Luận án Nghiên cứu một số đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng, yếu tố liên quan và kết quả điều trị ung thư da tế bào vảy bằng phẫu thuật

ĐẶT VẤN ĐỀ
Hiện nay, khi tình trạng công nghiệp hóa ngày càng nhanh, môi trường càng ngày càng bị ô nhiễm dẫn đến sự gia tăng đáng kể các bệnh ung thư trong đó có ung thư da.
Ung thư da là các loại u ác tính khác nhau xuất phát từ da hoặc các thành phần phụ của da. Trong các loại ung thư da, ba loại hay gặp nhất là ung thư biểu mô tế bào đáy (BCC/Basal cell carcinoma), ung thư da biểu mô tế bào vảy hay ung thư da biểu mô tế bào gai (SCC/Squamous cell carcinoma) và ung thư tế bào hắc tố (Melanoma).
Ung thư da biểu mô vảy (UTDBMV) là loại ung thư da thâm nhiễm tiên phát, xuất phát từ tế bào sừng của da hay niêm mạc và thường xuất hiện trên một thương tổn tiền ung thư như dầy sừng ánh sáng, bạch sản hay các sẹo bỏng trước đó [1]. Ung thư da biểu mô vảy chiếm khoảng 20% các ung thư da và đứng thứ 2 sau ung thư biểu mô tế bào đáy. Mặc dù ít gặp hơn nhưng ung thư da biểu mô vảy lại nguy hiểm hơn nhiều so với ung thư biểu mô đáy vì nguy cơ tái phát và di căn hạch, di căn nội tạng, đồng thời chiếm đa số các ca tử vong hàng năm do ung thư da không phải ung thư hắc tố gây nên [2]. Trong nhiều nghiên cứu cho thấy tỷ lệ UTDBMV ngày càng tăng, lên đến 253% ở nam và 350% ở nữ trong khoảng từ năm 1979/1980 đến 1993/1994 theo nghiên cứu của Hao Wang và cộng sự tại New Hampshire USA [3]. 
Các yếu tố nguy cơ của UTDBMV cũng được nhiều nghiên cứu đề cập tới. Yếu tố được đề cập nhiều nhất là ánh sáng mặt trời, các tia cực tím (ultraviolet-UV). Thực tế, người ta thấy tỷ lệ gặp UTDBMV ở vùng da hở tiếp xúc ánh sáng mặt trời như mặt, mu tay, cẳng tay là rất cao chiếm trên 80%[4],[5],[6]. Các thương tổn da có từ trước như dầy sừng ánh sáng, loét mạn tính, sẹo bỏng cũng làm tăng nguy cơ mắc ung thư da [2],[7]. Ngoài ra các yếu tố nguy cơ khác như vi rút gây sùi ở người (HPV), viêm nhiễm mạn tính hoặc các thương tổn mạn tính, viêm da do tia xạ, nhiễm độc một số kim loại nặng như arsenic, cơ địa bệnh nhân trong một số bệnh da do gen như khô da sắc tố cũng dễ mắc ung thư da nói chung và ung thư da biểu mô vảy nói riêng [2][7]. Loại da cũng góp phần làm tăng nguy cơ bị UTDBMV với tỷ lệ tăng gấp đôi ở những người có da sáng màu. Bỏng nắng khi còn trẻ trước 15 tuổi cũng làm tăng tỉ lệ ung thư da biểu mô vảy [8].
Điều trị UTDBMV chủ yếu hiện nay là phẫu thuật cắt bỏ khối u. Phẫu thuật hạch được chỉ định trong một số trường hợp nghi ngờ. Điều trị tia xạ và hóa chất hỗ trợ cho phẫu thuật và dự phòng tái phát, di căn. Các phương pháp khác ít dùng hơn như quang hóa trị liệu, phá hủy khối u bằng laser CO2, plasma, hoặc điều trị bằng nitơ lạnh vì giá thành đắt hoặc không kiểm soát được giới hạn thương tổn
Ở Việt Nam cũng đã có một số nghiên cứu về ung thư da biểu mô vảy nhưng các nghiên cứu này chỉ chú trọng một vấn đề nhất định như dịch tễ học, chẩn đoán, điều trị, các yếu tố tiên lượng, di căn hạch...vv [9][10][11] mà chưa có một nghiên cứu nào nghiên cứu một cách hệ thống về đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng cũng như các yếu tố nguy cơ và điều trị bệnh ung thư da biểu mô vảy. Để đáp ứng yêu cầu này, chúng tôi thực hiện đề tài “Nghiên cứu một số đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng, yếu tố liên quan và kết quả điều trị ung thư da tế bào vảy bằng phẫu thuật” nhằm đạt được các mục tiêu sau:
Khảo sát một số yếu tố liên quan ung thư da tế bào vảy. 
Mô tả đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng của ung thư da tế bào vảy. 
Đánh giá kết quả của các phương pháp điều trị ung thư da tế bào vảy bằng phẫu thuật, 
Chương I
TỔNG QUAN ĐỀ TÀI
Cấu trúc của da
Da là cơ quan lớn nhất trong cơ thể. Ở người 70kg da nặng 5kg và rộng khoảng 2m2 , dầy khoảng 1.5- 4mm. Theo phân loại của Fitzpatrick, người ta chia ra 6 loại da từ 1 đến 6. 
Loại da
Màu sắc
Phản ứng với lần phơi nắng
1
Trắng rất sáng, tóc đỏ hoặc vàng, mắt xanh, tàn nhang
Luôn bỏng nắng, không bao giờ rám da
2
Trắng sáng, tóc vàng hoặc đỏ, mắt xanh, hạt dẻ
Thường bỏng nắng, khó rám da
3
Trắng thường, tóc, mắt màu bất kỳ
Đôi khi bỏng nắng nhẹ, rám da trung bình
4
Nâu vừa, da địa trung hải
Hiếm khi bỏng nắng, dễ rám da
5
Nâu sẫm, da trung đông
Rất hiếm khi bỏng nắng, rất dễ rám da
6
Đen 
Không bao giờ bỏng nắng, rất dễ rám da
Việc phân loại này giúp cho các nhà lâm sàng tiên lượng được một phần các yếu tố nguy cơ biến chứng khi điều trị cũng như nguy cơ mắc các bệnh da khác nhau. Trong đó, những người da trắng (loại da 1,2) có nguy cơ bị ung thư da cao hơn so với người da màu[12]. Người Việt Nam thường có loại da 3, 4, người dân châu Âu thường là loại da 1,2, người Ấn Độ loại da 5 và người châu Phi ở loại da 6.
Về cấu trúc vi thể, da được phân chia thành 3 lớp thượng bì (Epidermis), trung bì (Dermis), hạ bì (Sub cutaneous). Phân cách giữa thượng bì và trung bì là màng đáy (Epidermal- Dermal- Junction) [13].
Thượng bì:
Thượng bì là lớp ngoài cùng của da với 4 lớp tế bào luôn đổi mới một chu kỳ 28 ngày. Lớp mỏng nhất khoảng 0.05mm ở mi mắt và dày nhất là 0.1mm ở lòng bàn tay, bàn chân. 
Các tế bào ở thượng bì bao gồm các tế bào thường trú chủ yếu là các tế bào biểu mô sừng (keratinocyte) chiếm 80% với 3 dòng tế bào khác nhau gồm holoclones có tiềm năng biệt hóa lớn nhất, chiếm hơn 5% số tế bào, paraclones có vòng đời nhân lên ngắn khoảng 15 thế hệ, sau 15 thế hệ tế bào không phát triển và biệt hóa kết thúc, và meroclones dòng tế bào chuyển giao giữa holoclone và paraclone. Ngoài ra, ở thượng bì còn có tế bào hắc tố, tế bào Langerhans, tế bào Merkel... Các tế bào di trú tạm thời vào thượng bì thường thưa thớt gồm tế bào lympho, bạch cầu đa nhân trung tính. 
Các lớp của thượng bì
Lớp đáy hay còn gọi là lớp cơ bản (basal cells), lớp sinh sản nằm sâu nhất với một hàng các tế bào luôn đổi mới, có hình khối vuông hoặc trụ nằm sát ngay trên màng đáy, nhân hình bầu dục nằm chính giữa, nguyên sinh chất ưa kiềm. Các tế bào đáy liên kết với nhau bởi cầu nối gian bào (Desmosome), và với màng đáy bằng nửa cầu nối gian bào (hemidesmosome).
Hình 1.1. Các lớp của thương bì
Các tế bào lớp đáy gồm 2 dòng tế bào sừng: tế bào sừng gốc có nguồn gốc từ dòng holoclone có rất nhiều p63 và tế bào sừng khuyếch đại thoáng qua (transient amplifying/TA) có nguồn gốc từ dòng paraclone, không chứa p63 [13],[14],[15]. 
Các tế bào gốc tăng sinh và biệt hóa qua 2 đường: Phân chia đối xứng với 3 bước liên quan đến tế bào TA, những tế bào TA sẽ phân chia khoảng 4-5 lần trước khi rời khỏi lớp đáy để trở thành tế bào gai và phân chia không đối xứng với 2 bước không liên quan đến TA do giảm dấu ấn β1 integrin, tăng biểu hiện của tín hiệu Notch.
Tế bào mầm thượng bì
Tăng sinh
C-Myc β1 integrin
p63 TGFα
TGFβ (–)
Tế bào tăng sinh 
Tế bào gai 
Tế bào hạt 
Lớp sừng 
Biệt hóa
Nocth 	C/EBP/α/β
PPARα 	 AP2α/γ
Hình 1.2. Sự tăng sinh và biệt hóa của tế bào gốc thượng bì [13] 
Trong quá trình tăng sinh và biệt hóa có vai trò quan trọng của p63, thành viên trong nhóm gen tiền ung thư, nhưng cơ chế chưa rõ ràng. Sự tăng sinh có thể tăng lên khi có các yếu tố kích thích phân bào như quá trình làm lành vết thương, yếu tố gây ung thư hoặc sự biến đổi trong cơ chế điều hòa bình thường [13],[16],[17],[18],[19].
Lớp gai (stratum spinosum) còn gọi là lớp tế bào vảy hay lớp Malpighi. Tùy từng vùng da của cơ thể mà lớp tế bào gai có từ 5-20 hàng tế bào lớn hình đa diện do các tế bào đáy di chuyển dần lên mà thành. Càng lên phía trên các tế bào càng dẹt dần có nguyên sinh chất bắt mầu toan, và nhân hình bầu dục có hốc sáng. Các tế bào gai có khả năng sinh sản, gián phân góp phần làm đổi mới thượng bì. Trong lớp tế bào gai còn có các tế bào Langerhans có chức phận miễn dịch. Các tế bào gai nằm sát nhau, nối với nhau bằng cầu nối gian bào (desmosome). Ở mức siêu hiển vi, các cầu nối thực chất là những chồi bào tương của các tế bào nằm cạnh nhau được liên kết với nhau bởi các thể liên kết làm cho thượng bì vững chắc, và da không bị ngấm nước từ môi trường bên ngoài vào cơ thể cũng như không bị thoát nước từ cơ thể ra ngoài. Trong số các desmosomes thì plakoglobin có vai trò quan trọng trong việc kết dính tế bào và Phân chia không đối xứng
2 bước không có tế bào TA
Phân chia đối xứng
3 bước có tế bào TA
tín hiệu tế bào liên quan đến ức chế hình thành khối u và di căn [13],[20].
Biệt hóa
Tăng sinh
 Hình 1.3: Biệt hóa và tăng sinh của tế bào gốc thượng bì [13]
(SC: stem cell, TA: transit-amplifying cells. SP: spinous layer cell) 
Vai trò chính xác của plakoglobin trong sinh khối u và di căn không rõ ràng nhưng nhiều bằng chứng gần đây gợi ý rằng nó có thể điều hòa biểu hiện gen, tăng sinh tế bào, chết theo chương trình, xâm lấn và di cư, đặc biệt có vai trò quan trọng trong điều hòa sự kết dính tế bào, khả năng truyền tín hiệu trong điều hòa sinh khối u và di căn. Người ta thấy trong thương tổn khối u thì nồng độ plakoglobin là thấp hoặc không thấy và giảm biểu hiện Plakoglobin liên quan quá trình làm tăng hình thành khối u, tăng kích thước và di căn khối u. Plakoglobin có mặt sẽ làm tăng biểu hiện của yếu tố ức chế di căn Nm23 – H1, H2 cũng như tương tác với yếu tố phiên mã p53 và điều hòa biểu hiện một số gen đích của p53. Plakoglobin được coi như là chìa khóa trong sự hình thành khối u và di căn và có thể được coi như là điều trị đích trong tương lai [21].
Ngoài ra, các lớp lên dần ra ngoài gồm: lớp hạt, lớp sáng (chỉ có ở gan bàn chân, gan bàn tay), lớp sừng.
Màng đáy: [13],[20],[22]
Màng đáy là màng liên kết giữa thượng bì bởi hemidesmosomes và trung bì bởi các sợi néo và được chia thành 2 lớp riêng biệt: lớp màng trong (lamina lucida) và màng đục (lamina densa). 
Trung bì: [13],[20]
Trung bì nằm dưới thượng bì và là vùng dầy nhất của da gồm trung bì nông và trung bì sâu. Trung bì là nơi chứa các mạch máu nuôi dưỡng và hệ thống sợi chun và collagen làm săn chắc da [20]. Các tế bào ở trung bì gồm nguyên bào sợi, dưỡng bào, đại thực bào, lympho bào...
Hạ bì:
Là mô mỡ liên kết thưa, lỏng lẻo nối da với các cơ quan bên dưới giúp da trượt được trên các cấu trúc nằm ở dưới và có chức năng điều nhiệt. 
Hệ thống thần kinh và mạch máu của da [7]
Da được cung cấp máu bởi các nhánh thuộc động mạch cơ da ở dưới da tạo thành hệ mạch máu lớn ở dưới da làm nhiệm vụ nuôi dưỡng. 
Thần kinh ở da được tạo thành từ đám rối ở hạ bì, sau đó phân nhánh chạy thẳng góc tới các đầu nhú bì rồi tận cùng ở lớp hạt gồm thần kinh não tủy có vỏ myelin, đi riêng lẻ và thần kinh giao cảm không có vỏ myelin chạy trong các bao mạch máu.
Các thành phần phụ của da [7]
Bao gồm tuyến mồ hôi làm nhiệm vụ điều hòa thân nhiệt với số lượng khác nhau tùy vùng cơ thể. Đơn vị nang lông-tuyến bã bao gồm một nang lông và tuyến bã có ở khắp nơi trên cơ thể trừ lòng bàn tay, bàn chân. Móng là một tấm sừng mỏng dày khoảng 0.3-0.75 mm nằm gọn trong một rãnh ở mặt mu đầu ngón có tác dụng bảo vệ. 
Ung thư biểu mô vảy: 
Tình hình ung thư biểu mô vảy
Ung thư da biểu mô vảy (UTDBMV) là loại ung thư da thâm nhiễm tiên phát xuất phát từ tế bào sừng của da hay niêm mạc, thường xuất hiện trên một thương tổn tiền ung thư trước đó. Nếu phát hiện muộn UTDBMV có thể di căn hạch hay nội tạng.
UTDBMV được biết đến lần đầu tiên vào năm 1775 khi bác sỹ người Anh, Percival Pott, nhận ra bồ hóng có thể gây ung thư da bìu ở thợ nạo ống khói. Năm 1828 bác sĩ Pháp, Jean Nicholas Marjolin, lần đầu mô tả một UTDBMV xuất hiện trên sẹo chấn thương và sẹo bỏng và được gọi là loét Marjolin [2].
Trên thế giới UTDBMV hay gặp ở những người da trắng với tỷ lệ mới mắc ở Pháp là 30/100.000 dân. Tỷ lệ UTDBMV ngày càng tăng như ở New Mexico tỷ lệ tăng gấp đôi trong vòng 20 năm [23], ở Thụy Điển tỷ lệ UTDBMV tăng lên ở nam là 42% và ở nữ là 146% trong giai đoạn 1961-1995 [4], ở Úc tăng 50% với tỉ lệ mới mắc từ 166/100.000 dân lên 250/100.000 dân trong thời gian 5 năm[5]. Còn tại Slovakia, tỷ lệ tăng lên của UTDBMV ở tay là 12% với nam và 12.5% với nữ [24]. UTDBMV ít gặp hơn ở những người có loại da IV-V theo phân loại của Fitzpatrick như người châu Á với tỷ lệ 7,4/100.000 dân theo nghiên cứu tại Singapore năm 2006 [25]. 
Các yếu tố nguy cơ chủ yếu là ánh sáng mặt trời, đặc biệt là khi bệnh nhân phơi nắng trong thời gian nhiều năm. Do đó, tỷ lệ UTDBMV ngày càng tăng lên ở những người cao tuổi [2] với tuổi trung bình của UTDBMV da là 76 tuổi [26].
Trong một số nghiên cứu tại Việt Nam cũng cho thấy tỷ lệ UTDBMV chiếm trên 20% của các ung thư da [9],[27]. Tỷ lệ UTDBMV tại bệnh viện U bướu Hà Nội từ năm 2001 đến năm 2005 là 27,78% trong các ung thư da đến điều trị [27]. Tại Bệnh viện U bướu thành phố Hồ Chí Minh trong 633 trường hợp ung thư da đến khám và điều trị từ năm 1994 đến 1999 tỷ lệ UTDBMV là 24% [9]. Tại Bệnh viện Da liễu Trung ương theo số liệu có được trên phần mềm thấy số lượng bệnh nhân ung thư da tại năm 2009 gấp đôi so với 2007.
Thực tế cho thấy ở Việt Nam có nhiều trường hợp mắc ung thư da, đặc biệt là nông dân, những người tiếp xúc ánh sáng mặt trời nhiều. Nhưng do hạn chế hiểu biết về bệnh nên nhiều bệnh nhân mắc bệnh ung thư da đã không đến khám hoặc đến quá muộn khi tổ chức ung thư đã phá hủy tại chỗ nhiều làm khó khăn trong điều trị và tăng nguy cơ di căn.
Biểu hiện lâm sàng:[2],[7],[26]
UTDBMV điển hình có những thương tổn cơ bản là các sẩn hoặc mảng nổi cao, chắc, màu hồng đến màu đỏ, có thể loét hoặc đóng vẩy, thường xuất hiện trên một thương tổn tiền ung thư trước đó và hay gặp ở vùng da hở. Nếu phát hiện muộn UTDBMV có thể di căn hạch hay nội tạng.
Bệnh thường biểu hiện rất đa dạng với 2 dạng chính là ung thư da biểu mô vảy tại chỗ (SCC in-situ) với thương tổn chỉ giới hạn ở thượng bì, ít khi di căn hạch hay nội tạng và ung thư da biểu mô vảy xâm nhập (invasive SCC) xâm lấn qua lớp thượng bì và có thể di căn hạch, nội tạng. 
Ung thư biểu mô vảy xâm nhập liên quan đến mức độ biệt hóa tế bào với độ biệt hóa theo Broder từ độ 1 đến độ 4 tùy thuộc vào tỷ lệ số tế bào biệt hóa, sừng hóa [2],[7]. Tỷ lệ di căn phụ thuộc nhiều vào độ sâu xâm lấn, xâm lấn thần kinh mạch máu và độ biệt hóa tế bào [2],[7].
Về tiên lượng người ta có thể chia ra làm 4 nhóm: nhóm nguy cơ thấp với tỷ lệ di căn dưới 2%, nhóm nguy cơ vừa tỷ lệ di căn từ 3-10%, nhóm nguy cơ cao tỷ lệ di căn trên 10% và nhóm nguy cơ không xác định [28],[29],[30], [31].
UTDBMV thông thường: [2],[7]
Đây là thể bệnh hay gặp nhất trong UTDBMV xâm nhập với tỷ lệ khoảng trên 60% các trường hợp. Thương tổn ung thư thường xuất hiện trên các tổn thương tiền ung thư như dày sừng ánh sáng, vết loét mạn tính hoặc sẹo bỏng... 
Thương tổn cơ bản là các sẩn hoặc mảng nổi cao, chắc, màu hồng đến màu đỏ, có thể loét hoặc đóng vẩy, thường gặp ở vùng da hở như đầu, mặt, cổ và đầu xa của chi, nhưng có thể gặp ở bất kỳ vị trí nào trong cơ thể hoặc ở vùng da không tiếp xúc ánh sáng mặt trời như trong thể de novo UTDBMV. Bệnh thường gặp ở nam giới trung niên hoặc người già [2],[7],[28]. 
Hình ảnh mô bệnh học biểu hiện tăng sinh ác tính các tế bào sừng thành các trụ kéo từ thượng bì hoặc các đảo xâm nhập sâu vào trung bì hoặc sâu hơn. Các tế bào ác tính có nhân đa hình thái bắt màu toan, có thể rõ các cầu nối liên tế bào nếu biệt hóa tốt hay không rõ cầu nối liên tế bào, tỷ lệ nhân/bào tương tăng, có những tế bào u hoại tử trong sự  ... u nuôi dưỡng nên chú ý biến chứng chảy máu sau mổ. Trong nghiên cứu của chúng tôi không có bệnh nhân nào chảy máu sau mổ, nhưng trong nghiên cứu của Bùi Xuân Trường thì có đến 6 bệnh nhân chảy máu sau phẫu thuật trên 16 bệnh nhân có biến chứng [9]. Tỷ lệ biến chứng trong nghiên cứu này thấp hơn của chúng tôi cũng như của Trần Văn Thiệp có lẽ do số mẫu trong nghiên cứu của Bùi Xuân Trường lớn gấp trên 5 lần. Như vậy, biến chứng trong phẫu thuật thường gặp nằm ở ba nhóm chính là hoại tử vạt da hoặc mảnh da ghép, nhiễm trùng và chậm liền vết mổ, chảy máu. Điều này cho chúng ta thấy, trong các phẫu thuật vạt da chú ý sự chèn ép vạt, tỷ lệ cuống vạt với chiều dài vạt da, dinh dưỡng tại vùng vạt da nhất là các vạt xa tim, với các thương tổn vùng hàm mặt cần chú ý cầm máu kỹ trong mổ.
Đặc điểm di căn hạch và di căn xa.
Ung thư tế bào vảy không những có khả năng xâm lấn tại chỗ mà còn có khả năng di căn hạch và di căn xa. Theo y văn thế giới thì tỷ lệ di căn hạch ở ung thư tế bào vảy không cao, nên chỉ phẫu thuật nạo vét hạch khi có nghi ngờ trên lâm sàng và trong các hướng dẫn cũng không khuyến cáo phẫu thuật nạo vét hạch dự phòng. Theo nghiên cứu của chúng tôi, trong 72 bệnh nhân được phẫu thuật thì chỉ có 16 bệnh nhân (22,2%) được phẫu thuật nạo vét hạch. Những bệnh nhân này đều sờ thấy hạch trên lâm sàng và/hoặc siêu âm hạch có hạch, tuy nhiên chúng tôi không có điều kiện để thực hiện chọc hút hạch trước khi phẫu thuật nạo vét hạch. Chúng tôi có 4 trường hợp phẫu thuật nạo vét hạch cổ, 1 trường hợp nạo vét hạch nách, các trường hợp còn lại là ở chi dưới nạo vét hạch bẹn. Toàn bộ hạch được làm giải phẫu bệnh chỉ có 1 bệnh nhân di căn hạch, còn lại các hạch viêm. Bệnh nhân có di căn hạch trên lâm sàng tử vong do nhồi máu cơ tim, không có dấu hiệu tái phát, hay di căn nội tạng. Trong khi 4 trường hợp di căn hạch còn lại đều không phát hiện hạch trên lâm sàng tại thời điểm khám và điều trị ban đầu. Tuy nhiên, thương tổn đều lớn trên 2 cm đường kính, và quan trọng đều xâm nhập sâu đến hạ bì và cơ, thời gian tái phát sau phẫu thuật 3 tháng có 2 bệnh nhân, 4 tháng 1 bệnh nhân và 22 tháng 1 bệnh nhân và đều tử vong do di căn sau đó. Trong số này, 3 bệnh nhân khi thấy hạch sưng to đến khám đã được giải thích nhưng bệnh nhân xin về và để thương tổn hạch di căn phá vỡ bao hạch và tử vong, một bệnh nhân được phẫu thuật nạo vét hạch và làm xét nghiệm mô bệnh học xác định di căn chuyển viện K xạ trị 3 đợt nhưng thương tổn loét và sau khi về nhà 20 ngày bệnh nhân tử vong do chảy máu .Thời gian tái phát và di căn trung bình của chúng tôi là 8,8 tháng, chủ yếu xảy ra ở những năm đầu sau phẫu thuật. Thời gian tái phát cũng tương ứng với Vinicius de Lima Vazquez và cộng sự là 11,5 tháng với thời gian ngắn nhất tái phát là 1,6 tháng [147] và của M . G. Joseph thời gian di căn trung bình là 11 tháng [159]. Kích thước khối u di căn cũng tương đồng với các nghiên cứu khác là các khối u trên 2 cm đường kính đều có nguy cơ di căn hơn nhiều so với các khối u dưới 2 cm [150]. Tổng các trường hợp di căn hạch của chúng tôi chiếm 6,9%, tương ứng với tỷ lệ di căn trong y văn [2][152], nhưng thấp hơn so với các nghiên cứu của Phạm Hùng Cường [158] với 12,2% di căn hạch trong các ung thư biểu mô vảy, và của Trịnh Quang Diện với 13,76% [94]. Vị trí thương tổn cũng liên quan rất nhiều đến di căn hạch [2],[51],[152]. Trong nghiên cứu của chúng tôi vì số lượng ít nên không đánh giá được nguy cơ này, nhưng trong 5 ca di căn hạch thì có 3 ca vùng đầu mặt cổ với 7,5% và 2 ca ở chi với 6,9%. Trong các nghiên cứu trong nước cho thấy tỷ lệ thay đổi theo từng nghiên cứu. Theo Phạm Hùng Cường [153] thì di căn hạch ở đầu cổ chỉ có 1,8% và tứ chi là 16% và có thể lên đến 60% khi thương tổn ở mu tay [10],[11]. Với tác giả Trần Văn Thiệp ở ung thư da đầu thì tỷ lệ di căn hạch lại lên đến 15,15% [158]. Có nhiều yếu tố ảnh hưởng đến di căn hạch như tuổi, thể bệnh, mức độ xâm lấn và vị trí thương tổn, kích thước thương tổn, mức độ biệt hóa. Trong nghiên cứu của chúng tôi thì 2 thương tổn di căn vùng hạch dưới đòn đều là những thương tổn tại vị trí vùng cổ và tồn tại trên thương tổn cũ từ lâu, 1 thương tổn vùng môi dưới di căn hạch dưới hàm và hạch cổ, 1 bệnh nhân thương tổn ở chi với thương tổn trên 10 cm đường kính, 1 bệnh nhân ở chi trên thương tổn vảy nến di căn hạch bẹn. Theo Phạm Hùng Cường [11] những yếu tố làm tăng nguy cơ di căn hạch bao gồm tuổi trẻ dưới 40, thương tổn ở chi trên nhất là mu tay, thương tổn tái phát. Độ biệt hóa mô học, mức độ xâm lấn và kích thước, thương tổn có trước đều không có sự khác biệt về nguy cơ di căn [11]. Ngược lại, trong nhiều nghiên cứu với số mẫu lớn trên thế giới thì thấy độ biệt hóa, mức độ xâm lấn, thương tổn da có từ trước và thể mô học là những yếu tố ảnh hưởng đến nguy cơ di căn [147],[ 150],[152], [160]. Chúng tôi không thấy có thương tổn xâm lấn thần kinh cũng giống các nghiên cứu trong nước, tuy nhiên theo các nghiên cứu nước ngoài thì xâm nhập thần kinh làm nguy cơ di căn hạch tăng lên đến 35% [161]. 
Như vậy, có nhiều yếu tố nguy cơ tăng tỷ lệ di căn trong đó chúng ta cần chú ý cho những khối u trên 2 cm ở mu tay, những khối u ở tai và môi đồng thời độ biết hóa của khối u kém, mức độ xâm lấn cao và xâm lấn thần kinh thì phải tầm soát hạch tốt. Tuy vậy, phẫu thuật nạo vét hạch dự phòng không được khuyến cáo trong điều trị dự phòng, ngay cả phẫu thuật hạch gác cũng không được khuyến cáo. Nhưng nhiều nghiên cứu cho thấy có những tỷ lệ di căn hạch nhất định khi làm phẫu thuật hạch gác như những khối u T1 sẽ không thấy hạch di căn, nhưng khối u T2 di căn là 11% và khối u T4 lên đến 60% hạch dương tính [160]. Một nghiên cứu khác của Ross AS và cộng sự [162] cho thấy có 21% hạch dương tính và 5% hạch dương tính khi phẫu thuật nạo vét hạch toàn bộ nhưng âm tính khi làm hạch gác. Trong nghiên cứu của chúng tôi với 16 bệnh nhân phát hiện hạch trên lâm sàng hoặc bằng siêu âm đều được phẫu thuật hạch toàn bộ mà không làm chọc hút hạch trước phẫu thuật, chỉ dương tính 1 bệnh nhân với 4/8 hạch di căn được làm giải phẫu bệnh, 4 bệnh nhân di căn hạch sau phẫu thuật. Như vậy, cần phải có nghiên cứu sâu hơn về chỉ định phẫu thuật hạch gác nhằm kiểm soát được hạch di căn cao nhất, giúp bệnh nhân có tiên lượng tốt nhất, nhất là các bệnh nhân có yếu tố nguy cơ cao. 
Tỷ lệ di căn xa ở bệnh nhân UTDBMV không cao và thường gặp ở hai cơ quan phổi và xương. Di căn xa của chúng tôi có 2 bệnh nhân chiếm 2,8%, với một bệnh nhân có di căn xương và một di căn phổi được xác định trên phim chụp cộng hưởng từ và sau đó đều tử vong. Theo nghiên cứu của Vinicius de Lima Vazquez và cộng sự trên 57 bệnh nhân UTDBMV chỉ có 4 trường hợp di căn xa với 1 trường hợp di căn phổi, 2 trường hợp di căn xương và 1 di căn lan tỏa cả xương và phổi [148]. Những năm trước có lẽ nhận thức của người dân còn kém nên trong nghiên cứu của Phạm Cẩm Phương ở cuối những năm 90 và đầu năm 2000 trong 86 bệnh nhân thì có đến 11,7% di căn xa gồm hai cơ quan chủ yếu là 8,2% bệnh nhân di căn phổi và 3,5% di căn xương [95]. Nghiên cứu của Phạm Hùng Cường [153] thì tỷ lệ di căn của ung thư da là 1,7% trong tổng số cả ung thư đáy và ung thư vảy, nếu tính riêng UTDBMV thì tỷ lệ di căn là 4,1%, gần với tỷ lệ di căn của chúng tôi. Ít hơn một chút với 0,9% di căn trong ung thư da chung ở đầu mặt cổ ở 758 bệnh nhân ở nghiên cứu của Bùi Xuân Trường và cộng sự [9]. Trong khi với 33 bệnh nhân UTDBMV của mình, Trần Văn Thiệp không phát hiện trường hợp di căn xa nào [158]. Thời gian di căn trong nghiên cứu của chúng tôi thường gặp trong năm đầu đặc biệt là 6 tháng đầu sau phẫu thuật, trong số các bệnh nhân của chúng tôi chỉ có 1 ca sau 1 năm và 1 ca sau 2 năm. Kết quả này cũng tương tự như trong nghiên cứu của Basil [151] và cộng sự với trên một nửa di căn trong năm đầu tiên. Như vậy, tùy vào từng nghiên cứu thì tỷ lệ di căn cũng khác nhau, nhưng đa phần các nghiên cứu đều thấy rằng tỷ lệ di căn hạch cao liên quan đến những vị trí mu tay, môi, và tai, độ sâu của xâm lấn, cũng như mức độ xâm lấn thần kinh, mức độ biệt hóa kém. Các yếu tố khác như kích thước thương tổn, các thương tổn da có trước chưa được khẳng định rõ ràng. Di căn nội tạng thường thấp dưới 5%, cũng không tìm rõ được các yếu tố liên quan, tuy rằng một số gợi ý cho thấy về sự có mặt của các tế bào viêm lympho làm giảm nguy cơ di căn hay sự có mặt dưỡng bào làm tăng nguy cơ di căn [2]. 
Tỷ lệ sống sót:
Tổng thời gian theo dõi của chúng tôi là 58 tháng trong đó thời gian theo dõi trung bình là 24,31 tháng. Trong số 82 bệnh nhân có 25 bệnh nhân mất theo dõi, có 14 bệnh nhân tử vong trong quá trình theo dõi của 57 bệnh nhân trong đó chủ yếu bệnh nhân tử vong trong năm đầu tiên với tử vong do bệnh chiếm đa số 10/14 bệnh nhân. Tỷ lệ tử vong của chúng tôi là 17,1% nếu tính các bệnh nhân được điều trị lên đến 19,4%, tính riêng những bệnh nhân tử vong do bệnh cũng là 13,9%. Tỷ lệ này thấp hơn của Kay D Brantsch với 30% bệnh nhân tử vong với 19% là tử vong do bệnh và 11% tử vong không liên quan đến bệnh [152]. Tỷ lệ bệnh nhân sống sót không bệnh trên tổng bệnh nhân theo dõi được 75,4%. Tương ứng với nghiên cứu của Gary L. Clayman và cộng sự cho thấy với 75,2% bệnh nhân sống. Tỷ lệ tử vong do bệnh của chúng tôi là 17,5%, cao hơn trong nghiên cứu Gary L. Clayman và cộng sự, nhưng tỷ lệ tử vong không do bệnh của chúng tôi là 4/14 lại thấp hơn với nghiên này. Sự khác biệt này có thể giải thích do bệnh nhân của Gary L. Clayman nhận thức tốt về bệnh đến khám sớm hơn nên tử vong do những nguyên nhân của tuổi già thường cao hơn tỷ lệ do bệnh ngược với nghiên của chúng tôi bệnh nhân thường đến muộn hơn thậm chí là bỏ theo dõi [163]. Tỷ lệ sống không bệnh sau 3 năm là 77% với sự biến động diễn ra chủ yếu trong 2 năm đầu và tỷ lệ biến động khoảng 10%/năm gần tương ứng với nghiên cứu của Gary L. Clayman [163] và Kay D Brantsch [153]. Trong nghiên cứu của chúng tôi số bệnh nhân tử vong do bệnh đều có kích thước tổn thương tổn lớn hơn 2 cm đường kính lớn nhất. Các yếu tố ảnh hưởng đến tỷ lệ tử vong cũng khác nhau ở các nghiên cứu như kích thước khối u trên 4 cm [163], xâm nhập sâu xuống hạ bì và xâm nhập vào thần kinh [153],[163], tuổi trên 70 [153] hay vị trí khối u [164]. Như vậy, những yếu tố ảnh hưởng đến tỷ lệ di căn và tái phát cũng liên quan đến tỷ lệ tử vong nên với những bệnh nhân có yếu tố nguy cơ cao cho di căn và tái phát thì cũng phải tầm soát kỹ để làm giảm tỷ lệ tử vong và cũng cần có những nghiên cứu rộng hơn để đánh giá các yếu tố này cũng như các giải pháp giảm nguy cơ tử vong cho bệnh nhân.
Khi đánh giá hiệu quả của từng phương pháp điều trị thì thấy tỷ lệ sống không bệnh của những bệnh nhân được phẫu thuật cắt rộng là 78% và của những bệnh nhân được phẫu thuật Mohs là 76% và ở nhóm không can thiệp gì là dưới 33%, song song như vậy thì tỷ lệ sống tại thời điểm kết thúc nghiên cứu ở nhóm phẫu thuật cắt rộng là cao nhất. Tuy nhiên, kiểm định thống kê Wilcoxon cho thấy sự khác biệt về tỷ lệ sống giữa 3 nhóm nhất là giữa nhóm phẫu thuật cắt rộng và phẫu thuật Mohs là không có ý nghĩa thống kê (p=0.46). Còn với giữa nhóm phẫu thuật cắt rộng, phẫu thuật Mohs với nhóm không can thiệp thì có sự khác biệt có ý nghĩa thống kê. Kết quả nghiên cứu của chúng tôi cũng tương đồng với kết quả nghiên cứu của Kristina A. Holmkvist và cộng sự [165] không có bệnh nhân nào tử vong vì khối u, có 82% bệnh nhân sống không bệnh sau 5 năm theo dõi. Nghiên cứu của Melissa Pugliano Mauro và cộng sự cũng chỉ có 1 bệnh nhân tử vong vì bệnh sau phẫu thuật Mohs ở những bệnh nhân bị UTDBMV nguy cơ cao [166]. Một nghiên cứu cho tất cả các UTDBMV của R. W. Griffiths và cộng sự thì thấy tỷ lệ chết do nguyên nhân khác lên đến 41% trong số 157 bệnh nhân nghiên cứu, và có 85 bệnh nhân sống không bệnh sau 5 năm và 8 bệnh nhân tử vong do bệnh [53]. Như vậy, chúng ta đều thấy không có sự khác nhau về tỷ lệ sống và tỷ lệ tử vong giữa phẫu thuật cắt rộng và phẫu thuật Mohs và phần lớn bệnh nhân tử vong do các nguyên nhân khác không liên quan đến bệnh.
	CHƯƠNG V: 
KẾT LUẬN 
Qua nghiên cứu 82 bệnh nhân UTDBMV điều trị tại bệnh viện Da liễu Trung ương từ tháng 1/2011 đến 12/2013, chúng tôi rút ra một số kết luận sau:
 Các yếu tố nguy cơ:
Tiền sử có bệnh da trước đó làm tăng nguy cơ mắc UTDBMV đến 44,95 lần.
Hút thuốc lào và ăn trầu làm tăng nguy cơ mắc UTDBMV môi dưới tương ứng là 4,95 và 21 lần, ăn trầu làm tăng nguy cơ mắc bệnh lên 19 lần.
Chưa thấy mối liên quan giữa các yếu tố nguy cơ khác như ánh sáng mặt trời, thuốc lá, hay hóa chất với nguy cơ mắc UTDBMV.
Đặc điểm lâm sàng và mô bệnh học
Tỷ lệ bệnh nhân nam (59,8%) nhiều hơn nữ (40,2%) với độ tuổi trung bình chung hai giới là 68,6 ± 13.67 tuổi, tuổi trung bình nữ giới (71,45 ± 14,00) cao hơn nam giới (66,67 ± 13,25). Độ tuổi hay gặp nhất là nhóm tuổi 60-79, nhỏ nhất là 28 tuổi và lớn nhất là 96 tuổi.
57,3% thương tổn xuất hiện trên những thương tổn da trước đó. 
73,2% là thương tổn sùi hoặc loét, 74,4% kích thước thương tổn trên 2 cm nhưng đa phần ở giai đoạn 2 với 54,9%.
Trên 80% (81,7%) thương tổn nằm ở vùng da hở gồm đầu mặt cổ và tứ chi. Có 6% các bệnh nhân có trên 2 thương tổn thường gặp ở những người có triệu chứng nhiễm asenic mạn tính.
Thể bệnh UTDBMV thông thường chiếm tỷ lệ cao nhất (51,2%) tiếp theo thể tại chỗ (17,1%). Đặc điểm dãn mạch tại gặp trên 3/4 bệnh nhân KA. 
Các bệnh nhân di căn hạch (5/5) và tử vong (8/10) do bệnh đều có thương tổn loét.
Thể mô bệnh học gặp nhiều nhất là thể sùi (52,4%) và thể tế bào hình thoi (22%), không tìm thấy liên quan giữa các thể với di căn và tử vong. Sự có mặt của tế bào ái toàn có trong 8/10 trường hợp tử vong do bệnh. Mức độ biệt hóa tốt cao chiếm 43,34%, mức độ xâm lấn sâu 53,6%, 2,4% xâm lấn mạch máu, không thấy trường hợp nào xâm lấn thần kinh.
Điều trị
Phẫu thuật cắt rộng chiếm 70,8% với bờ diện cắt phần lớn là trên 1 cm cho những thương tổn lớn trên 2 cm đường kính. Phẫu thuật Mohs chiếm 16,7% đều thực hiện ở vùng mặt với đa phần thương tổn dưới 2 cm.
Trong che ổ khuyết da phần lớn được dùng vạt da tại chỗ, phần lớn các trường hợp ghép da đều ở chi.
22,2% bệnh nhân được phẫu thuật hạch toàn bộ với 1/16 bệnh nhân có hạch di căn, 4 bệnh nhân di căn hạch còn lại đều xuất hiện sau phẫu thuật. Biến chứng sau mổ gặp ở 15,3% trong đó chủ yếu là nhiễm trùng vết mổ 10/11 bệnh nhân
Tỷ lệ tái phát gặp trong 11,1%, 4,2 % xuất hiện thương tổn mới, di căn nội tạng 2,8%. Tỷ lệ tử vong là 11,7% chủ yếu là do bệnh 10/14 bệnh nhân. Tỷ lệ di căn và tử vong gặp chủ yếu ở những năm đầu. Các bệnh nhân tử vong đều có đường kính thương tổn trên 2 cm. 
Không có sự khác biệt về tỷ lệ tử vong, tỷ lệ sống không bệnh giữa phẫu thuật cắt rộng và phẫu thuật Mohs.
KIẾN NGHỊ
UTDBMV thường xảy ra trên những tổn thương da sẵn có. Vậy người dân có tổn thương da sẵn có, đặc biệt là các thương tổn do ánh sáng mặt trời và thương tổn viêm, loét mạn tính nên được kiểm soát bằng khám da liễu định kỳ và phát hiện sớm, điều trị kịp thời tránh di căn, giảm tỷ lệ tử vong.
Cần có tầm soát hạch kỹ càng và có những nghiên cứu sâu hơn về kiểm soát hạch di căn để giảm tỷ lệ tử vong.