Luận án Nghiên cứu mô bệnh học và hóa mô miễn dịch tổn thương tiền ung thư và ung thư biểu mô từ bào gan

 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ 
TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI 
TRẦN NGỌC MINH 
NGHI£N CøU M¤ BÖNH HäC Vµ 
HãA M¤ MIÔN DÞCH TæN TH¦¥NG 
TIÒN UNG TH¦ Vµ UNG TH¦ BIÓU M¤ TÕ BµO GAN 
LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC 
HÀ NỘI - 2020 
BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ 
TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI 
TRẦN NGỌC MINH 
NGHI£N CøU M¤ BÖNH HäC Vµ 
HãA M¤ MIÔN DÞCH TæN TH¦¥NG 
TIÒN UNG TH¦ Vµ UNG TH¦ BIÓU M¤ TÕ BµO GAN 
Ngành: Giải phẫu bệnh và Pháp y 
Mã số: 62720105 
LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC 
Người hướng dẫn khoa học: 
PGS.TS. Nguyễn Văn Hưng 
HÀ NỘI - 2020 
LỜI CẢM ƠN 
Tôi xin trân trọng cảm ơn Đảng ủy, Ban Giám Hiệu, Phòng Đào tạo 
Sau Đại học, Bộ môn Giải phẫu bệnh Trường Đại Học Y Hà Nội đã tạo mọi 
điều kiện thuận lợi giúp đỡ tôi tận tình trong thời gian học tập và nghiên cứu. 
Tôi xin trân trọng cảm ơn Ban Giám đốc, Phòng Kế Hoạch tổng hợp, 
Khoa Giải phẫu bệnh - Bệnh viện ĐHY Hà Nội, Bệnh viện Ung bướu Hà Nội, 
Bệnh Viện Việt Đức và Trung tâm Giải phẫu bệnh – Tế bào học Bệnh Viện 
Bạch Mai đã tạo điều kiện thuận lợi để tôi hoàn thành nghiên cứu của mình. 
Tôi xin trân trọng bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc đến Thầy hướng dẫn của 
tôi - PGS.TS. Nguyễn Văn Hưng - đã tận tình hướng dẫn, giúp đỡ tôi trong 
suốt quá trình học tập, nghiên cứu và cũng là người thầy đầu tiên hướng dẫn 
tôi vào học ngành Giải phẫu bệnh, người khai phá và truyền cho tôi ý tưởng 
niềm cảm hứng và say mê khi đi sâu nghiên cứu lĩnh vực này. 
Tôi xin trân trọng cảm ơn các Thầy, cô, anh, chị, em đồng nghiệp trong 
Bộ môn Giải phẫu bệnh thân yêu của tôi, đặc biệt Cô TS. Nguyễn Thúy 
Hương đã truyền đạt kiến thức, luôn dìu dắt, giúp đỡ và tạo mọi điều kiện 
thuận lợi cho tôi trong quá trình học tập cũng như trong công tác hàng ngày. 
Tôi xin bảy tỏ lòng cảm ơn sự giúp đỡ nhiệt tình của các thầy, cô, anh 
chị em nhân viên tập thể Khoa Giải phẫu bệnh – Bệnh viện ĐHY Hà Nội, nơi 
tôi làm việc và nghiên cứu hàng ngày đã hết lòng vì tôi để hoàn thành Luận 
án này. 
Tôi xin chân thành cảm ơn các bạn đồng nghiệp đã nhiệt tình giúp đỡ, 
trao đổi và hợp tác với tôi trong công việc chuyên môn và nghiên cứu khoa 
học để đến ngày hôm nay tôi mới có thể hoàn thành xong luận án này. 
Tôi xin bảy tỏ sự cảm ơn tới các bệnh nhân đã góp phần, hỗ trợ giúp tôi 
hoàn thành nghiên cứu này. 
Cuối cùng tôi xin gửi lời cảm ơn sâu sắc đến gia đình – các Bố, Mẹ và 
Vợ, các con tôi, cùng người thân và bạn bè đã luôn sát cánh, dành cho tôi sự 
yêu thương vô bờ và hỗ trợ tôi trong suốt quá trình thực hiện đề tài này. 
Hà Nội, ngày tháng 12 năm 2020 
Tác giả 
Trần Ngọc Minh 
LỜI CAM ĐOAN 
Tôi là Trần Ngọc Minh, nghiên cứu sinh khóa 31 Trường Đại học Y Hà 
Nội, chuyên ngành Giải phẫu bệnh và Pháp Y, xin cam đoan: 
1. Đây là luận án do bản thân tôi trực tiếp thực hiện dưới sự hướng dẫn 
của PGS. TS. Nguyễn Văn Hưng. 
2. Công trình này không trùng lặp với bất kỳ nghiên cứu nào khác đã 
được công bố tại Việt Nam 
3. Các số liệu và thông tin trong nghiên cứu là hoàn toàn chính xác, 
trung thực và khách quan, đã được xác nhận và chấp thuận của cơ sở nơi 
nghiên cứu. 
Tôi xin hoàn toàn chịu trách nhiệm trước pháp luật về những cam kết này. 
Hà Nội, ngày tháng 12 năm 2020 
Tác giả 
 Trần Ngọc Minh 
NHỮNG TỪ VIẾT TẮT 
AASLD 
American Association for the Study of Liver Diseases 
(Hội gan mật Hoa Kỳ) 
AFP Alpha Fetoprotein 
APASL Asian Pacific Association for the Study of Liver 
(Hội Gan mật Châu Á Thái Bình Dương) 
Arg-1 Arginase-1 
B-HCA 
β-catenin-mutated HCA – U tuyến tế bào gan đột biến gen 
Beta-catenin 
BN 
BĐTBL 
BĐTBN 
Bệnh nhân 
Biến đổi tế bào lớn 
Biến đổi tế bào nhỏ 
CĐHA Chẩn đoán hình ảnh 
CHT Cộng hưởng từ 
CLVT Cắt lớp vi tính 
EASL European Association for the Study of the Liver 
(Hội Gan mật Châu Âu) 
FNA (Fine Needle Aspiration) - Chọc hút bằng kim nhỏ 
GPB Giải phẫu bệnh 
GPC-3 Glypican-3 
GS Glutamine Synthetase 
HepPar-1 Hepatocyte Paraffin-1 
H-HCA 
Hepatocyte nuclear factor 1 α-mutated HCA – U tuyến tế bào 
gan đột biến yếu tố 1 α trong nhân tế bào gan. 
HMMD Hóa mô miễn dịch 
HSP-70 Heat shock protein – 70 – Protein sốc nhiệt 70. 
I-HCA Inflammatory HCA- U tuyến tế bào gan viêm 
JSH (Japan Society of Hepatology) - Hội Gan mật Nhật Bản 
L-FABP Liver fatty acid binding protein 
(Protein liên kết với acid béo của gan) 
MBH Mô bệnh học 
NC Nghiên cứu 
NLS Nốt loạn sản 
PAS Periodic Acid Shiff 
pCEA 
QSNKT 
Polyclonal Carcinoembryonic Antigen 
Quá sản nốt khu trú 
SAA Serum Amyloid A – Protein Amyloid A huyết thanh 
SIR 
Society of Interventional Radiology 
(Hội can thiệp điện quang) 
TERT Telomarase sao chép ngược 
TNM Phân loại T, N, M 
U-HCA Unclassified HCA – U tuyến tế bào gan không phân loại 
UTBM Ung thư biểu mô 
UTBMTBG Ung thư biểu mô tế bào gan 
UTG Ung thư gan 
UTKNT U thần kinh nội tiết 
UTTBG U tuyến tế bào gan 
VGB Viêm gan B 
VGC Viêm gan C 
MỤC LỤC 
ĐẶT VẤN ĐỀ .............................................................................................................. 1 
Chương 1: TỔNG QUAN .......................................................................................... 3 
1.1. Cơ sở phân tử của UTBMTBG ............................................................... 3 
1.2. Chẩn đoán ung thư biểu mô tế bào gan................................................... 5 
1.2.1. Tiêu chuẩn chẩn đoán UTBMTBG của Bộ Y tế Việt Nam .............. 5 
1.2.2. Dấu ấn sinh học chẩn đoán ............................................................... 6 
1.2.3. Chẩn đoán hình ảnh .......................................................................... 7 
1.2.4. Chẩn đoán giai đoạn lâm sàng .......................................................... 8 
1.2.5. Sinh thiết và tế bào học chẩn đoán ................................................... 9 
1.3. Tổn thương tiền ung thư gan. ................................................................ 12 
1.3.1 Biến đổi tế bào gan .......................................................................... 13 
1.3.2. Ổ loạn sản ....................................................................................... 18 
1.3.3. Nốt loạn sản .................................................................................... 18 
1.3.4. U tuyến tế bào gan .......................................................................... 19 
1.4. Ung thư biểu mô tế bào gan .................................................................. 23 
1.4.1. Ung thư biểu mô tế bào gan sớm .................................................... 23 
1.5. Hóa mô miễn dịch liên quan đến chẩn đoán UTBMTBG và tiền ung thư 
gan ................................................................................................................ 26 
1.5.1. Hepatocyte Paraffin-1 ..................................................................... 26 
1.5.2. Arginase-1 ....................................................................................... 27 
1.5.3. Glypican-3....................................................................................... 27 
1.5.4. Glutamine Synthetase ..................................................................... 28 
1.5.5. Polyclonal Carcinoembryonic Antigen........................................... 29 
1.5.6. Protein sốc nhiệt 70 ......................................................................... 29 
1.5.7. Dấu ấn CD34................................................................................... 30 
1.5.8. Các dấu ấn khác .............................................................................. 30 
1.6. Tình hình nghiên cứu trong nước và quốc tế ........................................ 31 
1.6.1. Trong nước ...................................................................................... 31 
1.6.2. Quốc tế ............................................................................................ 34 
Chương 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ................... 36 
2.1. Đối tượng nghiên cứu ........................................................................... 36 
2.1.1. Tiêu chuẩn lựa chọn ........................................................................ 36 
2.2.2. Tiêu chuẩn loại trừ .......................................................................... 36 
2.2. Phương pháp nghiên cứu ...................................................................... 37 
2.2.1. Thiết kế nghiên cứu ........................................................................ 37 
2.2.2. Cách chọn mẫu nghiên cứu ............................................................. 37 
2.2.3. Địa điểm và thời gian nghiên cứu ................................................... 37 
2.2.4. Biến số nghiên cứu.......................................................................... 38 
2.2.5. Phương tiện và kỹ thuật được sử dụng trong nghiên cứu ............... 40 
2.2.6. Quy trình nghiên cứu ...................................................................... 42 
2.2.7. Tiêu chuẩn xác định, đánh giá biến số nghiên cứu. ........................ 43 
2.3. Xử lý số liệu và hạn chế sai số .............................................................. 52 
2.4. Vấn đề đạo đức trong nghiên cứu ......................................................... 52 
CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU ............................................................. 54 
3.1. Một số đặc điểm chung ......................................................................... 54 
3.1.1. Đặc điểm phân bố về tuổi, giới của bệnh nhân UTBMTBG .......... 54 
3.1.2. Đặc điểm phân bố về tuổi, giới của bệnh nhân UTTBG ................ 55 
3.1.3. Đặc điểm phân bố về số lượng u của bệnh nhân UTBMTBG ....... 55 
3.1.4. Đặc điểm phân bố về kích thước u của bệnh nhân UTBMTBG .... 56 
3.1.5. Đặc điểm phân bố về nồng độ AFP huyết thanh của bệnh nhân 
UTBMTBG ............................................................................................... 56 
3.1.6. Đặc điểm phân bố về tình trạng nhiễm vi rút viêm gan B, C của 
bệnh nhân UTBMTBG ............................................................................. 57 
3.2. Đặc điểm tổn thương tiền ung thư gan và UTBMTBG ........................ 58 
3.2.1. Tổn thương tiền ung thư gan .......................................................... 58 
3.2.2. Các đặc điểm của UTBMTBG ....................................................... 60 
3.3. Đối chiếu và tìm mối liên quan của một số yếu tố khác và mô học. .... 66 
3.3.1. Đối chiếu giữa kích thước u với độ mô học trong UTBMTBG ..... 66 
3.3.2.Đối chiếu giữa nồng độ AFP huyết thanh với độ mô học trong 
UTBMTBG ............................................................................................... 67 
3.3.3. Đối chiếu giữa típ MBH với độ mô học trong UTBMTBG ........... 68 
3.3.4. Đối chiếu giữa xâm nhập mạch với độ mô học trong UTBMTBG 69 
3.4. Đặc điểm HMMD trong tổn thương tiền ung thư và UTBMTBG ....... 70 
3.4.1. Đặc điểm bộc lộ của các dấu ấn HMMD trong UTTGB ................ 70 
3.4.2. Đặc điểm bộc lộ của các dấu ấn HMMD trong NLS...................... 71 
3.4.3. Đặc điểm bộc lộ của các dấu ấn HMMD trong UTBMTBG ......... 72 
3.4.4. Đặc điểm bộc lộ khi nhuộm 3 dấu ấn HMMD (HSP-70, GPC-3, 
GS) trong UTBMTBG biệt hóa cao và NLS độ cao. ................................ 73 
3.4.5. Giá trị khi khi nhuộm phối hợp 3 dấu ấn (HSP-70, GPC-3, GS) 
trong chẩn đoán phân biệt UTBMTBG biệt hóa cao và NLS độ cao ....... 74 
CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN ........................................................................................ 77 
4.1. Một số đặc điểm chung ......................................................................... 77 
4.1.1. Đặc điểm về tuổi và giới của nhóm bệnh nhân UTBMTBG .......... 77 
4.1.2. Đặc điểm về tuổi, giới của nhóm bệnh nhân UTTBG. ................... 78 
4.1.3. Sự phân bố về số lượng u của nhóm bệnh nhân UTBMTBG ........ 79 
4.1.4. Sự phân bố về kích thước u của nhóm bệnh nhân UTBMTBG. .... 80 
4.1.5. Nồng độ AFP của nhóm bệnh nhân UTBMTBG ........................... 82 
4.1.6. Tình trạng nhiễm vi rút viêm gan ở nhóm bệnh nhân UTBMTBG 83 
4.2. Đặc điểm mô bệnh học của tổn thương tiền ung thư. ........................... 84 
4.2.1. Nốt loạn sản tế bào gan. .................................................................. 84 
4.2.2. U tuyến tế bào gan. ......................................................................... 87 
4.3. Các đặc điểm mô bệnh học của UTBMTBG ........................................ 89 
4.3.1. Đặc điểm các típ mô bệnh học ........................................................ 89 
4.3.2. Đặc điểm tế bào u ........................................................................... 93 
4.3.3. Độ mô học. ...................................................................................... 94 
4.3.4. Tình trạng xâm nhập mạch trong UTBMTBG ............................... 96 
4.3.5. Tình trạng xơ hóa gan ở mô quanh UTBMTBG ............................ 97 
4.4. Đối chiếu một số đặc điểm mô học với độ mô học. ............................. 99 
4.4.1. Đối chiếu kích thước u với độ mô học. .......................................... 99 
4.4.2. Đối chiếu nồng độ AFP huyết thanh và với độ mô học ............... 100 
4.4.3. Đối chiếu giữa típ mô bệnh học với độ mô học ........................... 101 
4.4.4. Đối chiếu tình trạng xâm nhập mạch với độ mô học .................... 102 
4.5. Vai trò của HMMD trong chẩn đoán các tổn thương gan. ................. 103 
4.5.1. Vai trò của HMMD trong chẩn đoán UTTBG ............................. 104 
4.5.2. Vai trò của HMMD trong chẩn đoán các NLS và UTBMTBG ... 112 
KẾT LUẬN ..........................................................................................................124 
KHUYẾN NGHỊ ......................................................................................................126 
TÀI LIỆU THAM KHẢO 
PHỤ LỤC 
DANH MỤC BẢNG 
Bảng 1.1. Bảng tóm tắt đặc điểm tế bào học và mô bệnh học của NLS và 
UTBM gan sớm. ............................................................................... 19 
Bảng 2.1. Bảng thông tin kháng thể nhuộm trong nghiên cứu ...................... 41 
Bảng 2.2. Bảng đặc điểm mô bệnh học phân loại các tổn thương ................ 47 
Bảng 3.1. Phân bố giữa tuổi và giới của UTTBG ........................................... 55 
Bảng 3.2. Phân bố về số lượng u ...................................................................... 55 
Bảng 3.3. Phân bố về kích thước u ................................................................... 56 
Bảng 3.4. Phân bố về nồng độ AFP huyết thanh............................................. 56 
Bảng 3.5. Phân bố tình trạng nhiễm vi rút viêm gan....................................... 57 
Bảng 3.6. Phân bố về số lượng và đặc điểm MBH của NLS ......................... 58 
Bảng 3.7. Phân bố về số lượng và đặc điểm MBH của các típ UTTBG ...... 59 
Bảng 3.8. Phân bố tổn thương theo típ MBH của UTBMT ... surgery, 249 (1), 118-123. 
142. Kluger M. D, Salceda J. A, Laurent A et al (2015). Liver resection for 
hepatocellular carcinoma in 313 Western patients: tumor biology and 
underlying liver rather than tumor size drive prognosis. Journal of 
hepatology, 62 (5), 1131-1140. 
143. Vũ Văn Khiên (2000). Giá trị chẩn đoán theo dõi và tiên lượng ung thư 
biểu mô tế bào gan của Alpha-fetoptotein (AFP) và AFP có ái lực với 
Lectin, Luận án Tiến sĩ Y học, Học viện Quân Y. 
144. Bloomer J. R (1980). Serum alpha-fetoprotein in nonneoplastic liver 
diseases. Digestive diseases and sciences, 25 (4), 241-242. 
145. Sugimoto M, Itsukaichi T, Ishii K et al (1987). Marked Increase in 
Serum α--Fetoprotein Level in Cirrhosis: A Case Report. American 
Journal of Gastroenterology, 82 (1), 
146. Gao J, Shao Y, Xu Y et al (2005). Tight association of hepatocellular 
carcinoma with HBV infection in North China. Hepatobiliary & 
pancreatic diseases international: HBPD INT, 4 (1), 46-49. 
147. Leung T. W, Tang A. M, Zee B et al (2002). Construction of the Chinese 
University Prognostic Index for hepatocellular carcinoma and 
comparison with the TNM staging system, the Okuda staging system, 
and the Cancer of the Liver Italian Program staging system: a study 
based on 926 patients. Cancer, 94 (6), 1760-1769. 
148. Takayama T, Kosuge T, Yamazaki S et al (1990). Malignant 
transformation of adenomatous hyperplasia to hepatocellular carcinoma. 
The Lancet, 336 (8724), 1150-1153. 
149.Chen P-J, Chen D-S (1999). Hepatitis B virus infection and 
hepatocellular carcinoma: molecular genetics and clinical perspectives. 
Seminars in liver disease, Thieme Medical Publishers, Inc., New York, 
19, 253-262. 
150. Holah N. S, El-Azab D. S, Aiad H. A et al (2015). Hepatocellular 
carcinoma in Egypt: epidemiological and histopathological properties. 
Menoufia Medical Journal, 28 (3), 718. 
151. Goldman R, Ressom H. W, Abdel-Hamid M et al (2007). Candidate 
markers for the detection of hepatocellular carcinoma in low-molecular 
weight fraction of serum. Carcinogenesis, 28 (10), 2149-2153. 
152. Park Y. N (2011). Update on precursor and early lesions of 
hepatocellular carcinomas. Archives of pathology & laboratory 
medicine, 135 (6), 704-715. 
153. Kobayashi M, Ikeda K, Hosaka T et al (2006). Dysplastic nodules 
frequently develop into hepatocellular carcinoma in patients with chronic 
viral hepatitis and cirrhosis. Cancer: Interdisciplinary International 
Journal of the American Cancer Society, 106 (3), 636-647. 
154. Di Tommaso L, Sangiovanni A, Borzio M et al (2013). Advanced 
precancerous lesions in the liver. Best Practice & Research Clinical 
Gastroenterology, 27 (2), 269-284. 
155. Ng C, Chan S, Lee W et al (2011). Hepatocarcinogenesis of regenerative 
and dysplastic nodules in Chinese patients. Hong Kong Med J, 17 (1), 
11-19. 
156. Borzio M, Fargion S, Borzio F et al (2003). Impact of large regenerative, 
low grade and high grade dysplastic nodules in hepatocellular carcinoma 
development. Journal of hepatology, 39 (2), 208-214. 
157. Michael T, Yoh Z, Yeh M. M (2018). Tumors of the Liver AFIP Atlas of 
Tumor Patholog, American Registry of Pathology, 
158. Brent K. Larson et al (2017). A Limited Immunohistochemical Panel 
Can Subtype Hepatocellular Adenomas for Routine Practice. American 
Journal of Clinical Pathology, 147 (6), 557–570. 
159. Margolskee E, Bao F, de Gonzalez A. K et al (2016). Hepatocellular 
adenoma classification: a comparative evaluation of 
immunohistochemistry and targeted mutational analysis. Diagnostic 
pathology, 11 (1), 27. 
160. Ishak K. G, Goodman Z. D, Stocker J. T (2001). Hepatocellular Tumors 
of the liver and intrahepatic bile ducts, 3th, AFIP, 199-244. 
161. Đào Thành Chương (2002). Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng, cận lâm 
sàng và kết quả sớm của điều trị phẫu thuật ung thư gan nguyên phát, 
Trường Đại học Y Hà Nội. 
162. Ishak K, Goodman Z, J S (2001). Hepatocellular carcinoma. In Tumors 
of the liver and intrahepatic bile ducts, 3th Edition, AFIP, 199 - 244. 
163. Đỗ Thị Tính (1998). Nghiên cứu yếu tố nguy cơ Aflatoxin và một số yếu 
tố nguy cơ khác ở bệnh nhân ung thư gan nguyên phát, Luận án Tiến sĩ y 
học, Trường Đại học Y Hà Nội. 
164. Nguyễn Đình Duyên (2001). Nghiên cứu giá trị của siêu ân trong đánh 
giá tổn thương của u gan ác tính nguyên phát có đối chiếu kết quả phẫu 
thuật và mô bệnh học, Luận văn thạc sĩ y học, Trường Đại học Y Hà Nội. 
165. Qin L-X, Tang Z-Y, Ma Z-C et al (2002). P53 immunohistochemical 
scoring: an independent prognostic marker for patients after 
hepatocellular carcinoma resection. World journal of gastroenterology, 8 
(3), 459. 
166. Nagano Y, Shimada H, Takeda K et al (2008). Predictive factors of 
microvascular invasion in patients with hepatocellular carcinoma larger 
than 5 cm. World journal of surgery, 32 (10), 2218-2222. 
167. Higaki T, Yamazaki S, Moriguchi M et al (2017). Indication for surgical 
resection in patients with hepatocellular carcinoma with major vascular 
invasion. Bioscience trends, 
168. Pesi B, Ferrero A, Grazi G. L et al (2015). Liver resection with 
thrombectomy as a treatment of hepatocellular carcinoma with major 
vascular invasion: results from a retrospective multicentric study. The 
American Journal of Surgery, 210 (1), 35-44. 
169. Li S-H, Guo Z-X, Xiao C-Z et al (2013). Risk factors for early and late 
intrahepatic recurrence in patients with single hepatocellular carcinoma 
without macrovascular invasion after curative resection. Asian Pacific 
Journal of Cancer Prevention, 14 (8), 4759-4763. 
170. Pusceddu C, Melis L, Ballicu N et al (2018). Percutaneous microwave 
ablation under CT guidance for hepatocellular carcinoma: A single 
institutional experience. Journal of gastrointestinal cancer, 49 (3), 295-301. 
171. Rodríguez-Perálvarez M, Luong T, Andreana L et al (2013). A 
systematic review of microvascular invasion in hepatocellular 
carcinoma: diagnostic and prognostic variability. Annals of surgical 
oncology, 20 (1), 325-339. 
172. Sumie S, Kuromatsu R, Okuda K et al (2008). Microvascular invasion in 
patients with hepatocellular carcinoma and its predictable clinicopathological 
factors. Annals of surgical oncology, 15 (5), 1375-1382. 
173. Nzeako U. C, Goodman Z. D. Ishak K. G (1996). Hepatocellular 
carcinoma in cirrhotic and noncirrhotic livers: a clinico-histopathologic 
study of 804 North American patients. American journal of clinical 
pathology, 105 (1), 65-75. 
174. Ng I, Chung L, Tsang S et al (1994). p53 gene mutation spectrum in 
hepatocellular carcinomas in Hong Kong Chinese. Oncogene, 9 (3), 985-990. 
175. Wayne J. D, Lauwers G. Y, Ikai I et al (2002). Preoperative predictors of 
survival after resection of small hepatocellular carcinomas. Annals of 
surgery, 235 (5), 722. 
176. Saul S (1999). Masses of the liver. Diagnostic surgical pathology, 3rd 
edition, 2, 1553-1620. 
177. Bai D-S, Zhang C, Chen P et al (2017). The prognostic correlation of 
AFP level at diagnosis with pathological grade, progression, and survival 
of patients with hepatocellular carcinoma. Scientific reports, 7 (1), 
12870. 
178. Lalisang A, Jeo W, Moenadjat Y et al (2018). Correlation Between 
Serum Level of Alpha-Fetoprotein and Histological Differentiation 
Grade of Hepatocellular Carcinoma. Journal of Physics: Conference 
Series, 1073 (3), 032056. 
179. Chandarana H, Robinson E, Hajdu C. H et al (2011). Microvascular 
invasion in hepatocellular carcinoma: is it predictable with pretransplant 
MRI? American Journal of Roentgenology, 196 (5), 1083-1089. 
180. Esnaola N. F, Lauwers G. Y, Mirza N. Q et al (2002). Predictors of 
microvascular invasion in patients with hepatocellular carcinoma who 
are candidates for orthotopic liver transplantation. Journal of 
gastrointestinal surgery, 6 (2), 224-232. 
181. Porcell AI, De Young BR, DM P et al (2000). Immunohistochemical 
analysis of hepatocellular and adenocarcinoma in the liver: MOC31 
compares favorably with other putative markers. Modern pathology, 13 
(7), 773. 
182. Craig J. R, Peters R. L, Edmondson H. A et al (1980). Fibrolamellar 
carcinoma of the liver: A tumor of adolescents and young adults with 
distinctive clinico‐pathologic features. Cancer, 46 (2), 372-379. 
183. Soreide O, Czemiak A, Bradpiece H et al (1986). Characteristics of 
fibrolamellar hepatocellular carcinoma: a study of nine cases and a review 
of the literature. The American Journal of Surgery, 151 (4), 518-523. 
184. Rebouissou S, Imbeaud S, Balabaud C et al (2007). HNF1α inactivation 
promotes lipogenesis in human hepatocellular adenoma independently of 
SREBP-1 and carbohydrate-response element-binding protein (ChREBP) 
activation. Journal of Biological Chemistry, 282 (19), 14437-14446. 
185. Bioulac‐Sage P, Laumonier H, Couchy G et al (2009). Hepatocellular 
adenoma management and phenotypic classification: the Bordeaux 
experience. Hepatology, 50 (2), 481-489. 
186. Zucman‐Rossi J, Jeannot E, Van Nhieu J. T et al (2006). Genotype–
phenotype correlation in hepatocellular adenoma: new classification and 
relationship with HCC. Hepatology, 43 (3), 515-524. 
187. Sasaki M, Yoneda N, Kitamura S et al (2011). Characterization of 
hepatocellular adenoma based on the phenotypic classification: the 
Kanazawa experience. Hepatology research, 41 (10), 982-988. 
188. Van Aalten S. M, Verheij J, Terkivatan T et al (2011). Validation of a liver 
adenoma classification system in a tertiary referral centre: implications for 
clinical practice. Journal of hepatology, 55 (1), 120-125. 
189. Evason K. J, Grenert J. P, Ferrell L. D et al (2013). Atypical 
hepatocellular adenoma–like neoplasms with β-catenin activation show 
cytogenetic alterations similar to well-differentiated hepatocellular 
carcinomas. Human pathology, 44 (5), 750-758. 
190. Micchelli S. T, Vivekanandan P, Boitnott J. K et al (2008). Malignant 
transformation of hepatic adenomas. Modern pathology, 21 (4), 491. 
191. Iyer A, Robert M. E, Bifulco C. B et al (2008). Different cytokeratin and 
neuronal cell adhesion molecule staining patterns in focal nodular 
hyperplasia and hepatic adenoma and their significance. Human 
pathology, 39 (9), 1370-1377. 
192. Balabaud C, Al-Rabih W. R, Chen P.-J et al (2013). Focal nodular 
hyperplasia and hepatocellular adenoma around the world viewed 
through the scope of the immunopathological classification. 
193. Choi W.-T, Ramachandran R, Kakar S (2017). Immunohistochemical 
approach for the diagnosis of a liver mass on small biopsy specimens. 
Human pathology, 63, 1-13. 
194. Anthony W. H. Chan, Alastair D. Burt (2011). Liver cell dysplasia and 
early hepatocellular carcinoma, Mini-Symposium Liver Pathology, 17 
(12), 512-520 
195. Ohmori S, Shiraki K, Sugimoto K (2001) High expression of CD34-
positive sinusoidal endothelial cells is a risk factor for hepatocellular 
carcinoma in patients with HCV-associated chronic liver diseases. Hum 
Pathol 32:1363–1370 
196. Fengmei Wang (2012). Differential Diagnostic Value of GPC3-CD34 
Combined Staining in Small Liver Nodules With Diameter Less Than 3 
cm, American Journal of Clinical Pathology, 137(6), 937–945. 
197. Di Tommaso L, Destro A, Seok J. Y et al (2009). The application of 
markers (HSP70 GPC3 and GS) in liver biopsies is useful for detection 
of hepatocellular carcinoma. Journal of hepatology, 50 (4), 746-754. 
198. Thuy B Nguyen, Massimo Roncalli, Luca Di Tommaso (2016). 
Combined use of heat-shock protein 70 and glutamine synthetase is 
useful in the distinction of typical hepatocellular adenoma from atypical 
hepatocellular neoplasms and well differentiated hepatocellular 
carcinoma. Morden Pathology, 29, 283-292. 
199. Maeda T, Kajiyama K, Adachi E et al (1996). The expression of 
cytokeratin 7,19 and 20 in primary and metastatic carcinoma of the liver. 
Mod Patho, 9(9), 901-909 
200. Najla Al – Muhannadi et al (2011) [Differential diagnosis of malignant 
epithelial tumours in the liver: an immunohistochemical study on liver 
biopsy material. Annals of Hepatology, 10(4), 508-515 
201. Yuan RH, Jeng YM, Hu RH et al (2011). Role of p53 and β-catenin 
mutations in conjunction with CK19 expression on early tumor 
recurrence and prognosis of hepatocellular carcinoma. J Gastrointest 
Surg, 15, 321–329. 
202. Kim synthetase) in liver biopsies for diagnosis of very early 
hepatocellular carcinoma. Gut. 61(10):1481–1487. 
205. Uthamalingam P, Das A, Behra A, Kalra N, Chawla Y (2018). 
Diagnostic Value of Glypican3, Heat Shock Protein 70 and Glutamine 
Synthetase in Hepatocellular Carcinoma Arising in Cirrhotic and Non-
Cirrhotic Livers, Journal of Clinical and Experimental Hepatology, 8(2): 
173–180. 
PHIẾU THU THẬP THÔNG TIN NGHIÊN CỨU 
Code: Ngày ST: Loại ST: ST kim □ Mổ □ 
Tên bệnh nhân: Tuổi: Giới: 
1. Ung thư biểu mô tế bào gan 
1.1. ChỈ số AFP huyết thanh: 
200-400 mg/l □ >400 mg/l □ 
1.2. Viêm gan B: có □ không □ 
1.3. Viêm gan C: có □ không □ 
1.4. Viêm gan đồng nhiễm: có □ không □ 
1.5. Số lượng u: 1 khối □ nhiều khối: □ 
1.6. Kích thước u: 5cm □ 
1.7. Típ mô bệnh học: Bè □ tuyến nang □ đặc □ 
1.8. Típ đặc biệt: 
UTBMTBG thể xơ lát □ UTBMTBG xơ cứng, □ 
UTBM không biệt hóa, □ UTBM giống u lympho biểu mô □ 
UTBMTBG dạng sarcom □ Khác □ 
1.9. Biến thể tế bào của HCC: Tế bào điển hình □ 
Đa hình thái □ Tế bào sáng □ 
Biến đổi mỡ □ Chế tiết mật □ 
Thể hyaline □ Thể nhạt màu □ 
Thể vùi kính mờ □ 
1.10. Độ mô học theo TCYTTG 2010: Cao □ Vừa □ 
 Kém □ Không □ 
1.11. Tình trạng xâm nhập mạch: có □ không □ 
1.12. Tình trạng gan xơ: Có □ không □ 
 Mức độ xơ: F1 □, F2 □, F3 □, F4 □ 
1.13. Sự bộc lộ HMMD: 
Heppar1: dương □ âm □ Arginase 1: dương □ âm □ 
CD34: dương □ âm □ GP3: dương □ âm □ 
GS: dương □ âm □ HSP70: dương □ âm □ 
CK7: dương □ âm □ CK19: dương □ âm □ 
PHIẾU THU THẬP THÔNG TIN NGHIÊN CỨU 
Code: Ngày ST: Loại ST: ST kim □ Mổ □ 
Tên bệnh nhân: Tuổi: Giới: 
2. U tuyến: 
2.1. Típ HHCA □, típ BHCA □, típ IHCA □, típ UHCA □ 
Giãn xoang mạch: có □ không □ 
Viêm: có □ không □ 
Phản ứng ống: có □ không □ 
Nhiễm mỡ: có □ không □ 
Tế bào Không điển hình: có □ không □ 
Động mạch đơn độc: có □ không □ 
Xoang máu có □ không □ 
L-FABP: dương □ âm □ CRP (SAA): dương □ âm □ 
GS: dương □ âm □ Beta Catenin: □ âm □ 
3. Nốt loạn sản: 
Độ thấp: □ Độ cao: □ 
Nốt trong nốt: có □ không □ Giả tuyến nang: có □ không □ 
Mật độ tế bào: < x1.5 □ 1.5-2x □ Nhân không điển hình: có □ không □ 
Phản ứng ống : có □ không □ Nhiễm mỡ: có □ không □ 
Mao mạch hoá: có □ không □ Khoảng cửa trong nốt: có □ không □ 
Động mạch đơn độc: có □ không □ Xâm nhập: có □ không □ 
Độ dày bè tb: 2 hàng □ 2-3 hàng □ 
Heppar1: dương □ âm □ Arginase 1: dương □ âm □ 
CD34: dương □ âm □ GP3: dương □ âm □ 
GS: dương □ âm □ HSP70: dương □ âm □ 
CK7: dương □ âm □ CK19: dương □ âm □