong hoàn cảnh Việt Nam để phần nào có thể đưa ra kết luận về sự lựa chọn phác đồ điều trị u nguyên bào thận. 
Đề tài “ Nghiên cứu kết quả điều trị u nguyên bào thận theo phác đồ SIOP 2001 tại Bệnh viện Nhi Trung ương” được chúng tôi thực hiện với 2 mục tiêu:
- Đánh giá kết quả điều trị u nguyên bào thận theo phác đồ SIOP 2001 tại bệnh viện Nhi trung ương
- Đánh giá một số yếu tố tiên lượng và ảnh hưởng đến kết quả điều trị
CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN
U nguyên bào thận được biết đến lần đầu tiên vào năm 1814 do tác giả Rance và năm 1877, bác sĩ Jessop mổ thành công u nguyên bào thận lần đầu tiên ở một trẻ 2 tuổi tại thành phố Leed của Anh [19]. Sau đó cũng có các nghiên cứu được công bố tuy vậy nghiên cứu của Max Wilms, bác sĩ phẫu thuật người Đức, mô tả điều trị 7 bệnh nhân u nguyên bào thận năm 1899 được coi là kinh điển [13, 19]. Cho đến năm 1975 đã có ít nhất 85 tên gọi cho bệnh này được dùng trong y văn. Hiện nay hai tên gọi u nguyên bào thận và u Wilms được sử dụng trên toàn thế giới. U nguyên bào thận phát sinh từ nguyên bào hậu thận nguyên thuỷ, do các dòng tế bào: mầm (blastemal), đệm (stromal) và biểu mô (epithelial) với các tỉ lệ khác nhau tạo thành [7, 20]. U nguyên bào thận là một trong những u đặc thường gặp ở trẻ em sau u hệ thần kinh trung ương, u lympho và u nguyên bào thần kinh [1]. Bệnh bắt đầu được điều trị từ hơn 100 năm nay nhưng những nghiên cứu lớn, đầy đủ mới được bắt đầu từ hơn 40 năm trở lại đây [7, 13, 21]. U nguyên bào thận nếu được điều trị thích hợp và đầy đủ sẽ có kết quả tốt: 85 - 90% bệnh nhân khỏi bệnh [5, 7, 8, 22-27]. Tuy kết quả điều trị u nguyên bào thận là khá cao nhưng việc điều trị còn nhiều thách thức: ở các nước phát triển là làm sao giảm tối đa liều điều trị hoá chất, xạ trị để tránh các biến chứng muộn trong khi vẫn cải thiện kết quả điều trị [5, 7, 23], ở các nước đang phát triển là làm thế nào để đạt được kết quả gần như các nước phát triển trong hoàn cảnh khó khăn hơn nhiều [12, 28, 29]. 
1.1. DỊCH TỄ HỌC U NGUYÊN BÀO THẬN
U nguyên bào thận là loại thường gặp nhất ở thận, chiếm khoảng 85% -95% các ung thư thận theo các số liệu gần đây và khoảng 5-7% tất cả các bệnh ác tính ở trẻ em dưới 15 tuổi ở các nước phát triển [1, 5, 7, 21, 30]. Tỉ lệ mới mắc hàng năm của u nguyên bào thận ở trẻ em da trắng dưới 15 tuổi là 7,6/ 1000 000 trẻ ở Mỹ [30]. Bệnh thường được phát hiện nhiều nhất ở lứa tuổi 2-5 tuổi, 98% bệnh nhân được chẩn đoán trước 10 tuổi . U nguyên bào thận rất ít gặp ở trẻ trên 10 tuổi hoặc dưới 6 tháng [7, 31-33]. Dưới 6 tháng tuổi thường gặp u trung bì thận bẩm sinh [31, 32, 34], còn trên 10 tuổi thường gặp các ung thư khác của thận [33]. Ở Việt Nam, u nguyên bào thận chiếm 5,2% số bệnh nhân vào Bệnh viện Nhi Trung ương trong 5 năm 2000-2005 [9], 4,3% số bệnh nhi tại bệnh viện Ung bướu Tp Hồ Chí Minh [11], khoảng 2% ung thư trẻ em tại Hà Nội theo nghiên cứu của Bệnh viện K [35], được chẩn đoán ở giai đoạn muộn hơn các nghiên cứu khác và tuổi trung bình khi được chẩn đoán là 3,05 tuổi (36,7 tháng) [9]. Không có sự khác biệt về phân bố theo giới tính theo số liệu ở các nước phát triển [1], tuy vậy trong nghiên cứu của chúng tôi trong thời gian 2000-2005 tỉ lệ trẻ trai/ trẻ gái = 1,7 [9]. 
Đã có nhiều nghiên cứu tìm hiểu các yếu tố nguy cơ phát sinh u nguyên bào thận như môi trường sống, làm việc của cha mẹ, tình trạng sức khỏe của mẹ, cân nặng của trẻ khi sinh nhưng chưa có yếu tố nào được khẳng định rõ ràng và có vai trò độc lập trong phát sinh bệnh [36].
1.2. GEN VÀ SINH HỌC PHÂN TỬ TRONG U NGUYÊN BÀO THẬN
Từ đầu những năm 70 của thế kỷ trước đã có đề xuất nghiên cứu về gen và tính chất di truyền của u nguyên bào thận. Giả thiết được đặt ra là u nguyên bào thận phát triển được là do hậu quả đột biến gen. Nếu đột biến xảy ra trước khi hợp tử được hình thành người bị bệnh có nhiều khả năng có nhiều khối u. Đột biến xảy ra sau khi hợp tử được hình thành là dạng có 2 đột biến thân trong một tế bào nên bệnh nhân thường có một khối u [30, 31]. Gen liên quan đến u nguyên bào thận được phát hiện sau nghiên cứu trên 11 bệnh nhân có hội chứng WAGR (u Wilms, không có mống mắt, dị tật đường tiết niệu, chậm phát triển tinh thần). Các bệnh nhân này có mất đoạn gen ở vị trí 13 cánh ngắn nhiễm sắc thể 11: 11p13. Gen này được đặt tên là WT1 và được xác định vai trò là ức chế phát triển u nguyên bào thận do các nguyên nhân sau: mất đặc trưng một phần hoặc toàn bộ WT1 ở một số bệnh nhân có u nguyên bào thận; đột biến WT1 ở các bệnh nhân có u nguyên bào thận hai bên; các đột biến thân (somatic mutations) đồng nhất ở các bệnh nhân có u nguyên bào thận hai bên không có tính gia đình [37]. Khoảng 15-20% bệnh nhân u nguyên bào thận có đột biến hoặc mất gen WT1. WT1 là tác nhân của 2 hội chứng WARG và Denys-Drash, những bệnh nhân của 2 hội chứng này có nguy cơ bị u nguyên bào thận cao: với WAGR là trên 30% còn với Denys-Drash là 95% [38]. 
Gen tiếp theo được phát hiện là WT2 dựa trên các nghiên cứu về gen của các bệnh nhân hội chứng Beckwith-Wiedemann. WT2 nằm ở vị trí 11p15 [37]. Khoảng 5-10% bệnh nhân hội chứng Beckwith-Wiedemann có u nguyên bào thận, được phát hiện mất tính dị hợp tử (heterozygosity) của đoạn gen WT2 [39]. Với các trường hợp bệnh nhân có tiền sử gia đình các nghiên cứu về gen cũng đã xác định được 2 gen : FWT1 ở vị trí 17q12-q21 và FWT2 ở vị trí 19q13.4 [40]. Vai trò của WT1 trong các trường hợp u nguyên bào thận có tiền sử gia đình không được khẳng định cũng như mối liên hệ giữa WT1 và các gen FWT1, FWT2 [40].
Các nghiên cứu về di truyền gần đây ghi nhận đột biến gen TP53 (gen ức chế ung thư), CTNNB1 (mã hóa β-catenin) gen liên quan đến phát sinh ung thư (oncogene), WTX (gen ức chế ung thư) [21] trong bệnh sinh của u nguyên bào thận. Tuy vậy các đột biến này còn gặp ở nhiều bệnh ác tính khác chứ không chỉ ở u nguyên bào thận. 
Những biến đổi di truyền trên liên quan đến việc phát sinh u nguyên bào thận. Các nghiên cứu gần đây tập trung vào các gen có liên quan đến kết quả điều trị bệnh.
1.3. CHẨN ĐOÁN VÀ PHÂN LOẠI U NGUYÊN BÀO THẬN
1.3.1. ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG, CẬN LÂM SÀNG
Nhiều nghiên cứu cho thấy u nguyên bào thận không có triệu chứng lâm sàng đặc hiệu. Bệnh thường được phát hiện với các triệu chứng: khối u vùng hố thận, bụng to, đau bụng, đái máu; trong đó việc phát hiện khối u là phổ biến nhất và nhiều khi là triệu chứng duy nhất [9, 11, 18, 21, 30, 41]. Các triệu chứng sau ít gặp hơn và không điển hình: trẻ mệt mỏi, kém ăn, da xanh.... Khi thăm khám thường thấy hố thận bên có khối u đầy, sờ thấy khối u đặc, mặt nhẵn, bờ cong, thường không đau khi khám. Khám lâm sàng phát hiện khoảng 25 % bệnh nhân có cao huyết áp và một số có các dị tật bẩm sinh như không có mống mắt, dị tật sinh dục-tiết niệu (lỗ đái lệch thấp, ẩn tinh hoàn) [30, 39]. Các vị trí di căn thường gặp là hạch rốn thận, phổi, gan và ít gặp như não, tinh hoàn, xương. U có thể xâm lấn vào niệu quản [42], tĩnh mạch chủ dưới lên đến nhĩ phải [43]. Tuỳ theo mức độ phát triển của khối u mà các biểu hiện lâm sàng có khác nhau, trong các trường hợp di căn xa, ở giai đoạn muộn có các biểu hiện lâm sàng rối loạn chức năng của các cơ quan bị di căn.
Khối u thường có ranh giới rõ ràng và có dạng gần như hình cầu. Đường ranh giới với phần nhu mô thận lành được tạo bởi vỏ giả trong thận, do các mô thận bình thường bị khối u chèn ép, bị thoái hoá. Khi đó đường ranh giới có dạng “chèn lấn”. Đây là một trong các đặc điểm có thể giúp phân biệt u Wilms với các u khác ở thận: u trung mô, sarcoma tế bào sáng, u dạng cơ vân và u lympho thận. Trường hợp ngoại lệ khi khối u được tạo bởi các tế bào hậu thận liên kết kém, đường ranh giới có dạng xâm lấn [30]. 
U nguyên bào thận cũng còn gặp ở các trường hợp thận hình móng ngựa với tỉ lệ cao hơn so với các trường hợp bình thường (0,48%) [44] và nhiều khi không chẩn đoán được bằng lâm sàng trước phẫu thuật. Các trường hợp này cần được phẫu thuật và điều trị bảo tồn để tránh phải ghép thận. Đa số u Wilms chỉ có một khối u nhưng cũng có một số có nhiều khối u trong thận (6-7%) hoặc u ở cả hai thận (5-6%). Trong số 3442 bệnh nhân của Nhóm nghiên cứu u Wilms quốc gia (NWTSG) của Mỹ có 241 (7%) bị cả hai thận vào lúc chẩn đoán hoặc sau đó và 377 (11,8%) có nhiều khối u trong một thận [22].Tỉ lệ bị ung thư của hai thận ngang nhau. U nguyên bào thận ngoài thận rất hiếm gặp và thường có ở sau phúc mạc, nằm sát nhưng không gắn liền với thận. Ngoài ra cũng có thể có ở khung chậu, bẹn, ngực, lưng [22]. Tại bệnh viện Nhi trung ương, chúng tôi đã gặp các trường hợp u nguyên bào thận 2 bên, 1 trường hợp ở thận hình móng ngựa và 1 với vị trí là hố chậu phải (nằm ngoài thận). 
Các hội chứng liên quan đến u nguyên bào thận gồm có: hội chứng WAGR (bao gồm u nguyên bào thận, không có mống mắt, dị tật đường tiết niệu sinh dục và chậm phát triển trí tuệ), hội chứng Denys –Drash (bệnh lý thận bẩm sinh, u nguyên bào thận và mơ hồ giới tính) hội chứng Beckwith-Wiedemann (lưỡi to, lồi rốn, phủ tạng to và phì đại chi) [39].
1.3.2. CHẨN ĐOÁN LÂM SÀNG
Chẩn đoán lâm sàng u nguyên bào thận tương đối khó khăn do không có triệu chứng nào là đặc hiệu. Có thể nghĩ tới u nguyên bào thận khi có khối u ở vị trí hố thận, thường khám lâm sàng là 1 bên bụng. Những triệu chứng thường gặp như đái máu, huyết áp tăng, đau bụng cũng gặp trong nhiều bệnh ác tính khác, đặc biệt là u nguyên bào thần kinh là bệnh thường phải chẩn đoán phân biệt với u nguyên bào thận. 
1.3.3. CHẨN ĐOÁN HÌNH ẢNH
Chẩn đoán hình ảnh có vai trò quan trọng đối với việc chẩn đoán và phân giai đoạn của u nguyên bào thận do không có xét nghiệm cận lâm sàng (sinh hoá, huyết học) nào có tính đặc hiệu với u nguyên bào thận. 
Chẩn đoán hình ảnh gồm có: siêu âm, X-q phổi, chụp thận đường tĩnh mạch, chụp cắt lớp và chụp cộng hưởng từ thận. Trong đó chụp thận đường tĩnh mạch ít được sử dụng trong thời điểm hiện tại. Chụp cộng hưởng từ (MRI) có giá trị về mặt hình ảnh kém hơn chụp cắt lớp (CT) khi đánh giá khối u ở thận, thường được áp dụng để đánh giá trong những trường họp u nguyên bào thận di căn não, là vị trí di căn ít gặp [45]. 
Chẩn đoán hình ảnh giúp đánh giá vị trí và kích thước khối u, mức độ xâm lấn của khối u so với thận, qua đó có thể đưa ra chẩn đoán hình ảnh là u nguyên bào thận hay ung thư thận khác hoặc tổn thương khác với mức độ chính xác tương đối [46-48]. U nguyên bào thận thường thể hiện trên siêu âm, CT là khối u có ranh giới rõ với các tổ chức xung quanh, ranh giới này sẽ rõ hơn trên CT sau tiêm thuốc cản quang. U thường có hình cầu, có tính chất đè đẩy nhu mô thận xung quanh chứ không phải xâm nhập, thường có hoại tử bên trong nhưng ít khi có vôi hoá. Đồng thời u nguyên bào thận cũng không bao quanh các mạch máu lớn như động mạch chủ bụng, đây là đặc điểm để có thể chẩn đoán phân biệt với u nguyên bào thần kinh, cũng thường xuất phát từ sau phúc mạc nhưng hay bao quanh các mạch máu lớn [46, 49, 50]. 
Chẩn đoán hình ảnh còn giúp xác định mức độ phát triển, di căn của u nguyên bào thận. CT và siêu âm có thể phát hiện u nguyên bào thận di căn, tạo huyết khối ở tĩnh mạch chủ dưới, đài bể thận, niệu quản. CT và X-q giúp phát hiện u nguyên bào thận di căn phổi, gan còn chụp cộng hưởng từ có giá trị cao hơn trong xác định di căn não [45]. Nếu tổn thương được ghi nhận trên CT nhưng không có ở phim chụp phổi (thẳng và nghiêng) thì được điều trị như những bệnh nhân không có di căn phổi [51, 52]. 
Vai trò của chẩn đoán hình ảnh đối với việc chẩn đoán và điều trị có khác nhau theo hướng tiếp cận điều trị. 
Với SIOP, chẩn đoán hình ảnh có vai trò rất lớn. Việc bệnh nhân được điều trị theo hướng nào phụ thuộc vào chẩn đoán hình ảnh, trừ các bệnh nhân dưới 6 tháng tuổi, do ở lứa tuổi này tỉ lệ u trung bì thận khá cao[31, 32, 34] nên các bệnh nhân dưới 6 tháng sẽ được phẫu thuật ngay. Nếu chẩn đoán hình ảnh là u nguyên bào thận, bệnh nhân sẽ được điều trị hoá chất trước phẫu thuật, nếu chẩn đoán hình ảnh không phải là u nguyên bào thận, bệnh nhân sẽ được phẫu thuật ngay. Ngoài ra, chẩn đoán hình ảnh còn phân giai đoạn khối u làm 3 nhóm: giai đoạn I-III, giai đoạn IV và giai đoạn V. 3 nhóm bệnh nhân này có chế độ điều trị hoá chất trước phẫu thuật khác nhau (phác đồ SIOP 2001). 
Việc quyết định điều trị theo hướng nào dựa trên chẩn đoán hình ảnh đòi hỏi chất lượng c ...  trò đánh giá tình trạng của khối u: vị trí, kích thước và mức độ liên quan đến các cơ quan xung quanh mà không cần kết luận là u nguyên bào thận hay không. 
Phân giai đoạn và phân nhóm mô bệnh học theo NWTS cũng đơn giản hơn và do đó sai sót sẽ ít hơn. Khi bệnh nhân được phẫu thuật ngay, tổ chức của khối u không bị ảnh hưởng bởi hóa chất nên việc phân giai đoạn sẽ đơn giản hơn. Khối u và các tổ chức xung quanh sẽ không có các tế bào chết hoàn toàn hay bị hoại tử 1 phần, là 1 yếu tố cần phải xác định rõ và cân nhắc khi xếp giai đoạn theo SIOP, mà chỉ có tế bào ung thư hoặc bình thường. Việc phân nhóm nguy cơ giải phẫu bệnh cũng đơn giản hơn do bác sĩ giải phẫu bệnh không cần phải ước lượng và tính thể tích để suy ra tỉ lệ khối u hoại tử, tỉ lệ các dòng tế bào trong khi đọc tiêu bản. 
Như vậy, so với phác đồ của NWTS, phác đồ SIOP 2001 có ưu điểm là làm cho việc điều trị sau phẫu thuật đơn giản hơn thông qua việc giảm tỉ lệ bệnh nhân dùng thuốc nhóm Anthracycline và xạ trị nhưng lại khó thực hiện hơn do các tiêu chuẩn khó khăn về chẩn đoán hình ảnh và chẩn đoán giải phẫu bệnh. 
Nếu sử dụng phác đồ SIOP 2001 chúng ta giảm được việc phải xạ trị và thuốc nhóm Anthracycline cho bệnh nhân, như vậy việc điều trị sau phẫu thuật đơn giản hơn. Tuy vậy thách thức lớn là chất lượng chẩn đoán hình ảnh và giải phẫu bệnh ảnh hưởng đến chất lượng điều trị. 
Nếu sử dụng phác đồ của NWTS việc chẩn đoán, phân loại dễ thực hiện hơn; tuy vậy tỉ lệ bệnh nhân cần xạ trị và thuốc nhóm Anthracycline sẽ cao hơn. Trong hiện tại, NWTS cũng áp dụng một số biến đổi về di truyền làm tiêu chuẩn phân nhóm nguy cơ, đòi hỏi phải có phòng xét nghiệm hiện đại để thực hiện tuy rằng tỉ lệ bệnh nhân có các biến đổi di truyền này không cao. 
Tại bệnh viện Nhi trung ương, khoa xét nghiệm sinh học phân tử đã làm được các xét nghiệm về gen Nmyc và các biến đổi di truyền khác của u nguyên bào thần kinh, chúng tôi tin tưởng rằng có thể làm được các xét nghiệm về gen đối với các u nguyên bào thận trong tương lai gần. 
Kết quả nghiên cứu của chúng tôi cho thấy, tỉ lệ bệnh nhân ở giai đoạn IV là 2/60= 3,3%, nếu tính cả 2 trường hợp được chẩn đoán hình ảnh ở giai đoạn IV nhưng bỏ dở điều trị hóa chất trước phẫu thuật thì tỉ lệ ở giai đoạn IV của chúng tôi cũng chỉ tương đương ở các nước phát triển [24, 30]. Điều này có nghĩa hầu hết các trường hợp u nguyên bào thận có thể phẫu thuật ngay như NWTS đang làm. Ngoài ra, nếu dựa theo phân giai đoạn của các trường hợp được phẫu thuật ngay, tỉ lệ bệnh nhân ở giai đoạn I và II của chúng tôi (61,5%) cũng tương đương số liệu của NWTS, nghĩa là số bệnh nhân không dùng Doxorubicin và xạ trị cũng tương đương họ và không quá thấp so với SIOP. 
4.3.2. Đề xuất lựa chọn phác đồ 
Tại bệnh viện Nhi trung ương, chúng tôi đã áp dụng phác đồ NWTS 5 từ 2000- 6/2008 và phác đồ SIOP 2001 từ 7/2008 đến nay để điều trị u nguyên bào thận. Các phác đồ này đều đang được NWTS và SIOP sử dụng trong điều trị. Qua quá trình sử dụng 2 cách tiếp cận điều trị, chúng tôi nhận thấy một số vấn đề sau:
4.3.2.1.Về kết quả điều trị: 
Kết quả điều trị của chúng tôi với cả 2 phác đồ đều tương đối tốt. Với 33 bệnh nhân, thời gian theo dõi trung bình 30 tháng, kết quả ước tính ở thời điểm 5 năm theo Kaplan-Meier khi sử dụng phác đồ NWTS là 90,9% bệnh nhân sống khỏe mạnh không bệnh, tỉ lệ tử vong 3% [10]. Với 58 bệnh nhân, thời gian theo dõi trung bình 27 tháng, kết quả ước tính ở thời điểm 5 năm theo Kaplan-Meier khi sử dụng phác đồ SIOP 2001 là 71,5% bệnh nhân sống khỏe mạnh không bệnh, tỉ lệ tử vong 15,5%. Chúng tôi cho rằng không thể so sánh kết quả điều trị theo 2 phác đồ ở 2 thời điểm khác nhau để đánh giá hiệu quả của phác đồ. Chúng tôi cũng không có số lượng bệnh nhân đủ lớn để có thể phân nhóm ngẫu nhiên điều trị theo 2 phác đồ để so sánh kết quả điều trị. Chúng tôi cho rằng, khi đánh giá kết quả điều trị của từng phác đồ, cần phải tìm hiểu những nguyên nhân gì làm cho kết quả điều trị của chúng tôi có sự khác biệt như vậy, vì nếu có thì đó là do cách áp dụng của chúng ta chứ không phải phác đồ đó không tốt. 
Kể từ khi bắt đầu các nghiên cứu lớn cho đến nay, số liệu của SIOP và NWTS luôn cho thấy kết quả điều trị theo 2 cách tiếp cận là tương đương nhau ở thời điểm 5 năm kể từ khi điều trị. Sự khác biệt về tai biến, biến chứng muộn liên quan đến điều trị sau 20-25 năm đang được tranh luận nhưng chưa có cơ sở để kết luận. 
4.3.2.2. Các yếu tố cân nhắc khi lựa chọn phác đồ
Các nước phát triển tranh luận lựa chọn cách tiếp cận điều trị nào theo các tiêu chí: tỉ lệ tai biến, biến chứng muộn liên quan đến điều trị (chủ yếu phụ thuộc vào tổng liều tích lũy của Doxorubicin, tổng liều xạ trị cho bệnh nhân và tỉ lệ bệnh nhân cần điều trị thuốc này hoặc xạ trị); mức độ chính xác của chẩn đoán (giai đoạn, mô bệnh học, di truyền) khi khối u có sự thay đổi sau điều trị hóa chất trước phẫu thuật; Bỉ cũng là thành viên của SIOP nhưng một số cơ sở áp dụng cả 2 cách tiếp cận điều trị [19] và một số bác sĩ của Mỹ cũng đề cao lợi ích cách tiếp cận của SIOP [67]. Hội huyết học ung thư Nhi Italia tuy là thành viên của SIOP nhưng cũng đã tiến hành 3 nghiên cứu toàn quốc từ năm 1981 với chủ trương là ưu tiên phẫu thuật trước, điều trị hóa chất cho các trường hợp không thể phẫu thuật được ngay hoặc có khó khăn khi phẫu thuật [65]. Cách tiếp cận này gần đây NWTS mới áp dụng. Như vậy có thể thấy, ngay ở các nước phát triển cũng cần có sự linh hoạt trong việc lựa chọn cách tiếp cận điều trị cho phù hợp với tình trạng bệnh nhân chứ không chỉ ở các nước đang phát triển. SIOP và NWTS cũng đã có những cập nhật, thay đổi trong phác đồ điều trị dựa trên kết quả nghiên cứu của cả 2 bên. 
Theo chúng tôi, ở các nước đang phát triển, do kết quả điều trị theo SIOP và NWTS là tương đương nhau và đều rất tốt nên khi lựa chọn phác đồ nào, việc đầu tiên là cân nhắc tất cả các ưu nhược điểm của từng cách tiếp cận để xem phác đồ nào là phù hợp hơn và được chấp nhận trong hoàn cảnh thực tế. Các phác đồ của SIOP và NWTS được xây dựng dựa trên quá trình nghiên cứu trong nhiều năm nhưng rõ ràng là hoàn cảnh thực tế của các cơ sở điều trị của SIOP và NWTS khác hẳn với các nước đang phát triển, không chỉ ở trang thiết bị, năng lực của bệnh viện mà cả tình trạng bệnh nhân khi đến viện. Do đó, khi lựa chọn và áp dụng phác đồ, các bác sĩ ở các nước đang phát triển cần ghi nhận rằng các phác đồ của SIOP và NWTS đã có kết quả tốt ở các nước phát triển nhưng có thể không đem lại kết quả tương tự ở những nơi khác. Lấy ví dụ tỉ lệ u nguyên bào thận ở giai đoạn I sau điều trị hóa chất trước phẫu thuật là 54-62% trong một số nghiên cứu gần đây và SIOP thường so sánh với kết quả của NWTS là khoảng 40-45% bệnh nhân ở giai đoạn I và kết luận sau điều trị hóa chất tỉ lệ giai đoạn I tăng lên khoảng 15%. Nếu không biết trước đó tỉ lệ giai đoạn I là bao nhiêu thì rất khó đánh giá sự thay đổi về giai đoạn. Một nghiên cứu ở Đức [120] cho thấy điều trị hóa chất làm giảm tỉ lệ tai biến trong phẫu thuật, tuy vậy tỉ lệ khối u ở giai đoạn I thay đổi không nhiều: ở nhóm được phẫu thuật ngay là 46% và nhóm được điều trị hóa chất trước phẫu thuật là 54%, ngoài ra 12,5% các bệnh nhân được điều trị hóa chất trước phẫu thuật có chẩn đoán là bệnh khác với u nguyên bào thận (cả lành tính và ác tính). Trong nghiên cứu của chúng tôi, các bệnh nhân sau điều trị hóa chất có tỉ lệ giai đoạn I 38%, được phẫu thuật ngay có tỉ lệ này là 23%, tuy nhiên số lượng bệnh nhân của 2 nhóm nhỏ và đặc biệt là không ngẫu nhiên để có thể kết luận. Chúng tôi chỉ có thể đánh giá là tỉ lệ bệnh nhân ở giai đoạn I khi đến viện cũng như sau điều trị hóa chất của chúng tôi thấp hơn số liệu ở các nước phát triển.
Để có thể đạt được kết quả tốt, khả năng có thể thực hiện đúng theo các yêu cầu của phác đồ là rất quan trọng. Ví dụ như với phác đồ SIOP 2001, chất lượng của chẩn đoán hình ảnh và giải phẫu bệnh có ảnh hưởng lớn đến chất lượng điều trị. Với các trung tâm lớn, có ảnh hưởng trong chuyên ngành, như Hà Nội và thành phố Hồ Chí Minh, cần cân nhắc thêm yếu tố phác đồ nào có thể áp dụng rộng rãi cho các bệnh viện tỉnh, thành phố khác: trong tương lai, bệnh nhân u nguyên bào thận cần được điều trị không chỉ ở 2 thành phố này. 
Hoàn cảnh thực tế, bao gồm tình trạng bệnh nhân và khả năng của cơ sở điều trị là yếu tố rất quan trọng trong việc lựa chọn cách tiếp cận điều trị. Phần lớn số liệu của SIOP và NWTS cho thấy u nguyên bào thận chiếm khoảng 85-90%, thậm chí 95% các ung thư thận và tỉ lệ mô bệnh học không thuận lợi (bất sản khu trú và lan tỏa) là khoảng 5%. Tuy vậy nghiên cứu tại bệnh viện Nhi trung ương cho thấy u nguyên bào thận chỉ chiếm 64,9%; còn tại bệnh viện Ung bướu Tp Hồ Chí Minh, tỉ lệ sarcoma tế bào sáng thận lên tới 21,25% [11]. Như vậy ở nước ta sẽ rất khó khăn nếu dựa vào chẩn đoán hình ảnh để định hướng điều trị ban đầu theo cách tiếp cận của SIOP. Một số tác giả nước ngoài cũng cho thấy trong số bệnh nhân của họ, u nguyên bào thận chiếm tỉ lệ tương tự của chúng tôi [47], tỉ lệ mô bệnh học không thuận lợi khá cao, đến trên 1/3 số bệnh nhân [134].
4.3.2.3. Lựa chọn phác đồ điều trị
Như vậy, theo chúng tôi, việc lựa chọn phác đồ nào để điều trị cho u nguyên bào thận cần được các bác sĩ cân nhắc dựa vào khả năng thực hiện của cơ sở mình và tình trạng cụ thể của từng bệnh nhân. Khả năng của cơ sở y tế bao gồm chất lượng công việc của tất cả các chuyên khoa liên quan đến việc điều trị cho bệnh nhân: chẩn đoán hình ảnh, phẫu thuật, giải phẫu bệnh, điều trị và chăm sóc nội khoa, xạ trị. Trong đó cũng cần cân nhắc thêm khả năng hợp tác quốc tế: nếu có các trung tâm lớn hỗ trợ về chuyên môn thì sẽ thuận lợi hơn. Tất cả các chuyên khoa tham gia vào quá trình điều trị đều có những trường hợp khó khăn cần ý kiến hội chẩn của các chuyên gia có kinh nghiệm. Tình trạng của bệnh nhân ở thời điểm bắt đầu điều trị cũng rất quan trọng: cả SIOP và NWTS đều khuyến cáo điều trị hóa chất trước phẫu thuật cho những bệnh nhân có di căn xa (giai đoạn IV) hoặc u ở 2 bên thận. Với các bệnh nhân có khối u khu trú, chưa di căn, có thể phẫu thuật ngay. Giáo sư Julio G. D’Angio, là một bác sĩ người Mỹ và đã có hơn 10 năm làm chủ tịch của SIOP, người tham gia vào các nghiên cứu của cả SIOP và NWTS, trong 1 bài viết tổng quan về điều trị u nguyên bào thận từ năm 2003 [13], đã nêu quan điểm của mình: nếu có thể phẫu thuật cắt hết khối u ngay, hãy phẫu thuật; nếu không thể, hãy điều trị hóa chất trước phẫu thuật. Hiện tại NWTS đang áp dụng điều trị u nguyên bào thận theo hướng này. Chúng tôi cho rằng đây là cách tiếp cận điều trị phù hợp với hoàn cảnh của nước ta.
KẾT LUẬN
Qua nghiên cứu trên 60 bệnh nhân u nguyên bào thận được điều trị đầy đủ theo phác đồ SIOP 2001, trong đó 58 bệnh nhân được theo dõi đến khi kết thúc nghiên cứu, tại khoa Ung bướu, Bệnh viện Nhi trung ương, chúng tôi rút ra các kết luận sau:
1. Kết quả điều trị 
Kết quả điều trị u nguyên bào thận theo phác đồ SIOP 2001 tương đối tốt, tỉ lệ bệnh nhân sống khỏe mạnh, không bệnh là 75,9%; tỉ lệ bệnh nhân sống thêm toàn bộ là 84,5%. Tỉ lệ sống khỏe mạnh không bệnh và sống thêm toàn bộ sau 5 năm theo ước tính Kaplan-Meier là 71,5% và 80,9%.
Tỉ lệ tái phát là 22,4%, thời gian tái phát trung bình là 9,7 tháng kể từ khi bắt đầu điều trị, hầu hết là tái phát tại chỗ. 
Tỉ lệ tử vong là 15,5% ,chủ yếu là bỏ điều trị sau tái phát. Thời gian trung bình kể từ khi tái phát đến lúc tử vong là 6,4 tháng (2-8 tháng). 
Trừ một trường hợp tử vong do suy gan, thận có thể liên quan đến điều trị; tác dụng phụ do điều trị nặng nhất là giảm bạch cầu hạt (11,7%), các biểu hiện tác dụng phụ khác nhẹ; tất cả đều hồi phục sau điều trị. 
2. Các yếu tố tiên lượng và các yếu tố ảnh hưởng đến kết quả điều trị
Hai yếu tố quan trọng có giá trị tiên lượng điều trị là giai đoạn bệnh và nhóm nguy cơ mô bệnh học. 
Giai đoạn bệnh càng thấp tiên lượng điều trị càng tốt hơn; tỉ lệ sống khỏe mạnh không bệnh tương ứng với giai đoạn I,II và III là 94,1%; 66,7% và 50%; tỉ lệ sống thêm toàn bộ tương ứng với giai đoạn I, II và III là 100%, 83% và 50%.
Nhóm nguy cơ thấp tiên lượng điều trị tốt hơn; tỉ lệ sống khỏe mạnh không bệnh tương ứng với nhóm nguy cơ thấp, trung bình và cao là 100%, 79% và 33,3%; tỉ lệ sống thêm toàn bộ tương ứng với nhóm nguy cơ thấp, trung bình và cao là 100%, 89,5% và 33,3%.
Kết quả điều trị giữa nhóm điều trị hóa chất trước và phẫu thuật trước khác nhau chưa có ý nghĩa thống kê. 
Điều trị hóa chất trước phẫu thuật làm khối u nhỏ đi (86,5% trường hợp) với mức độ giảm thể tích trung bình là 47,7%, song mức độ giảm thể tích khối u không có giá trị tiên lượng kết quả điều trị. 
Tuổi của bệnh nhân khi được chẩn đoán và điều trị cũng không có giá trị tiên lượng kết quả điều trị. 
Hai yếu tố dễ ảnh hưởng đến chất lượng điều trị là chẩn đoán hình ảnh và chẩn đoán mô bệnh học khi áp dụng phác đồ SIOP 2001. 
NHỮNG ĐIỂM MỚI CỦA ĐỀ TÀI
Lần đầu tiên có 1 nghiên cứu áp dụng phác đồ của SIOP, cụ thể là SIOP 2001, để chẩn đoán và điều trị u nguyên bào thận ở trẻ em tại Việt Nam. Kết quả nghiên cứu cho thấy không có sự liên quan giữa mức độ đáp ứng của khối u với điều trị hóa chất trước phẫu thuật và giai đoạn bệnh, nhóm nguy cơ mô bệnh học sau phẫu thuật, kết quả điều trị. 
Nghiên cứu ghi nhận tỉ lệ u nguyên bào thận/ ung thư thận tại Bệnh viện Nhi trung ương thấp hơn nhiều so với số liệu của SIOP. Đây là yếu tố khách quan có ảnh hưởng đến chất lượng chẩn đoán hình ảnh cũng như việc áp dụng phác đồ SIOP tại Việt nam. 
Kết quả điều trị theo phác đồ SIOP 2001 tương đối khả quan. Mặc dù có nhiều khó khăn nhưng đã áp dụng khá thành công tại Bệnh viện Nhi trung ương. Tuy vậy những khó khăn về chẩn đoán hình ảnh, giải phẫu bệnh sẽ là thách thức lớn nếu áp dụng mở rộng ở các tỉnh, thành phố khác. Kết quả và kinh nghiệm khi áp dụng phác đồ SIOP 2001 sẽ giúp lựa chọn phác đồ phù hợp để điều trị u nguyên bào thận trong hoàn cảnh thực tế của Bệnh viện Nhi trung ương cũng như các cơ sở khác. 
KIẾN NGHỊ
Qua nghiên cứu kết quả điều trị u nguyên bào thận theo phác đồ SIOP 2001 tại bệnh viện Nhi trung ương, chúng tôi có một số kiến nghị sau:
Khi áp dụng phác đồ SIOP 2001 cần nâng cao chất lượng chẩn đoán hình ảnh và chẩn đoán giải phẫu bệnh. Để nâng cao kết quả điều trị, các gia đình bệnh nhân cần được hỗ trợ điều trị tiếp sau tái phát. Ở thời điểm hiện tại, tỉ lệ bệnh nhân bỏ điều trị sau tái phát rất cao. 
Các phác đồ của SIOP và NWTS đều có những ưu nhược điểm riêng khi áp dụng ở các nước phát triển cũng như ở các nước đang phát triển như nước ta. Việc lựa chọn phác đồ điều trị cần dựa trên khả năng của từng cơ sở trong việc thực hiện phác đồ và tình trạng bệnh cụ thể của bệnh nhân. Có thể linh hoạt sử dụng cả phác đồ của SIOP và NWTS.
Nên có phác đồ điều trị thống nhất trong toàn quốc để có số lượng bệnh nhân đủ lớn, thời gian theo dõi lâu dài và như vậy các kết quả nghiên cứu sẽ có giá trị tin cậy lớn trong việc định hướng điều trị, nghiên cứu tiếp và công bố ở các hội thảo quốc tế. Để có phác đồ phù hợp với hoàn cảnh Việt Nam, cần có thêm các nghiên cứu về điều trị với phác đồ SIOP 2001 cũng như phác đồ NWTS.