Luận án Nghiên cứu một số yếu tố liên quan đến đáp ứng corticosteroid dạng hít ở trẻ hen phế quản

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ 
TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI 
NGUYỄN THỊ BÍCH HẠNH 
NGHIÊN CỨU MỘT SỐ YẾU TỐ LIÊN QUAN ĐẾN 
ĐÁP ỨNG CORTICOSTEROID DẠNG HÍT Ở TRẺ 
HEN PHẾ QUẢN 
LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC 
HÀ NỘI - 2018 
BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ 
TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI 
NGUYỄN THỊ BÍCH HẠNH 
NGHIÊN CỨU MỘT SỐ YẾU TỐ LIÊN QUAN ĐẾN 
ĐÁP ỨNG CORTICOSTEROID DẠNG HÍT Ở TRẺ 
HEN PHẾ QUẢN 
Chuyên ngành: Nhi khoa 
Mã số: 62720135 
LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC 
Người hướng dẫn: PGS.TS. Lê Thị Minh Hương 
 GS.TSKH. Dương Quý Sỹ 
HÀ NỘI - 2018 
LỜI CẢM ƠN 
Trong suốt quá trình học tập, nghiên cứu và hoàn thành luận án này, 
tôi đã nhận được nhiều sự giúp đỡ quý báu của các thầy cô, các anh chị, các 
bạn đồng nghiệp và gia đình. 
Lời đầu tiên, tôi xin được bày tỏ lòng biết ơn chân thành sâu sắc tới 
PSG.TS. Lê Thị Minh Hương, GS.TSKH. Dương Quý Sỹ, Thầy Cô đã tận tình 
hướng dẫn, động viên khích lệ, hết lòng giúp đỡ tôi giải quyết tất cả những khó 
khăn, đem lại niềm cảm hứng cho tôi trong suốt quá trình học tập và thực hiên 
luận án. 
Tôi xin bày tỏ lòng kính trọng và biết ơn sâu sắc tới GS. Nguyễn Thanh 
Liêm, GS. Phạm Nhật An đã nhiệt tình chỉ bảo, dìu dắt tôi từ những bước đầu 
còn chập chững trong nghiên cứu. 
 Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn chân thành đến toàn thể các bác sỹ, điều 
dưỡng Khoa Dị Ứng Miễn Dịch Khớp, Khoa Điều trị tự nguyện C, Khoa Điều 
trị tự nguyện S - Bệnh viện Nhi Trung ương, tập thể cán bộ Khoa Y Dược - 
Đại học Quốc gia đã giúp đỡ tôi thực hiện và hoàn thành luận án. 
Tôi cũng xin trân trọng cảm ơn: 
- Đảng ủy, Ban Giám hiệu Trường Đại học Y Hà Nội, phòng Quản lý 
đào tạo Sau Đại học và các Thầy Cô Bộ môn Nhi đã tạo điều kiện, giúp đỡ 
tôi trong quá trình học tập, nghiên cứu. 
- Đảng ủy, Ban Giám đốc Bệnh viện Nhi Trung ương nơi tôi đang công 
tác, đã tạo mọi điều kiện và động viên tôi học tập, nghiên cứu. 
- Tôi xin ghi nhớ và cảm ơn các gia đình bệnh nhân đã tình nguyện tham gia, 
cung cấp cho tôi những số liệu quý giá giúp tôi thực hiện nghiên cứu này. 
Cuối cùng xin được chân thành bày tỏ lòng biết ơn tới Bố mẹ, Chồng 
và hai con yêu quý, các anh chị em, bạn bè thân thiết đã luôn luôn động viên 
và là chỗ dựa vững chắc về mọi mặt cho tôi trong suốt quá trình học tập, 
nghiên cứu. 
Hà Nội, ngày 28 tháng 11 năm 2017 
Tác giả luận án 
Nguyễn Thị Bích Hạnh 
LỜI CAM ĐOAN 
Tôi là Nguyễn Thị Bích Hạnh, nghiên cứu sinh khóa 31 Trường Đại 
học Y Hà Nội, chuyên ngành Nhi khoa, xin cam đoan: 
1. Đây là luận án do bản thân tôi trực tiếp thực hiện dưới sự hướng dẫn 
của Thầy Cô: 
 PSG.TS. Lê Thị Minh Hương 
 GS.TSKH. Dương Quý Sỹ 
2. Công trình này không trùng lặp với bất kỳ nghiên cứu nào khác đã 
được công bố tại Việt Nam. 
3. Các số liệu và thông tin trong nghiên cứu là hoàn toàn chính xác, trung 
thực và khách quan, đã được xác nhận và chấp thuận của cơ sở nơi 
nghiên cứu. 
Tôi xin hoàn toàn chịu trách nhiệm trước pháp luật về những cam kết này. 
Hà Nội, ngày 26 tháng 11 năm 2017 
NGƯỜI CAM ĐOAN 
Nguyễn Thị Bích Hạnh 
DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT 
ACT : Asthma Control Test (Bộ câu hỏi trắc nghiệm kiểm soát hen) 
ATS : American Thoracic Society (Hiệp hội lồng ngực Mỹ) 
BC : Bạch cầu 
BMI : Body mass index (Chỉ số khối cơ thể) 
CD : Cluster of Differentiation (Nhóm biệt hóa) 
CI95% : Confidence interval 95% (Khoảng tin cậy 95%) 
CRHR1 : Corticotropin releasing hormone receptor 1 
CS : Corticosteroid 
DNA : Deoxyribonucleic acid 
ERS : European Respiratory Society (Hội Hô hấp Châu Âu) 
FCER2 : Fc fragment of IgE receptor II 
FEF25-75 : Forced expiratory flow at 25-75% 
 Lưu lượng thở ra khoảng giữa của dung tích sống gắng sức 
FENO : Fraction exhaled nitric oxide (Nồng độ oxit nitrit khí thở ra) 
FEV1 : Forced expiratory volume in 1 second 
 Thể tích thở ra gắng sức trong giây đầu tiên 
FVC : Force vital capacity (Dung tích sống thở mạnh) 
GINA : Global Initiative for Asthma 
 Chiến lược toàn cầu về phòng chống hen phế quản 
GC : Glucocorticoid 
GR : Glucocorticoid receptor (Thụ thể của glucocorticoid) 
HDAC : Histone deacetylase 
HPQ : Hen phế quản 
ICS : Inhaled corticosteroid (Corticosteroid dạng hít) 
IL : Interleukin 
iNOS : Inducible nitric oxide synthase (Men oxit nitrit cảm ứng) 
LABA : Longacting beta-2 agonist 
 Nhóm chủ vận beta-2 tác dụng kéo dài 
LAMA : Long-acting muscarinic antagonist 
 Nhóm kháng cholinergic tác dụng kéo dài 
LTRA : Leukotriene receptor antagonist (Kháng thụ thể leukotriene) 
NO : Oxit nitrit 
NOS : Nitric oxide synthases (Men oxit nitrit) 
NST : Nhiễm sắc thể 
OR : Odd ratio (Tỷ suất chênh) 
PEF : Peak expiratory flow (Lưu lượng đỉnh) 
PPB : Part per billion (Phần tỷ đơn vị) 
SABA : Short acting beta-2 agonist 
 Nhóm chủ vận beta-2 tác dụng ngắn 
SD : Standard deviation (Độ lệch chuẩn) 
SNP : Single nucleotide polymorphism (Đa hình đơn nucleotit) 
Th : T helper (T giúp đỡ) 
VC : Vital capacity (Dung tích sống) 
VKMDU : Viêm kết mạc dị ứng 
VMDU : Viêm mũi dị ứng 
WHO : World Health Oganization (Tổ chức y tế thế giới) 
MỤC LỤC 
ĐẶT VẤN ĐỀ .................................................................................................. 1 
Chương 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU ............................................................ 3 
1.1. Khái quát về hen phế quản .................................................................. 3 
1.2. Cơ chế bệnh sinh của hen phế quản .................................................... 4 
1.2.1. Cơ chế viêm ...................................................................................... 4 
1.2.2. Cơ chế tăng tính phản ứng của phế quản ........................................ 10 
1.2.3. Cơ chế co thắt phế quản .................................................................. 10 
1.2.4. Tái cấu trúc đường dẫn khí ............................................................. 10 
1.3. Chẩn đoán hen phế quản ở trẻ trên 5 tuổi ........................................ 10 
1.3.1. Chẩn đoán xác định ......................................................................... 11 
1.3.2. Chẩn đoán hen kháng corticosteroid............................................... 17 
1.4. Điều trị dự phòng hen phế quản ........................................................ 18 
1.4.1. Nguyên tắc điều trị .......................................................................... 18 
1.4.2. Corticosteroid trong điều trị hen phế quản ..................................... 20 
1.5. Các yếu tố liên quan đến đáp ứng corticosteroid ............................. 27 
1.5.1. Các yếu tố cá thể và môi trường ..................................................... 28 
1.5.2. Yếu tố di truyền .............................................................................. 29 
Chương 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ............. 38 
2.1. Đối tượng nghiên cứu ......................................................................... 38 
2.1.1. Tiêu chuẩn chọn bệnh nhi nghiên cứu ............................................ 38 
2.1.2. Tiêu chuẩn loại trừ .......................................................................... 38 
2.1.3. Tiêu chuẩn chẩn đoán hen phế quản ............................................... 38 
2.2. Phương pháp nghiên cứu ................................................................... 39 
2.2.1. Thiết kế nghiên cứu ........................................................................ 39 
2.2.2. Cỡ mẫu nghiên cứu ......................................................................... 40 
2.2.3. Quy trình nghiên cứu ...................................................................... 40 
2.2.4. Đánh giá đáp ứng thuốc corticosteroid ........................................... 45 
2.2.5. Các biến số nghiên cứu ................................................................... 47 
2.3. Phương pháp và kỹ thuật thu thập số liệu........................................ 49 
2.3.1. Thăm khám lâm sàng ...................................................................... 49 
2.3.2. Cận lâm sàng ................................................................................... 50 
2.4. Xử lý số liệu ......................................................................................... 56 
2.5. Đạo đức của đề tài ............................................................................... 57 
Chương 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU ........................................................ 58 
3.1. Đặc điểm của đối tượng nghiên cứu .................................................. 58 
3.1.1. Đặc điểm lâm sàng .......................................................................... 58 
3.1.2. Đặc điểm cận lâm sàng ................................................................... 60 
3.2. Phân loại kiểu hình hen ...................................................................... 62 
3.2.1. Phân loại theo thời gian khởi phát bệnh hen .................................. 62 
3.2.2. Phân loại theo tình trạng dị ứng ...................................................... 63 
3.2.3. Kiểu hình hen theo bạch cầu ái toan máu ....................................... 64 
3.2.4. Kiểu hình hen theo FENO ............................................................... 65 
3.3. Mối liên quan giữa các đặc điểm của bệnh nhân và mức đáp ứng thuốc 68 
3.3.1. Diễn biến của bệnh nhân qua 3 tháng điều trị dự phòng bằng ICS 68 
3.3.2. Mối liên quan giữa các đặc điểm bệnh nhân với đáp ứng thuốc ICS 
sau điều trị ................................................................................................. 72 
3.4. Mối liên quan giữa rs28364072 của gen FCER2, rs242941 của gen 
CRHR1 và đáp ứng điều trị hen bằng ICS .............................................. 81 
3.4.1.Tỷ lệ kiểu gen rs28364072 của gen FCER2, rs242941 của gen 
CRHR1 ...................................................................................................... 81 
3.4.2. Kiểu hình bệnh nhân theo đa hình rs28364072 gen FCER2 .......... 83 
3.4.3. Kiểu hình bệnh nhân theo đa hình rs242941gen CRHR1 ............... 85 
3.4.4. Liên quan của kiểu gen FCER2 với mức độ đáp ứng thuốc ........... 87 
3.4.5. Liên quan của kiểu gen CRHR1 với mức độ đáp ứng thuốc .......... 90 
Chương 4: BÀN LUẬN ................................................................................. 92 
4.1. Đặc điểm chung bệnh nhân ................................................................ 92 
4.1.1. Đặc điểm lâm sàng .......................................................................... 92 
4.1.2. Đặc điểm cận lâm sàng ................................................................... 95 
4.2. Phân loại kiểu hình hen ...................................................................... 97 
4.2.1. Kiểu hình hen theo tuổi khởi phát .................................................. 98 
4.2.2. Kiểu hình hen theo tình trạng dị ứng ............................................. 98 
4.3. Mối liên quan giữa các đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng của 
bệnh nhân và đáp ứng thuốc ................................................................... 103 
4.3.1. Diễn biến bệnh nhân qua 3 tháng điều trị dự phòng ICS ............. 103 
4.3.2. Đánh giá các yếu tố liên quan đến đáp ứng với điều trị ICS ........ 108 
4.4. Mối liên quan giữa đa hình gen và đáp ứng thuốc ........................ 118 
4.4.1. Kiểu hình hen theo đa hình gen FCER2 và CRHR1 ..................... 118 
4.4.2. Mối liên quan giữa đa hình rs242941 gen CRHR1 và đáp ứng thuốc
 ................................................................................................................. 120 
4.4.3. Mối liên quan giữa đa hình rs28364072 gen FCER2 và đáp ứng 
thuốc ........................................................................................................ 121 
KẾT LUẬN .................................................................................................. 126 
KHUYẾN NGHỊ .......................................................................................... 128 
DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH CÔNG BỐ LIÊN QUAN ĐẾN LUẬN ÁN 
TÀI LIỆU THAM KHẢO 
DANH MỤC BẢNG BIỂU 
Bảng 1.1: Các thông số hô hấp cơ bản ................................................................. 12 
Bảng 1.2: Điều trị dựa trên mức độ kiểm soát ..................................................... 20 
Bảng 2.1: Phân loại độ nặng của bệnh HPQ theo GINA ..................................... 41 
Bảng 2.2: Liều corticosteroid dự phòng trong hen phế quản theo GINA ............ 42 
Bảng 2.3: Phân loại hen theo mức độ kiểm soát GINA ....................................... 46 
Bảng 3.1: Đặc điểm nhân trắc .............................................................................. 58 
Bảng 3.2: Tiền sử bệnh và môi trường sống ........................................................ 59 
Bảng 3.3: Chức năng hô hấp ban đầu của bệnh nhân .......................................... 60 
Bảng 3.4: Đặc điểm bạch cầu ái toan, IgE, FENO ............................................... 61 
Bảng 3.5: Đặc điểm bệnh nhân theo thời gian khởi phát bệnh ............................ 62 
Bảng 3.6: Đặc điểm cận lâm sàng bệnh nhân theo thời gian khởi phát bệnh ...... 62 
Bảng 3.7: Đặc điểm bệnh nhân theo tình trạng test lẩy da .................................. 63 
Bảng 3.8: Đặc điểm cận lâm sàng của bệnh nhân theo tình trạng test lẩy da ................. 63 
Bảng 3.9: Đặc điểm lâm sàng của bệnh nhân theo BC ái toan trong máu ........... 64 
Bảng 3.10: Đặc điểm cận lâm sàng của bệnh nhân theo BC ái toan trong máu ............. 64 
Bảng 3.11: Đặc điểm lâm sàng của bệnh nhân theo FENO .................................. 65 
Bảng 3.12: Đặc điểm cận lâm sàng của bệnh nhân theo FENO ........................... 66 
Bảng 3.13: Mối liên quan giữa giới tính, tuổi và mức độ kiểm soát hen ............. 72 
Bảng 3.14: Mối liên quan giữa tuổi khởi phát hen và mức độ kiểm soát hen ..... 72 
Bảng 3.15: Mối liên quan giữa chỉ số khối cơ thể BMI và mức độ kiểm soát hen .......... 73 
Bảng 3.16: Mối liên quan giữa tiền sử dùng corticosteroid, độ nặng của hen và 
mức độ kiểm soát hen ..................................................................... 73 
Bảng 3.17: Mối liên quan giữa phơi nhiễm khói thuốc lá và mức độ kiểm soát 
hen ................................................................................................... 74 
Bảng 3.18: Mối liên quan giữa cơ địa dị ứng, test lẩy da và mức độ kiểm soát 
hen ................................................................................................... 74 
Bảng 3.19: Phân tích mô hình logistic một số yếu tố liên quan đến tình trạng 
kiểm soát theo GINA ...................................................................... 75 
Bảng 3.20: Phân tích mô hình logistic một số yếu tố liên quan đến tình trạng 
kiểm soát theo ACT ........................................................................ 75 
Bảng 3.21: Liên quan giữa chức năng hô hấp và mức độ kiểm soát hen ...... ... thuận lợi gây hen. 
Dịch tễ học, chẩn đoán, điều trị và phòng bệnh hen, Nhà xuất bản Y 
học, Hà Nội. 
120. Silvestri M, Sabatini F, Spallarossa D et al (2001). Exhaled nitric oxide 
levels in non-allergic and allergic mono- or polysensitised children with 
asthma. Thorax, 56 (11), 857. 
121. Raby BA, Van Steen K, Lasky-Su J et al (2009). Importin-13 genetic 
variation is associated with improved airway responsiveness in 
childhood asthma. Respir Res, 10, 67. 
122. Payne DN, Adcock IM, Wilson NM et al (2001). Relationship between 
exhaled nitric oxide and mucosal eosinophilic inflammation in children 
with difficult asthma, after treatment with oral prednisolone. Am J 
Respir Crit Care Med, 164 (8 Pt 1), 1376-1381. 
123. Ngô Thị Huyền Trang và Nguyễn Thị Diệu Thúy (2016). Nghiên cứu vai 
trò của oxit nitric trong khí thở ra ở trẻ hen phế quản. Y học Việt Nam, 
447 (2). 
124. Stein RT, Martinez FD (2004). Asthma phenotypes in childhood: lessons 
from an epidemiological approach. Paediatr Respir Rev, 5 (2), 155-161. 
125. Lockey RF (2014). Asthma Phenotypes: An Approach to the Diagnosis 
and Treatment of Asthma. The Journal of Allergy and Clinical 
Immunology: In Practice, 2 (6), 682-685. 
126. Wenzel SE (2012). Asthma phenotypes: the evolution from clinical to 
molecular approaches. Nat Med, 18 (5), 716-725. 
127. Haldar P, Pavord ID, Shaw DE et al (2008). Cluster analysis and clinical 
asthma phenotypes. Am J Respir Crit Care Med, 178 (3), 218-224. 
128. Moore WC, Meyers DA, Wenzel SE et al (2010). Identification of 
asthma phenotypes using cluster analysis in the Severe Asthma 
Research Program. Am J Respir Crit Care Med, 181 (4), 315-323. 
129. Cibella F, Cuttitta G, La Grutta S et al (2008). Factors that influence 
exhaled nitric oxide in Italian schoolchildren. Ann Allergy Asthma 
Immunol, 101 (4), 407-412. 
130. Enrique Vega-Briceño L, Sanchez I (2006). Nitric oxide in children with 
persistent asthma. 
131. Walker C, Bode E, Boer L et al (1992). Allergic and nonallergic 
asthmatics have distinct patterns of T-cell activation and cytokine 
production in peripheral blood and bronchoalveolar lavage. Am Rev 
Respir Dis, 146 (1), 109-115. 
132. Virchow JC, Kroegel C, Walker C et al (1996). Inflammatory 
determinants of asthma severity: mediator and cellular changes in 
bronchoalveolar lavage fluid of patients with severe asthma. J Allergy 
Clin Immunol, 98 (5 Pt 2), S27-33; discussion S33-40. 
133. Konradsen JR, Skantz E, Nordlund B et al (2015). Predicting asthma 
morbidity in children using proposed markers of Th2-type 
inflammation. Pediatr Allergy Immunol, 26 (8), 772-779. 
134. Prussin C, Metcalfe DD (2003). 4. IgE, mast cells, basophils, and 
eosinophils. J Allergy Clin Immunol, 111 (2 Suppl), S486-494. 
135. Malinovschi A, Fonseca JA, Jacinto T et al (2013). Exhaled nitric oxide 
levels and blood eosinophil counts independently associate with wheeze 
and asthma events in National Health and Nutrition Examination Survey 
subjects. J Allergy Clin Immunol, 132 (4), 821-827 e821-825. 
136. Chung KF, Wenzel SE, Brozek JL et al (2014). International ERS/ATS 
guidelines on definition, evaluation and treatment of severe asthma. Eur 
Respir J, 43 (2), 343-373. 
137. Alving K, Malinovschi A (2010). Basic aspects of exhaled nitric oxide, 
138. Santamaria F, Montella S, De Stefano S et al (2007). Asthma, atopy, and 
airway inflammation in obese children. J Allergy Clin Immunol, 120 (4), 
965-967. 
139. Ko FW, Leung TF, Wong GW et al (2013). Determinants of, and 
reference equation for, exhaled nitric oxide in the Chinese population. 
Eur Respir J, 42 (3), 767-775. 
140. Fitzpatrick AM, Gaston BM, Erzurum SC et al (2006). Features of 
severe asthma in school-age children: Atopy and increased exhaled 
nitric oxide. J Allergy Clin Immunol, 118 (6), 1218-1225. 
141. Nguyen Thi Dieu Thuy (2007). Airway inflammation in school-aged 
children with asthma, University of Newcastle. 
142. Duong-Quy S, Hua-Huy T, Le-Dong NN et al (2013). L’intérêt de la 
mesure de la FENO, la prise en charge thérapeutique des patients 
asthmatiques dans les pays émergents – exemple du Viet Nam, 
143. Lim S, Jatakanon A, Meah S et al (2000). Relationship between exhaled 
nitric oxide and mucosal eosinophilic inflammation in mild to 
moderately severe asthma. Thorax, 55 (3), 184-188. 
144. Jatakanon A, Lim S, Kharitonov SA et al (1998). Correlation between 
exhaled nitric oxide, sputum eosinophils, and methacholine 
responsiveness in patients with mild asthma. Thorax, 53 (2), 91-95. 
145. Jones SL, Kittelson J, Cowan JO et al (2001). The predictive value of 
exhaled nitric oxide measurements in assessing changes in asthma 
control. Am J Respir Crit Care Med, 164 (5), 738-743. 
146. Berry MA, Shaw DE, Green RH et al (2005). The use of exhaled nitric 
oxide concentration to identify eosinophilic airway inflammation: an 
observational study in adults with asthma. Clin Exp Allergy, 35 (9), 
1175-1179. 
147. Visitsunthorn N, Prottasan P, Jirapongsananuruk O et al (2014). Is 
fractional exhaled nitric oxide (FeNO) associated with asthma control in 
children? Asian Pac J Allergy Immunol, 32 (3), 218-225. 
148. Gratziou C, Lignos M, Dassiou M et al (1999). Influence of atopy on 
exhaled nitric oxide in patients with stable asthma and rhinitis. Eur 
Respir J, 14 (4), 897-901. 
149. Artlich A, Hagenah JU, Jonas S et al (1996). Exhaled nitric oxide in 
childhood asthma. Eur J Pediatr, 155 (8), 698-701. 
150. Bloomberg GR, Banister C, Sterkel R et al (2009). Socioeconomic, 
family, and pediatric practice factors that affect level of asthma control. 
Pediatrics, 123 (3), 829-835. 
151. Wong G, Gunasekera K, Hong J et al. AIRIAP 2: Childhood Asthma 
Control in Asia According to the Global Initiative for Asthma (GINA) 
Criteria. Journal of Allergy and Clinical Immunology, 121 (2), S95. 
152. Nguyễn Ngọc Phúc và Lê Thị Cúc (2015). Tình hình kiểm soát hen phế 
quản ở trẻ em theo GINA 2014 tại Khoa nhi tổng hợp I, Trung tâm nhi 
khoa Bệnh viện trung ương Huế. Tạp chí Y Dược học - Trường Đại học 
Y Dược Huế, Số Đặc biệt, 119-123. 
153. Lai C. K. W, Kuo S. H, De Guia T et al (2006). Asthma control and its 
direct healthcare costs: findings using a derived Asthma Control Test 
score in eight Asia-Pacific areas. European Respiratory Review, 15 
(98), 24. 
154. Trần Thúy Hạnh và Nguyễn Văn Đoàn và cộng sự (2010). Dịch tễ học 
và tình hình kiểm soát hen phế quản ở người trưởng thành Việt Nam. 
Trung tâm đào tạo và chỉ đạo tuyến Bạch Mai, 
155. Lin J, Chen P, Liu C et al (2017). Comparison of fluticasone propionate 
with budesonide administered via nebulizer: a randomized controlled 
trial in patients with severe persistent asthma. Journal of Thoracic 
Disease, 9 (2), 372-385. 
156. Sorkness CA, Lemanske RF, Jr Mauger DT et al Long-term comparison 
of 3 controller regimens for mild-moderate persistent childhood asthma: 
The Pediatric Asthma Controller Trial. Journal of Allergy and Clinical 
Immunology, 119 (1), 64-72. 
157. Silkoff PE, McClean P, Spino M et al (2001). Dose-response relationship 
and reproducibility of the fall in exhaled nitric oxide after inhaled 
beclomethasone dipropionate therapy in asthma patients. Chest, 119 (5), 
1322-1328. 
158. Ozier A, Girodet PO, Bara I et al (2011). Control maintenance can be 
predicted by exhaled NO monitoring in asthmatic patients. Respir Med, 
105 (7), 989-996. 
159. Michils A, Baldassarre S, Van Muylem A (2008). Exhaled nitric oxide 
and asthma control: a longitudinal study in unselected patients. Eur 
Respir J, 31 (3), 539-546. 
160. Zacharasiewicz A, Wilson N, Lex C et al (2005). Clinical use of 
noninvasive measurements of airway inflammation in steroid reduction 
in children. Am J Respir Crit Care Med, 171 (10), 1077-1082. 
161. Kuehni CE, Frey U (2002). Age-related differences in perceived asthma 
control in childhood: guidelines and reality. Eur Respir J, 20 (4), 880-889. 
162. Gerald JK, Gerald LB, Vasquez MM et al (2015). Markers of 
Differential Response to Inhaled Corticosteroid Treatment among 
Children with Mild Persistent Asthma. The journal of allergy and 
clinical immunology. In practice, 3 (4), 540-546.e543. 
163. Kämpe M, Lisspers K, Ställberg B et al (2014). Determinants of 
uncontrolled asthma in a Swedish asthma population: cross-sectional 
observational study. European Clinical Respiratory Journal, 1, 
10.3402/ecrj.v3401.24109. 
164. Kupczyk M, Haque S, Middelveld RJ et al (2013). Phenotypic predictors 
of response to oral glucocorticosteroids in severe asthma. Respir Med, 
107 (10), 1521-1530. 
165. Sutherland ER, Lehman EB, Teodorescu M et al (2009). Body Mass 
Index and Phenotype in Mild-to-Moderate Persistent Asthma. The 
Journal of allergy and clinical immunology, 123 (6), 1328-1334.e1321. 
166. Sasaki M, Yoshida K, Adachi Y et al (2014). Factors associated with 
asthma control in children: findings from a national Web-based survey. 
Pediatr Allergy Immunol, 25 (8), 804-809. 
167. Peters-Golden M, Swern A, Bird SS et al (2006). Influence of body mass 
index on the response to asthma controller agents. Eur Respir J, 27 (3), 
495-503. 
168. Sutherland ER, Goleva E, Strand M et al (2008). Body Mass and 
Glucocorticoid Response in Asthma. American Journal of Respiratory 
and Critical Care Medicine, 178 (7), 682-687. 
169. A. R. Clark (2003). Mechanisms of steroid action and resistance in 
inflammation. Journal of Endocrinology, 178, 5-12. 
170. Bossley CJ, Fleming L, Ullmann N et al (2016). Assessment of 
corticosteroid response in pediatric patients with severe asthma by using 
a multidomain approach. J Allergy Clin Immunol, 138 (2), 413-420 
e416. 
171. Althuis MD, Sexton M, Prybylski D (1999). Cigarette smoking and 
asthma symptom severity among adult asthmatics. J Asthma, 36 (3), 
257-264. 
172. Marquette CH, Saulnier F, Leroy O et al (1992). Long-term prognosis of 
near-fatal asthma. A 6-year follow-up study of 145 asthmatic patients 
who underwent mechanical ventilation for a near-fatal attack of asthma. 
Am Rev Respir Dis, 146 (1), 76-81. 
173. Chalmers GW, Macleod KJ, Little SA et al (2002). Influence of cigarette 
smoking on inhaled corticosteroid treatment in mild asthma. Thorax, 57 
(3), 226-230. 
174. Chaudhuri R, Livingston E, McMahon AD et al (2003). Cigarette 
smoking impairs the therapeutic response to oral corticosteroids in 
chronic asthma. Am J Respir Crit Care Med, 168 (11), 1308-1311. 
175. Osoata GO, Yamamura S, Ito M et al (2009). Nitration of distinct 
tyrosine residues causes inactivation of histone deacetylase 2. Biochem 
Biophys Res Commun, 384 (3), 366-371. 
176. Phạm Thị Hòa, Dương Quý Sỹ, Lê Đông Nhật Nam và cộng sự (2010). 
Đo NO gián tiếp trong khí thở ra trong chẩn đoán hen phế quản ở trẻ 
em. Tạp chí Hô hấp Pháp - Việt, 01 (01), 76-81. 
177. Bùi Thị Hương, Bùi Văn Dân và Hoàng Thị Lâm (2016). Đánh giá mức 
độ kiểm soát hen bằng ACT đối với bệnh nhân câu lạc bộ hen Bệnh 
viện Đại học Y Hà Nội. Tạp chí Nghiên cứu Y học, 99 (1), 131-136. 
178. Gould W, Peterson EL, Karungi G et al (2010). Factors predicting 
inhaled corticosteroid responsiveness in African American patients with 
asthma. J Allergy Clin Immunol, 126 (6), 1131-1138. 
179. Martin RJ, Szefler SJ, King TS et al (2007). Predicting Response to 
Inhaled Corticosteroid Efficacy (PRICE Trial). The Journal of allergy 
and clinical immunology, 119 (1), 73-80. 
180. Smith AD, Cowan JO, Brassett KP et al (2005). Exhaled nitric oxide: a 
predictor of steroid response. Am J Respir Crit Care Med, 172 (4), 453-459. 
181. Waibel V, Ulmer H, Horak E (2012). Assessing asthma control: 
Symptom scores, GINA levels of asthma control, lung function, and 
exhaled nitric oxide. Pediatric Pulmonology, 47 (2), 113-118. 
182. Green RJ, Klein M, Becker P et al (2013). Disagreement among common 
measures of asthma control in children. Chest, 143 (1), 117-122. 
183. Raed A. Dweik PBB, Serpil C. Erzurum, (2011). American Thoracic 
Society Documents: An official ATS Clinical Practice Guideline: 
Interpretation of Exhaled Nitri Oxide Levels (FeNO) for Clinical 
Applications. Am J Respir Crit Care Med, 184, 602-615. 
184. Mougey EB, Chen C, Tantisira KG et al (2013). Pharmacogenetics of 
asthma controller treatment. Pharmacogenomics J, 13 (3), 242-250. 
185. Dijkstra A, Koppelman GH, Vonk JM et al (2008). Pharmacogenomics 
and outcome of asthma: no clinical application for long-term steroid 
effects by CRHR1 polymorphisms. J Allergy Clin Immunol, 121 (6), 
1510-1513. 
186. Busse WW, Morgan WJ, Gergen PJ et al (2011). Randomized Trial of 
Omalizumab (Anti-IgE) for Asthma in Inner-City Children. New 
England Journal of Medicine, 364 (11), 1005-1015. 
187. Costello RW, Long DA, Gaine S et al (2011). Therapy with omalizumab 
for patients with severe allergic asthma improves asthma control and 
reduces overall healthcare costs. Ir J Med Sci, 180 (3), 637-641. 
188. Kovac K, Dodig S, Tjesic-Drinkovic D et al (2007). Correlation between 
asthma severity and serum IgE in asthmatic children sensitized to 
Dermatophagoides pteronyssinus. Arch Med Res, 38 (1), 99-105. 
189. Slavin RG, Ferioli C, Tannenbaum SJ et al (2009). Asthma symptom re-
emergence after omalizumab withdrawal correlates well with increasing 
IgE and decreasing pharmacokinetic concentrations. J Allergy Clin 
Immunol, 123 (1), 107-113 e103. 
190. Hayashi N, Tsukamoto Y, Sallas WM et al (2007). A mechanism-based 
binding model for the population pharmacokinetics and 
pharmacodynamics of omalizumab. British Journal of Clinical 
Pharmacology, 63 (5), 548-561. 
191. Limb SL, Starke PR, Lee CE et al (2007). Delayed onset and protracted 
progression of anaphylaxis after omalizumab administration in patients 
with asthma. J Allergy Clin Immunol, 120 (6), 1378-1381. 
192. Rodrigo GJ, Neffen H, Castro-Rodriguez JA (2011). Efficacy and safety 
of subcutaneous omalizumab vs placebo as add-on therapy to 
corticosteroids for children and adults with asthma: a systematic review. 
Chest, 139 (1), 28-35. 
193. Hanania NA, Alpan O, Hamilos DL et al (2011). Omalizumab in severe 
allergic asthma inadequately controlled with standard therapy: a 
randomized trial. Ann Intern Med, 154 (9), 573-582. 
194. Poole JA, Meng J, Reff M et al (2005). Anti-CD23 monoclonal antibody, 
lumiliximab, inhibited allergen-induced responses in antigen-presenting 
cells and T cells from atopic subjects. J Allergy Clin Immunol, 116 (4), 
780-788. 
195. Peng Z, Liu Q, Wang Q et al (2007). Novel IgE peptide-based vaccine 
prevents the increase of IgE and down-regulates elevated IgE in rodents. 
Clin Exp Allergy, 37 (7), 1040-1048. 
196. Vernersson M, Ledin A, Johansson J et al (2002). Generation of 
therapeutic antibody responses against IgE through vaccination. FASEB 
J, 16 (8), 875-877.