Luận án Nghiên cứu lâm sàng và HPV trong u nhú thanh quản

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO 	 BỘ Y TẾ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI
NGUYỄN THỊ HẢI YẾN
NGHIÊN CỨU LÂM SÀNG 
VÀ HPV TRONG U NHÚ THANH QUẢN
LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC
HÀ NỘI – 2018
BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO 	 BỘ Y TẾ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI
NGUYỄN THỊ HẢI YẾN
NGHIÊN CỨU LÂM SÀNG 
VÀ HPV TRONG U NHÚ THANH QUẢN
Chuyên ngành: TAI MŨI HỌNG
Mã số: 62720155
LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC
Người hướng dẫn khoa học:
	 PTS.TS. LƯƠNG THỊ MINH HƯƠNG
HÀ NỘI - 2018
LỜI CẢM ƠN
Trước hết tôi xin bày tỏ lòng tri ơn sâu sắc tới PGS.TS. Lương Thị Minh Hương là người thầy, người hướng dẫn khoa học, đã tận tình giúp đỡ, động viên tôi trong suốt quá trình học tập, trực tiếp hướng dẫn tôi thực hiện nghiên cứu, góp ý và sửa chữa luận án.
Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới PGS.TS. Lương Thị Lan Anh, chủ nhiệm Bộ môn Y sinh học và Di truyền - Trường Đại học Y Hà Nội đã tận tình truyền đạt kiến thức và tạo mọi điều kiện thuận lợi cho tôi trong quá trình thực hiện và hoàn thành luận án này.
Tôi xin chân thành cảm ơn:
- Ban Giám hiệu và Phòng Đào tạo sau đại học của Trường Đại học Y Hà Nội.
- Ban Giám đốc Bệnh viện Tai Mũi Họng Trung ương.
- Bộ môn Tai Mũi Họng Trường Dại học Y Hà Nội.
- Khoa Giải phẫu bệnh Bệnh viện Tai Mũi Họng Trung ương.
Đã tạo điều kiện trong quá trình học tập, nghiên cứu để giúp tôi hoàn thành được luận án này.
Tôi cũng xin tỏ lòng biết ơn đến các bệnh nhân cùng gia đình của họ đã giúp tôi có được các số liệu để tạo nên được luận án này.
Tôi xin chân thành cảm ơn các anh chị em đồng nghiệp, bạn bè đã động viên giúp đỡ tận tình và góp nhiều ý kiến quý giá trong suốt quá trình học tập và hoàn thành luận án.
Tôi xin tỏ lòng biết ơn tới chồng, con những người đã luôn ở bên tôi động viên tôi, là chỗ dựa vững chắc để tôi yên tâm học tập và hoàn thành luận án.
Cuối cùng, tận đáy lòng, tôi xin ghi nhớ công ơn sinh thành, nuôi dưỡng tôi trưởng thành, luôn giành tình yêu thương vô bờ bến của bố mẹ tôi, đặc biệt là người cha đáng kính của tôi, là động lực to lớn thúc đẩy tôi hoàn thành luận án này.
Hà Nội, ngày 16 tháng 10 năm 2018
Người viết 
Nguyễn Thị Hải Yến
LỜI CAM ĐOAN
Tôi là Nguyễn Thị Hải Yến, nghiên cứu sinh khóa 29 Trường Đại học Y Hà Nội, chuyên ngành Mũi Họng, xin cam đoan:
1. Đây là luận án do bản thân tôi trực tiếp thực hiện dưới sự hướng dẫn của PTS.TS. LƯƠNG THỊ MINH HƯƠNG.
2. Công trình này không trùng lặp với bất kỳ nghiên cứu nào khác đã được công bố tại Việt Nam.
3. Các số liệu và thông tin trong nghiên cứu là hoàn toàn chính xác, trung thực và khách quan, đã được xác nhận và chấp thuận của cơ sở nơi nghiên cứu.
Tôi xin hoàn toàn chịu trách nhiệm trước pháp luật về những cam kết này.
Hà Nội, ngày 16 tháng 10 năm 2018
Người viết cam đoan
Nguyễn Thị Hải Yến
MỤC LỤC
Lời cam đoan
Mục lục
Chữ viết tắt
Danh mục bảng
Danh mục biểu đồ
Danh mục hình
Phụ lục 2: DANH SÁCH BỆNH NHÂN
DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT
DNA	: Deoxynucleotid Acid
HPV	: Human Papilloma virus.
MKQ	: Mở khí quản
NM PCR	: Nested - Multiplex Polymerase Chain Reaction
PCR	: Polymerase Chain Reaction
RDB	: Reserse dot Blot
RNA	: Ribonucleotid acid
TQ	: Thanh quản
UNTQ	: U nhú thanh quản
DANH MỤC BẢNG
Bảng 3.1. Tuổi khởi phát bệnh	57
Bảng 3.2. Tuổi khởi phát bệnh phân theo nhóm tuổi ở trẻ em	57
Bảng 3.3. Lý do vào viện	57
Bảng 3.4. Thời gian từ lúc phát hiện bệnh đến lúc nhập viện	58
Bảng 3.5. Vị trí của u nhú	61
Bảng 3.6. Hình ảnh nội soi của u nhú	62
Bảng 3.7. Hình thái tổn thương mô bệnh học của UNTQ	65
Bảng 3.8. Tỷ lệ nhiễm HPV theo lứa tuổi	65
Bảng 3.9. Phân bố các type HPV ở trẻ em và người lớn	66
Bảng 3.10. Liên quan giữa type HPV với thời gian tái phát ở trẻ em	66
Bảng 3.11. Liên quan giữa type HPV với thời gian tái phát ở người lớn	67
Bảng 3.12. Liên quan giữa type HPV với mức độ khàn tiếng ở trẻ em	67
Bảng 3.13. Liên quan giữa type HPV với mức độ khàn tiếng ở người lớn	68
Bảng 3.14. Liên quan giữa type HPV với mức độ khó thở ở trẻ em	68
Bảng 3.15. Liên quan giữa type HPV với vị trí u nhú ở trẻ em	69
Bảng 3.16. Liên quan giữa type HPV với vị trí u nhú ở người lớn	70
Bảng 3.17. Liên quan giữa type HPV với hình ảnh nội soi 
của u nhú ở trẻ em	70
Bảng 3.18. Liên quan giữa type HPV với hình ảnh nội soi 
của u nhú ở người lớn	71
Bảng 3.19. Liên quan giữa type HPV với thể lâm sàng ở trẻ em	72
Bảng 3.20. Liên quan giữa type HPV với thể lâm sàng ở người lớn	72
Bảng 3.21. Liên quan giữa type HPV với mở khí quản ở trẻ em	73
Bảng 3.22. Liên quan giữa type HPV với mở khí quản ở người lớn	73
Bảng 3.23. Liên quan giữa type HPV với mô bệnh học ở trẻ em	74
Bảng 3.24. Liên quan giữa type HPV với mô bệnh học ở người lớn	74
Bảng 3.25. Liên quan giữa type HPV với kết quả điều trị ở trẻ em	75
Bảng 3.26. Liên quan giữa type HPV với kết quả điều trị ở người lớn	75
Bảng 3.27. Liên quan giữa type HPV với di chứng ở trẻ em	76
Bảng 3.28. Liên quan giữa type HPV với di chứng ở người lớn	76
DANH BIỂU ĐỒ
Biểu đồ 3.1. Tuổi và giới bệnh nhân tại thời điểm nghiên cứu	56
Biểu đồ 3.2. Khoảng cách giữa 2 lần tái phát	58
Biểu đồ 3.3. Triệu chứng cơ năng chính	59
Biểu đồ 3.4. Mức độ khàn tiếng	59
Biểu đồ 3.5. Mức độ khó thở	60
Biểu đồ 3.6. Liên quan giữa khàn tiếng và khó thở	60
Biểu đồ 3.7. Sự di động của dây thanh	62
Biểu đồ 3.8. Thể lâm sàng cuả u nhú thanh quản	63
Biểu đồ 3.9. Liên quan giữa thể lâm sàng và thời gian tái phát	63
Biểu đồ 3.10. Tỷ lệ mở khí quản	64
Biểu đồ 3.11. Liên quan giữa thể lâm sàng với MKQ	64
DANH MỤC HÌNH
Hình 1.1. Giải phẫu các sụn thanh quản nhìn từ phía trước và phía sau	3
Hình 1.2. Giải phẫu các sụn thanh quản nhìn nghiêng	4
Hình 1.3. Hệ thống cơ nội thanh quản	4
Hình 1.4. Mô học bình thường của thanh quản	5
Hình 1.5. Mạch và thần kinh thanh quản	7
Hình 1.6. Thần kinh vận động thanh quản và hệ bạch mạch	7
Hình 1.7: Các đường lây truyền của HPV	16
Hình 1.8: Sơ đồ gen của HPV	18
Hình 1.9. Sơ đồ các vị trí genotype trên màng lai	26
Hình 1.10. U nhú thông thường	32
Hình 1.11. Condyloma phẳng	33
Hình 1.12. Condyloma đảo ngược	34
Hình 1.13. Chẩn đoán phân biệt qua nội soi	36
Hình 2.1. Bộ khám nội soi tai mũi họng ống cứng và mềm	53
Hình 2.2. Bộ dụng cụ phẫu thuật cắt UNTQ	53
Hình 2.3. Máy Real-Time PCR (Hãng BioRad)	54
ĐẶT VẤN ĐỀ
U nhú thanh quản (Laryngeal papilomatosis) (UNTQ) hay u nhú đường hô hấp tái phát (Respiratory recurrent papillomatosis) là tổn thương lành tính do sự quá sản các tế bào vảy hình thành các nhú nhô lên bề mặt biểu mô đường hô hấp. Cụm từ tiếng Anh đã nêu bật được tính chất của bệnh là u nhú của đường hô hấp và dễ tái phát.
Bệnh gặp nhiều ở trẻ em hơn người lớn. Theo một thống kê ở Mỹ, tỷ lệ gặp u nhú ở trẻ em là 4,3/100.000 dân, trong khi ở người lớn là 1,8/100.000 dân [1][2][3]. Chi phí điều trị cho bệnh nhân mắc UNTQ theo một ước tính ở Mỹ là 109.000.000 đô la Mỹ/năm [4] .
Tính chất u nhú ở trẻ em và người lớn tương đối khác nhau. UNTQ ở người lớn thì u phát triển thường có tính chất khu trú, ít gây bít tắc đường thở nhưng không có xu hướng thoái triển và có thể trở thành ung thư. Ngược lại ở trẻ em, u ít có khả năng trở thành ác tính nhưng lại tồn tại dai dẳng, hay tái phát và tái phát nhanh dễ gây bít tắc đường thở dẫn tới ngạt thở, ngoài ra u có thể lan xuống đường hô hấp dưới như khí phế quản, thậm chí lan tới tận nhu mô phổi. Bệnh ảnh hưởng lớn tới sự phát triển của trẻ, làm hao tổn thời gian, tiền bạc của gia đình và xã hội, đặc biệt gây ảnh hưởng tâm lý nặng nề đối với bệnh nhân và gia đình người bệnh [5][6][7].
UNTQ được mô tả lần đầu vào thế kỷ XVII bởi Marcellus Donalus, UNTQ đã thu hút được sự quan tâm nghiên cứu của các nhà Tai Mũi Họng, Ung thư và Giải phẫu bệnh trên khắp thế giới [8][9]. Từ trước đến nay đã có nhiều công trình nghiên cứu về UNTQ trên thế giới cũng như trong nước, những nghiên cứu đó chủ yếu là vấn đề dịch tễ học, dấu hiệu lâm sàng, dấu hiệu cận lâm sàng cũng như các phương pháp điều trị. Vấn đề nguyên nhân và những yếu tố nguy cơ ít được mô tả. Ngày nay nhờ các kỹ thuật sinh học phân tử người ta biết rõ bệnh có liên quan nhiều đến virus HPV (Human Papilloma virus), nhiều type HPV đã và đang tiếp tục được xác nhận, trong đó đáng chú ý nhất là các type HPV 6, 11, 16, 18 được coi là những type hay gặp và có liên quan mật thiết nhất tới bệnh UNTQ [5][10][11]. Trong đó type 6, 11 được biết là ít liên quan tới các tổn thương ác tính, còn type 16, 18 được cho là yếu tố nguy cơ.
Chính vì những yếu tố đó, chúng tôi tiến hành nghiên cứu về HPV trong UNTQ nhằm giúp cho việc tiên lượng cũng như tìm ra phương pháp điều trị và phòng bệnh hiệu quả.
Nghiên cứu được thực hiện với 2 mục tiêu:
1. Mô tả đặc điểm lâm sàng, mô bệnh học của UNTQ ở người lớn và trẻ em.
2. Xác định tỷ lệ tìm thấy HPV, định type một số type HPV chính và tìm hiểu mối liên quan giữa type HPV với lâm sàng.
Chương 1
TỔNG QUAN TÀI LIỆU
1.1. GIẢI PHẪU VÀ SINH LÝ THANH QUẢN
Thanh quản là một thành phần của ngã tư đường ăn và đường thở. Thanh quản ở vùng cổ giữa, dưới xương móng và đáy lưỡi, ở ngay dưới trước của họng. Phía trên thông với họng miệng và phía dưới với khí quản. Giới hạn trên tương ứng với chỗ giáp đốt sống cổ 5-6, giới hạn dưới ở bờ trên đốt sống cổ 7. Thanh quản được cấu tạo bởi một khung gồm 9 loại sụn khác nhau, liên kết với nhau bởi dây chằng, các khớp và cơ.
1.1.1. Giải phẫu thanh quản
1.1.1.1. Khung sụn
Có hai loại sụn: sụn đơn (sụn giáp, sụn nhẫn, sụn nắp thanh quản, sụn liên phễu) và sụn kép (sụn phễu, sụn sừng, sụn chêm, sụn vừng, sụn thóc).
Hình 1.1. Giải phẫu các sụn thanh quản nhìn từ phía trước và phía sau
“Nguồn: Netter FH, 1989” [12]
Hình 1.2. Giải phẫu các sụn thanh quản nhìn nghiêng
“Nguồn: Netter FH, 1989” [12]
1.1.1.2. Các dây chằng, khớp và các cơ thanh quản
Hình 1.3. Hệ thống cơ nội thanh quản
“Nguồn: Netter FH, 1989” [12]
* Các màng và dây chằng:
- Màng giáp - móng	- Mừng nhẫn - giáp
- Màng nhẫn - khí quản 	- Dây chằng nhẫn - phễu.
* Các khớp: khớp nhẫn - giáp, khớp nhẫn - phễu.
* Các cơ
Thanh quản di chuyển bởi các cơ: lên trên bởi các cơ trâm móng, xuống bởi các cơ dưới móng. Vận động ở trong TQ có 3 loại cơ:
- Cơ căng dây thanh hay cơ nhẫn giáp.
- Cơ mở thanh môn (cơ nhẫn phễu sau).
- Các cơ khép thanh môn (cơ nhẫn phễu bên, cơ liên phễu).
1.1.1.3. Cấu trúc trong thanh quản
* Niêm mạc thanh quản: Khung sụn TQ, các dây chằng và các cơ bên trong TQ được phủ bởi một lớp niêm mạc, phủ kín khắp lòng TQ như sau:
- Biểu mô lát tầng bao phủ bề mặt dây thanh và phần trên tiền đình TQ.
- Biểu mô trụ có lông chuyển bao phủ phần còn lại của TQ, tức vùng thanh thất Morgani và vùng dưới thanh môn.
Hình 1.4. Mô học bình thường của thanh quản
“Nguồn: Netter FH, 1989” [12]
- Biểu mô hình trụ không có ở vùng hai dây thanh, dây chằng phễu - nắp TQ, mặt TQ của sụn phễu và khoang liên phễu. Ở các vùng này chỉ có biểu mô phẳng nhiều lớp.
- Các tuyến nhày phân bố ở:
+ Băng thanh thất.
+ Mặt sau nắp TQ
+ Bờ của nếp phễu - nắp TQ.
+ Mặt dưới của dây thanh.
Như vậy, trong niêm mạc TQ có tuyến nhầy và nang lympho. Lớp dưới niêm mạc lỏng lẻo, trừ ở dây thanh, do đó TQ dễ bị phù nề gây khó thở, đặc biệt là ở trẻ em.
Niêm mạc thanh quản là lớp biểu mô trụ có lông chuyển, niêm mạc dây thanh là biểu mô lát. Tổn thương u nhú thường ở phần chuyển tiếp của biểu mô từ lát tầng sang lát trụ.
* Thanh quản được chia làm 3 tầng:
- Thượng thanh môn: là tiền đình TQ, giới hạn trước bởi sụn nắp, ở sau bởi các sụn phễu, hai bên bởi các nếp đi chếch xuống từ sụn nắp tới sụn phễu. TQ loe rộng như một cái phễu thông với hầu.
+ Phía dưới tiền đình là băng thanh thất: hai nẹp nhỏ hơn dây thanh, nằm song song với dây thanh.
+ Buồng Morganie: Là khoảng rỗng giữa dây thanh và băng thanh thất.
- Tầng thanh môn: Gồm hai dây thanh, mấu thanh âm và khe thanh môn.
+ Dây thanh: giống như một cái nẹp đi từ cực trước (góc sụn giáp) ra cực sau TQ (sụn phễu). Cấu tạo gồm 3 lớp: lớp niêm mạc là lớp tế bào malpighi mỏng bám sát và dây chằng, không có mạch máu; lớp cân và lớp cơ. 
+ Thanh môn: Là khoảng cách hình tam giác giữa hai dây thanh. Đầu trước của thanh môn gọi là mép trước, đầu sau gọi là mép sau. Thanh môn là nơi hẹp nhất của TQ.
- Tầng hạ thanh môn: Từ phía dưới dây thanh đến hết bờ dưới sụn nhẫn.
Kích thước thanh môn:
Kích thước hạ thanh môn:
Sơ sinh
4,5 - 5,6 mm
Sơ sinh
5 - 6mm
1 tuổi
7 mm
1 tuổi
10 mm
10 tuổi
9 - 10 mm
10 tuổi
12 mm
Người lớn
12 - 15 mm
Người lớn
13 - 18 mm
1.1.1.4. Mạch và thần kinh thanh quản
Hình 1.5. Mạch và thần kinh thanh quản
“Nguồn: Netter FH, 1989” [12]
* Động mạch: có 3 ĐM cho mỗi nửa TQ
- Động mạch thanh quản trên.
- Động mạch thanh quản giữa.
- Động mạch thanh quản dưới.
* Tĩnh mạch: đi theo đường đi của động mạch, quy về tĩnh mạch giáp trạng trên và dưới.
* Bạch mạch: các ống bạch huyết của TQ đổ về dãy hạch cảnh ngang tầm thân giáp lưỡi mặt và hạch trước TQ.
Hình 1.6. Thần kinh vận động thanh quản và hệ bạch mạch
“Nguồn: Netter FH, 1989” [12]
* Thần kinh: TQ được chi phối bởi dây TK X và dây giao cảm.
- Dây X: tách ra dây TQ trên (phần lớn để cảm giác) và dây TQ dưới (vận động).
+ Dây TQ trên: tách ở cực dưới của hạch gối, khi tới ngang mức xương móng chia làm hai nhánh: nhánh trên cùng ĐM thanh quản trên xuyên qua màng giáp móng vào TQ; nhánh dưới vận động cho cơ nhẫn giáp và cảm giác ở tầng dưới TQ.
+ Dây thần kinh quặt ngược: vận động tất cả các cơ TQ trừ cơ nhẫn giáp.
- Thần kinh giao cảm: tách ở hạch giao cảm cổ giữa, hạch này là trung tâm vận mạch của TQ.
1.1.2. Sinh lý thanh quản [13]
Thanh quản có 4 chức năng: 
1.1.2.1. Chức năng hô hấp (thở):
Thể hiện qua sự dẫn không khí từ họng xuống phổi và ngược lại.
- Khi hít vào, hai dây thanh được kéo ra khỏi đường giữa làm thanh môn được mở rộng tối đa để không khí đi qua, động tác này được thực hiện bởi cơ mở (cơ nhẫn phễu sau). Khi thở ra thì thanh môn mở vừa phải, do đó bất kỳ sự bất thường nào tại vùng thanh quản như liệt cơ mở hoặc co thắt cơ khép, phù nề thanh quản hay u thì lòng thanh quản sẽ hẹp lại và gây khó thở.
- Hai dây thanh mở ra và khép lại theo nhịp thở được điều chỉnh bởi hành tủy.
1.1.2.2. Chức năng bảo vệ đường hô hấp
Chức năng này được thực hiện nhờ hai phản xạ: phản xạ đóng thanh môn và ho khi có dị vật, hơi cay nóng khó thịu vào thanh quản.
Phản xạ này rất nhạy, tác nhân kích thích chỉ cần chẹn vào niêm mạc của đường hô hấp trên cũng đã gây ra nghẹt thở và ho sặc sụa.
Sự đóng thanh môn được bảo đảm bởi sự co của 3 thành phần: thanh thiệt, nẹp phễu thanh thiệt và dây thanh.
1.1.2.3. Chức năng phát âm (nói)
Thanh quản là một trong những cơ quan giữ phần cơ bản của chức năng nói hay phát âm. Đây là chức năng quan trọng để tiếp xúc, giao lưu, truyền đạt thông tin đóng vai trò quan trọng cho sự phát triển xã hội loài người.
Tiếng nói được hình thành do sự phối hợp của não bộ và cơ quan phát âm gồm phổi, các cơ hô hấp, thanh quản, họng, lưỡi, răng, môi.
Quá trình phát âm thực hiện tại cơ quan phát âm qua 4 cơ chế:
- Cơ chế luồng hơi (airstream mechanism): là động lực cho quá trình tạo thanh.
- Cơ chế tạo thanh (phonation): là quá trình tạo ra âm thanh do sự rung của dâ ... ền bạc của gia đình, đặc biệt gây ảnh hưởng tâm lý nặng nề đối với bệnh nhân và gia đình người bệnh. Do vậy ngoài việc bệnh nhân cần được theo dõi chặt chẽ về lâm sàng và mô bệnh học để tránh u lan tràn và tiến triển thành ung thư. Ngoài việc định type HPV nhằm mục đích tiên lượng bệnh việc tìm ra biện pháp điều trị triệt để khối u vẫn còn là một thách thức lớn đối với các bác sĩ chuyên khoa tai mũi họng.
NHỮNG ĐÓNG GÓP MỚI CỦA LUẬN ÁN
1.	Xác định tỷ lệ tìm thấy HPV và tỷ lệ tìm thấy HPV ở bệnh nhân UNTQ trẻ em và người lớn.
2.	Định type một số type HPV chính và type HPV có nguy cơ cao ở trẻ em và người lớn.
DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH CỦA TÁC GIẢ ĐÃ CÔNG BỐ 
CÓ LIÊN QUAN ĐẾN LUẬN ÁN
1. 	Lương Thị Minh Hương, Nguyễn Thị Hải Yến, Nghiên cứu lâm sàng và HPV trong u nhú thanh quản, Nội san Hội nghị Khoa học Kỹ thuật Toàn quốc Hội Tai Mũi Họng Việt Nam, tháng 6/2012, trang 89-92.
2. 	Nguyễn Thị Hải Yến, Lương Thị Minh Hương, Bệnh sinh học U nhú thanh quản, Tạp chí Y học thực hành, tháng 9/2014, trang 62-65.
3. 	Nguyễn Thị Hải Yến, Lương Thị Minh Hương, Mối liên quan giữa type HPV và bệnh u nhú thanh quản, Tạp chí Tai Mũi Họng Việt Nam, tháng 11/2014, trang 17-21.
TÀI LIỆU THAM KHẢO
Brian J, W.Holand et al (2003). Overview of Recurrent Respiratory Papillomatosis. Otolaryngology & Head and Neck Surgery, (11), 433-441.
Byron J.B (1998). Laryngeal Papillomatosis. Otolaryngology Head and Neck surgery, Lippincott Raven publisher, Vol.1. 158-160.
Naren N., Venkatesan, Harold S. Pine and Micheel P (2012). Recurrent Respiratory Papillomatosis, Otolaryngol Clin North Am. 2012 June, 671-673.
Nguyễn Thị Ngọc Dung (2008). Bệnh u nhú thanh quản, Tai Mũi Họng, Nhà xuất bản Y học, 339-349.
 Nguyễn Thị Ngọc Dung (2005). Nghiên cứu vai trò của HPV và điều trị nội soi cắt hút trong bệnh u nhú thanh quản trẻ em, Luận án tiến sĩ học, Trường đại học Y Dược thành phố Hồ Chí Minh.
Nguyễn Thị Ngọc Dung, Nguyễn Văn Đức (2001). Nhận xét ban đầu về u nhú thanh quản người lớn gặp tại TT Tai Mũi Họng Tp. HCM (10/1995 - 10/2000), Tạp chí Y học Thành phố Hồ Chí Minh, số đặc biệt, 60 - 63.
Corbitt.G, Zarod .AP, Arrand.JR, Longson.M, (1988). Human Papillomavirus genotypes associated with laryngeal papilloma. J Clin Pathol 1988, 41, 284-288.
K.Sotlar D.Diemer, A.Dethleffs (2004). Detection and typing of Human Papillomavirus by E6 Nested Multiplex PCR, Journal of Clinical Microbiology, 3176-3184.
Aaltonen Leena - Maia, Heikki Rihkanen (2002). Human papilloma virus in Larynx, The Laryngoscope, Lippincott Wiliam & Wilkins, (112), 700-707.
Derkay C.S (2001). Recurrent respiratory papillomatosis: a clinical review, Laryngoscope, 111(1), 52-68.
Peter G, Chris S, Piyush J, Margaret S et al (2008). Recurrent respiratory papillomatosis: an overview of current thinking and treatment. Eur Arch otorhinolaryngol 2008, 265, 147-151.
Frank H. Netter (2007). Atlas giải phẫu người.
Phạm Tuấn Cảnh (2006). Bài giảng giải phẫu thanh quản. Handout.
Lauren D. Holinger, Rodney P. Lusk, Christopher G.Green (1997). Anatomy Pediatrric laryngology and broncho esophalogy, Otorhinolaryngol, 19-33.
Charles M. Myer III, Robin T.Cotton, Sally R.Shott (1995). Developmental anatomy of ther larynx and trachea, Physiology of the airway. Pediatric airway, an interdisciplinary approach, J.B. Lippirco H Company ,25,123- 129..
Nhan Trừng Sơn (1995). U nhú thanh quản qua 10 năm (85 - 94) tại Bệnh viện Nhi đồng I, Tạp chí Y học thực hành, NXB Hội Y dược học Thành phố Hồ Chí Minh, 15-16.
Lê Xuân Cành (1989). Kết hợp các phương pháp điều trị palilloma thanh quản trẻ em, Nội san Tai Mũi Họng - Số đặc biệt. NXB Y học Hà Nội, 138-140.
Nguyễn Thị Minh Tâm (2004). Đặc điểm lâm sàng - mô bệnh học, điều trị u nhú thanh quản người lớn tại bệnh viện Tai Mũi Họng TW (2/2000 - 8/2004), Luận văn bác sỹ chuyên khoa II, Đại học Y Hà Nội.
Đoàn Thị Nguyệt Ánh (2007). Nghiên cứu ảnh hưởng của Mở khí quản trong quy trình điều trị u nhú trẻ em tại Viện Tai Mũi họng Trung ương, Luận văn thạc sỹ Y học , Đại học Y Hà Nội.
Trịnh Thị Hồng Loan ( 2010). Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng, nội soi và tỷ lệ nhiễm HPV trong UNTQ người lớn, Luận văn Thạc sỹ y học, Trường Đại học Y Hà nội.
Ma Chích Lâm (2012). Đối chiếu đặc điểm lâm sàng, kết quả mô bệnh học u nhú thanh quản người lớn và kết quả điều trị bằng phương pháp nội soi, vi phẫu, Luận án thạc sĩ Y học, Trường Đại Học Y Hà Nội.
Kashima HK, Shah F, et al (1992). A Comparison of Risk Factors in Juvenile - Onset and Adult - Onset Recurrent Respiratory Papillomatosis, Laryngoscope, Lippincott Wiliam and Wilkins 102, 9-13.
Amstrong Lori R. et al (1999). Initial results from the national registry for juvenile - onset recurrent respiratory papillomatosis, Archives otolaryngology head and neck surgery, 125, 743-748.
Derkey Craig et al (1995). Task force on Recurrent Respiratory Papillomatosis, Arch, Otolaryngol Head Neck Surgery, 1386-1391.
Nguyễn Thị Ngọc Dung (2004). Ứng dụng phương pháp nội soi cắt hút trong điều trị u nhú thanh quản, Tập san Y học thành phố Hồ Chí Minh, Phụ bản chuyên đề Tai Mũi Họng - mắt, tập 8, 73-77.
Lisa A. Orloff (2000). Laryngeal recurrent respiratory papillomatosis, Current Opinion in otolaryngology Head and Neck surgery, 8, 485-488.
Gabbott M, Cossant Y.E (1997). Human papilloma virus and host variables as predictors of clinical course in patients with Juvenile onset Recurrent respiratory papillomatosis, Journal of clinical microbiology, 3098-3103.
Cook. TA, Cohn. AM (1973). Laryngeal papilloma: Etiologic and therapeutic consideration”, Ann Oto Rhinol Laryngol, 649 - 655.
Kjer J, K.Eldon, Anne.D (1998). Maternal condyloma and juvenile laryngeal papillomatois in their children, Zentralblatt fur gynakologie, Band 110 Helf 2S, 107-110.
Wiatrak BJ, Wiatrak DW, Broker. TR, Lewwis L (2004). Recurrent respiratory papillomatosis: a longitudinal study comparing severity associated with human papilloma viral types 6 and 11 and other risk factors in a large pediatric population, Laryngoscope 114, 1-23.
Genetic Rodman (2014). Genetic Dysregulation in Recurrent Respiratory Papillomatosis, Laryngoscope 2014 August; 124, 320-325.
Maria das Gracac Pereira Leto (2011). Human papillomavirus infection: etiopathogenesis, molecular biology and clinical manifestations, Am Bras Dermatol, 2011, 86, 306-17.
Zur Hausen H (2002). Papillomaviruses and cancer: from basic studies to clinical application, Nat Rev Cancer. 2002 May, 2, 342-350.
Smith E., Ritchie J., Summersgill K., (2004). Age, sexual behavior and human papillomavirus infection in oral cavity and oropharyngeal cancers. International Journal of Cancer, Journal International Du Cancer 108, 766–772.
Markus Schmitt, Maurts NC de Koning, Just AH Eekhof et al (2011). Evaluation of a Novel Multiplex Human Papillomavirus (HPV) Genotyping Assay for HPV Types in Skin Warts, J Clin Microbiol. Sep 2011, 49, 3262-326.
Janaina Coser (2011). Human papillomavirus detection and typing using a nested - PCR-RFLP assay, Journal Diagnostico Molecular Avenida Farroupolha,Nov, 467-472.
Mateja M.Jelen (2013). Identical Human Papillomavirus (HPV) Genomic Variants Persist in Recurrent Respiratory Papillomatosis for up to 22 Years, The Journal of Infectious Diseáes 2013, 207, 583-587. 
Nguyễn Đình Phúc 2006. Nghiên cứu chẩn đoán lâm sàng và gen Virus Epstein - Barr trong ung thư vòm mũi họng, Luận văn tiến sĩ y học, Trường Đại học Y Hà Nội.
Farrel J., Buchinsky, Craig S.Derkay, Brian J. Wiatrak (2008). Age of Child, More than HPV Type, Is Associated with Clinical Course in Recurrent Respiratory Papillomatosis, Clinial Course of RRP, PloS ONE 3, 2263-2268.
Brian J, Wiatrak (2003). Overview of Recurrent Respiratory papillomatosis, current opinion in Otolaryngology, Head and Neck Surgery, 11, 433-441.
Armbruster C, Kreuzed A (2001). Successful treatment of severe sespiratory papillomatosis with intravenous cidofovir and interferon alpha - 2b, European respiratory journal, Vol.17, 830-835.
Graeme A.Mc. Donald (1984). Respiratory papillomatosis: Keeping it under coutrol, The journal of respiratory disease,Vol 28, 36-42.
Lindeberg H, S. Oster, I. Oxlund (1986). Laryngeal papiloma: classification and course, Clinical Otolaryngology, Vol M, 423-429.
Doyle Debarah J (1994). Recurrent Respiratory papillomatosis Juvenile versus. Adult form, Laryngoscope, Lippincott Wiliam and Wilkin, 104, 523-527.
World health organization Classifucation of tumors (2005). Pathology and Genetics of Head and Neck Tumors. International Ageney for Research on Cancer.
Strong. MS. JKO GJ (1972). Laser surgery in the larynx, Ann Oto Rhinol 91, 791 – 798.
Graeme A. Mc Donald (1984). Respiratory Papillomatosis: Keeping it under control, The Journal of respiratory disease, Vol 13,36-42.
Tasca. RA, Clarke. RW (2006). Recurrent respiratory papillomatosis, Arch Dis Child 2006, 689 – 691.
Kashima H, Moounts P (1993). Listen of prediction in recurrent respiratory papilomatosis, Ann. Otol. Rhinol Laryngol 102, 580-583.
Bauman Nancy M (1996). Recurrent Respiratory Papillomatosis, Pediatric clinics North America Vol 43, 1385-1401. 
Shah Keerti V, William Stern (1998). Risk Factors for Junvenile - Onset Recurrent Respiratory Papillomatosis, Pediatric Infection Disease , 372 - 376.
Schmitt M., et al. (2006). Bead-based multiplex genotyping of human papillomaviruses. J. Clin. Microbiol, 44, 504–512.
Holland BW, Koufman JA, Postma et al (2002). Laryngopharyngeal reflux and laryngeal formation in patients with pediatric recurrent respiratory papillomatois. Laryngoscope. 2002 Nov; 112, 1926-1929.
Mc Kenna.M Brodsky L (1998). Extra esophageal acid reflax and recurrent respirarory papillomas, Laryngoscope, Lippincott Wiliam and Wilkins 104, 12-16.
Hoàng Thị Thùy Linh (2012). Nghiên cứu hình thái lâm sàng và đặc điểm mô bệnh học UNTQ trẻ em, Luận văn thạc sỹ Y học, Trường Đại học Y Hà Nội.
Steinberg BM, Rosenthal Dw, et al (2011). Recurrent respiratory papilomatosis, Ann. Otol Rhino Laryngol, 538-547.
 Mc Clay John E (2001). Recurrent respiratory papillomatosis, Emedecin Journal Vol 2, 345 -349.
Deunas L, Alcantud V, Alvarez F, (1997). Use of interferon-alpha in laryngeal papillomatosis: eight years of the Cuban national programme. J Laryngol Otol 111, 134-140.
Reeves William C, Derkey Craig S. (2003). National Registry for Juvenile- onset Recurrent respiratory papillomatosis, Arch Otolaryngol Head Neck Surg, 129, 976-982.
Bitan. M.A (2002). Powered Instrumention in the treatment of Recurrent Respiratory papillomatosis. Arch Otolaryngol Head Neck Sugery, 128, 425-428.
Đỗ Tuấn Hùng (2001). Đặc điểm hình thái lâm sàng và bước đầu đánh giá kết quả điều trị papilloma thanh quản ở trẻ em tại viện Tai Mũi Họng Trung Ương, (5/1997-3/2002), Luận văn thạc sỹ y học, Đại học Y Hà Nội.
Brandwein, MS, Kapodia, SB, Gnepp. DR (2001). Nonsquamous pathology of the larynx, hypopharynx and trachea. In Diagnostic Surgical pathology of the Head and Neck, Edit by Gnepp DR. WB Saunders Company, 239-325.
Jarmo Ritari, Jenni Hultman (2012). Detection of Human Papillomavirruses by Polymerase Chain Reaction and Ligation Reaction on Universal Microarray, HPV Fenotyping by Microarray PloS ONE 7, 34211
Pignatiri S, Smith E (1992). Detection of human papilloma virus infecton in desease and nondesease sites of the respiratory papillomatosis Patient by DNA hybridization, Ann Otol Rhinol Laryngol 101, 408 - 412.
Boyle. WF, Riggs. JL, Oshiro. LS (1973). “Electron-croscopic identification of papilloma virus in Laryngeal Papillomatois”. Laryngoscope 83, 1102 - 1108.
Derkay CraigS, Darrow D.H (2000). Recurrent respiratory papillomatosis of the larynx, Current Diagnosis and treatment surgery, Otolaryngologic clinics of North America, USA, 1127 – 1142.
Derkay Craig S. Darrow Davis H (1996). Recurrent respiratory papillomatosis pediatric Otolaryngology for the general Otolaryngologist, Igaku - shoin medical publisher Inc, Chapter 8, 115-129.
Frank L Rimell (1998). What’s new in the management of Respiratory papillomatosis, Advance in Otolaryngology - Head and neek surgery, Mosby Inc Wel 12, 101-117.
Rabah R, Lancaster W.D (2001). Human papilloma virus 11 associated Recurrent respiratory is more aggressive than Human papilloma virus 6 associated disease, Pediatric an Developmental pathology, 4, 68-72.
Phụ lục 1: MẪU BỆNH ÁN NGHIÊN CỨU
I. PHẦN HÀNH CHÍNH
Họ và tên bệnh nhân: 
Năm sinh: 
Giới:	¨ Nam	¨ Nữ
Địa chỉ:	
Nghề nghiệp:
Tình trạng kinh tế: 	¨ khó khăn	¨ Đủ ăn
Con thứ mấy trong gia đình: 
Tuổi mẹ lúc sinh con: 
Cách thức sinh con: 	¨ sinh thường	¨ mổ đẻ
II. LÝ DO VÀO VIỆN
Khàn tiếng đơn thuần: 	¨ Có	¨ Không
Khó thở đơn thuần: 	¨ Có	¨ Không
Khàn tiếng và khó thở: 	¨ Có	¨ Không
Lý do khác: 	¨ Có	¨ Không
..
III. TIỀN SỬ BỆNH
3.1. Bản thân
3.1.1. Tiền sử bệnh UNTQ
Tuổi phát hiện bệnh:	
Thời gian từ lúc phát hiện bệnh đến lúc nhập viện:	
Thời gian tái phát trung bình:
¨ Dưới 1 tháng/.lần
¨ 1 tháng - 3 tháng/ lần
¨ 3 tháng - 6 tháng/ lần
¨ 6 tháng - 12 tháng/ lần
¨ Trên 12 tháng/ lần
 Tổng số năm điều trị:	4
Mở khí quản:	¨ Có	¨ Không
3.1.2. Tiền sử bệnh lý khác
3.2. Tiền sử gia đình
Trong gia đình có người mắc bệnh như bệnh nhân:
	¨ Có	¨ Không
IV. TRIỆU CHỬNG LÂM SÀNG
4.1. Triệu chửng toàn thân
- Tình trạng toàn thân: Sốt	¨ Có	¨ Không
- Thể trang chung:	¨ Béo	¨ TB	 ¨ Gầy
4.2. Triệu chứng cơ năng:
- Khàn tiếng	¨ Có	¨ Không 
	¨ Nhẹ	¨ Vừa 	 ¨ Nặng
- Khó thở thanh quản	¨ Có	¨ Không 
	¨ Độ 1	¨ Độ 2 	 ¨ Độ 3
- Ho:	¨ Có	¨ Không 
- Nuốt đau:	¨ Có	¨ Không 
- Nuốt khó:	¨ Có	¨ Không 
- Các triệu chứng khác:	¨ Có	¨ Không 
4.3. Triệu chứng thực thể
4.3.1. Vị trí u nhú:
 Thượng thanh môn:
¨ Thanh thiệt 
¨ Băng thanh thất
¨ Buồng thanh thất
- Thanh môn
¨ Mép trước	¨ Mép sau 
- Dây thanh phải	Dây thanh trái
¨ 1/3 trước	¨ 1/3 trước
¨ 1/3 giữa	¨ 1/3 giữa
¨ 1/3 sau	¨ 1/3 sau
¨ 1/3 toàn bộ	¨ 1/3 toàn bộ
- Hai dây thanh:
¨ 1/3 trước	¨ 1/3 giữa
¨ 1/3 sau	¨ 1/3 toàn bộ
- Các vị trí khác:
¨ Sụn phễu
¨ Hạ thanh môn
¨ Khí quản
¨ Phế quản gốc P
¨ Phế quản gốc T
- U nhú ở các vị trí khác ngoài thanh khí phế quản:
¨ U nhú mũi xoang
¨ U nhú ở mũi họng (lưỡi gà, màn hầu)
4.3.2. Hình thể của u nhú
¨ Hình quả dâu 
¨ Hình súp lơ
¨ Mảng, cục sùi
4.3.3. Số lượng u nhủ
¨ Một khối
¨ Nhiều khối
4.3.4. Màu sắc 
¨ Màu hồng
¨ Màu xám
4.3.5. Sự di động của dây thanh 
¨ Di động bình thường
¨ Hạn chế di động: Một bên – Hai bên ( Gạch chân ).
4.4. Mở khí quản: 
¨ Có 	¨ Không 
4.5. Thể lâm sàng 
¨ Thể không xâm lấn
¨ Thể xâm lấn
4.6. Kết quả giải phẫu bệnh
¨ Condyloma phẳng
¨ Condyloma nhọn đỉnh
¨ Condyloma đảo ngược
¨ U nhú có loạn sản 
4.7. Kết quả PCR
Nhiễm HPV	¨ Có	¨	Không
Type HPV:
4.8. Điều trị
¨ Điều trị nội khoa
¨ Điều trị ngoại khoa kết hợp nội khoa
4.9. Di chứng sau phẫu thuật:
¨ Có	 	 ¨ Không 
¨ Sẹo dính mép trước
¨ Sẹo dính mép sau
¨ Xơ dính dây thanh
¨ Sẹo hẹp hạ thanh môn
¨ Sẹo hẹp khí quản
4.10. Kết quả điều trị
¨ Thoái triển 
¨ Tái phát
¨ Ung thư hóa
* Ghi chú:
NGƯỜI LÀM BỆNH ÁN