Luận án Nghiên cứu mức lọc cầu thận bằng cystatin C huyết thanh ở bệnh nhân tiền đái tháo đường và đái tháo đường típ 2

ĐẶNG ANH ĐÀO ¯ LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC ¯ HUẾ - 2019
ĐẠI HỌC HUẾ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y DƯỢC
ĐẶNG ANH ĐÀO
NGHIÊN CỨU MỨC LỌC CẦU THẬN
BẰNG CYSTATIN C HUYẾT THANH Ở BỆNH NHÂN
TIỀN ĐÁI THÁO ĐƯỜNG VÀ ĐÁI THÁO ĐƯỜNG TÍP 2
LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC
HUẾ - 2019
ĐẠI HỌC HUẾ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y DƯỢC
ĐẶNG ANH ĐÀO
NGHIÊN CỨU MỨC LỌC CẦU THẬN
BẰNG CYSTATIN C HUYẾT THANH Ở BỆNH NHÂN
TIỀN ĐÁI THÁO ĐƯỜNG VÀ ĐÁI THÁO ĐƯỜNG TÍP 2
Chuyên ngành: NỘI KHOA
Mã số: 9 72 01 07
LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC
Người hướng dẫn khoa học:
GS.TS. TRẦN HỮU DÀNG
HUẾ - 2019
LỜI CẢM ƠN
Để hoàn thành luận án này, tôi chân thành gởi lời cảm ơn đến: 
Ban Giám Đốc Đại học Huế, Ban giám hiệu Trường Đại học Y Dược Huế, Ban Đào tạo – Đại học Huế, Phòng Đào Tạo Sau Đại học – Trường Đại học Y Dược Huế đã tạo điều kiện cho tôi làm nghiên cứu sinh tại Đại học Huế.
Ban chủ nhiệm và các thầy cô trong Bộ môn Nội đã tận tình dạy dỗ, truyền đạt kiến thức, kinh nghiệm cho tôi trong suốt quá trình học tập và thực hiện đề tài nghiên cứu sinh. 
Tôi xin gởi lời cảm ơn sâu sắc đến thầy GS.TS. Trần Hữu Dàng đã tận tâm chỉ dạy, dìu dắt và hướng dẫn cho tôi trong suốt quá trình học tập và thực hiện luận án. 
Tôi xin cảm ơn Ban Giám đốc Bệnh viện Đà Nẵng đã luôn giúp đỡ, tạo mọi kiều kiện thuận lợi cho tôi trong quá trình công tác và học tập.
Cảm ơn bạn bè, đồng nghiệp là nguồn động viên, khích lệ tôi trong quá trình học tập và công việc.
Xin cảm ơn cha mẹ, vợ con, anh chị em là nguồn động lực, chia sẻ và tạo nghị lực, niềm tin cho tôi trong quá trình học tập và cuộc sống.
Huế, tháng 10 năm 2019
Tác giả luận án
Đặng Anh Đào
LỜI CAM ĐOAN
Tôi xin cam đoan đây là công trình nghiên cứu của riêng tôi. Các số liệu, kết quả nêu trong luận án là trung thực và chưa từng được công bố trong bất kỳ công trình nào khác, có gì tôi xin chịu hoàn toàn trách nhiệm.
Tác giả
Đặng Anh Đào
CÁC CHỮ VIẾT TẮT
ADA	:	American Diabetes Association
	Hiệp hội Đái Tháo Đường Hoa Kỳ
ACR	: 	Albumin/Creatinine Ratio-Tỷ số Albumin/Creatinine
AUC	:	Area Under Curve-Diện tích dưới đường cong
BMI	:	Body Mass Index-Chỉ số khối cơ thể
BPDN	:	Béo phì dạng nam
CI	:	Confidence Interval-Khoảng tin cậy 
CKD	: 	Chronic Kidney Disease-Bệnh thận mạn
CKD.EPI	: 	Chronic Kidney Disease-Epidemiology Collaboration
	Hợp tác dịch tễ học bệnh thận mạn
CysC	:	Cystatin C
DKD	: 	Diabetic Kidney Disease- Bệnh thận đái tháo đường
DN	: 	Diabetic Nephropathy-Bệnh thận đái tháo đường
ĐTĐ	: 	Đái tháo đường
ĐTĐT2	:	Đái tháo đường típ 2
eGFR	: 	estimated Glomerular Filtration Rate -Mức lọc cầu thận ước đoán
ESRD	: 	End Stage Renal Disease-Bệnh thận giai đoạn cuối
FPG	: 	Fasting plasma glucose- Glucose huyết tương đói
GFR	: 	Glomerular filtration rate-Mức lọc cầu thận
HATT	:	Huyết áp tâm thu
HATTr	:	Huyết áp tâm trương
HCCH	:	Hội chứng chuyển hóa
HOMA	: 	Homeostasis Model Assessment
HT	: 	Huyết thanh
IDF	: 	International Diabetes Federation-Liên đoàn đái tháo đường quốc tế
IFG	: 	Impaired fasting glucose- Rối loạn glucose máu đói
IGT	: 	Impaired glucose tolerance-Rối loạn dung nạp glucose
IQR	:	Interquartile Range-Khoảng tứ phân vị
KDIGO	:	Kidney Disease Improving Global Outcomes
	Cải thiện các kết cục toàn cầu về bệnh thận
KDOQI	:	Kidney Disease Outcomes Quality Initiative
	:	Chương trình thay đổi chất lượng điều trị bệnh thận
MDRD	: 	Modification of Diet in Renal Disease
	Thay đổi chế độ ăn ở bệnh thận
NKF	:	National Kidney Foundation- Quỹ thận học quốc gia
NHANES	: 	National Health and Nutrition Examination Survey
	Khảo sát đánh giá dinh dưỡng và sức khỏe quốc gia
OGTT	: 	Oral glucose tolerance test
	Nghiệm pháp dung nạp glucose bằng đường uống
ROC	:	Receiver Operating Characteristic
Tc-DTPA	:	Technetium-Diethylene-Triamine-Pentaacetic Acid
VB	:	Vòng Bụng
WHO	:	World Health Organization-Tổ Chức Y Tế Thế Giới
YTNC	:	Yếu tố nguy cơ
MỤC LỤC
Trang
TRANG PHỤ BÌA
LỜI CẢM ƠN
LỜI CAM ĐOAN
PHỤ LỤC
DANH MỤC BẢNG
Trang
Bảng 1.1. 	Mức độ bài xuất Albumin niệu theo KDIGO 2012	18
Bảng 1.2. 	Phân độ giai đoạn CKD theo GFR (KDIGO 2012)	19
Bảng 1.3. 	Phân loại giai đoạn CKD theo GFR và albumin niệu	20
Bảng 1.4. 	Nồng độ cystatin C trong các dịch cơ thể ở người bình thường	24
Bảng 1.5. 	So sánh các tính chất của creatinine và cystatin C huyết thanh	29
Bảng 1.6. 	GFR ước đoán theo creatinine huyết thanh bằng công thức CKD-EPI 2009	30
Bảng 1.7. 	GFR ước đoán theo creatinine và cystatin C huyết thanh	32
Bảng 2.1. 	Phân độ béo phì theo BMI cho người châu Á	46
Bảng 2.2. 	Chẩn đoán mức độ bài xuất Albumin niệu	49
Bảng 2.3. 	Công thức CKD.EPI 2009-creatinine	53
Bảng 2.4. 	Công thức CKD.EPI 2012-cystatin C	53
Bảng 2.5. 	Công thức CKD.EPI 2012 creatinine-cystatin C	54
Bảng 2.6. 	Giai đoạn bệnh thận mạn theo mức lọc cầu thận (KDIGO 2012)	55
Bảng 3.1. 	Độ tuổi, giới tính, vòng bụng, BMI của các đối tượng nghiên cứu	59
Bảng 3.2. 	Tình trạng huyết áp, glucose huyết tương và HbA1C của các đối tượng nghiên cứu	60
Bảng 3.3. 	Bilan lipid máu, albumin niệu của nhóm tiền ĐTĐ, ĐTĐT2	60
Bảng 3.4. 	Nồng độ cystatin C huyết thanh ở các nhóm nghiên cứu	61
Bảng 3.5. 	Tỷ lệ tăng nồng độ cystatin C huyết thanh ở các nhóm nghiên cứu	62
Bảng 3.6. 	Mức lọc cầu thận ở các nhóm nghiên cứu	62
Bảng 3.7. 	Mức lọc cầu thận theo nồng độ cystatin C huyết thanh	63
Bảng 3.8. 	Nồng độ cystatin C huyết thanh và GFR theo giai đoạn CKD ở nhóm tiền ĐTĐ	63
Bảng 3.9. 	Nồng độ cystatin C huyết thanh và GFR (xạ hình thận) theo giai đoạn CKD ở nhóm ĐTĐT2	64
Bảng 3.10.	Tương quan giữa nồng độ cystatin C huyết thanh với GFR theo các công thức ước đoán ở nhóm tiền ĐTĐ	65
Bảng 3.11.	Tương quan giữa nồng độ cystatin C huyết thanh với GFR ước đoán, xạ hình thận ở nhóm ĐTĐT2	66
Bảng 3.12.	Tương quan giữa các công thức ước đoán GFR với xạ hình thận ở nhóm ĐTĐT2	67
Bảng 3.13.	Nồng độ cystatin C huyết thanh theo các nhóm tuổi	69
Bảng 3.14.	Nồng độ cystatin C huyết thanh theo giới tính	70
Bảng 3.15.	Nồng độ cystatin C huyết thanh theo tình trạng béo phì dạng nam	71
Bảng 3.16. 	Nồng độ cystatin C huyết thanh theo chỉ số khối cơ thể BMI	72
Bảng 3.17. 	Nồng độ cystatin C huyết thanh theo tình trạng huyết áp	73
Bảng 3.18. 	Nồng độ cystatin C huyết thanh theo tình trạng lipid máu ở nhóm tiền ĐTĐ	74
Bảng 3.19. 	Nồng độ cystatin C huyết thanh theo tình trạng lipid máu ở nhóm ĐTĐT2	75
Bảng 3.20. 	Nồng độ cystatin C huyết thanh theo các khoảng thời gian phát hiện bệnh ở nhóm ĐTĐ típ 2	75
Bảng 3.21. 	Nồng độ cystatin C theo chỉ số HbA1c ở nhóm ĐTĐT2	76
Bảng 3.22. 	Liên quan giữa các YTNC cơ bệnh thận ĐTĐ với nồng độ cystatin C huyết thanh	76
Bảng 3.23. 	Tương quan giữa nồng độ cystatin C huyết thanh với một số yếu tố nguy cơ bệnh thận ĐTĐ	77
Bảng 3.24. 	Hồi quy binary logistic đơn biến các yếu tố ảnh hưởng đến nồng độ cystatin C huyết thanh ở nhóm tiền ĐTĐ	78
Bảng 3.25. 	Hồi quy binary logistic đơn biến các yếu tố ảnh hưởng đến nồng độ cystatin C huyết thanh ở nhóm ĐTĐT2	79
Bảng 3.26. 	Hồi quy binary logistic đa biến các yếu tố ảnh hưởng đến nồng độ cystatin C huyết thanh ở nhóm ĐTĐT2	80
Bảng 3.27. 	Nồng độ cystatin C và mức độ bài xuất albumin niệu ở nhóm tiền ĐTĐ	81
Bảng 3.28. 	Nồng độ cystatin C huyết thanh và mức độ bài xuất albumin niệu ở nhóm ĐTĐT2	81
Bảng 3.29. 	Tương quan giữa nồng độ cystatin C huyết thanh với bài xuất albumin niệu	82
Bảng 3.30. 	Độ nhạy, độ đặc hiệu, diện tích dưới đường cong ROC của cystatin C trong dự báo tăng bài xuất albumin niệu ở nhóm tiền ĐTĐ	83
Bảng 3.31. 	Độ nhạy, độ đặc hiệu, diện tích dưới đường cong ROC của cystatin C trong dự báo tăng bài xuất albumin niệu ở nhóm ĐTĐ típ 2	83
Bảng 3.32. 	Độ nhạy, độ đặc hiệu, diện tích dưới đường cong ROC của cystatin C trong dự báo giảm nhẹ GFR	85
Bảng 3.33. 	Độ nhạy, độ đặc hiệu, AUC-ROC của cystatin C trong dự báo giảm nhẹ GFR theo công thức CKD.EPI 2012 creatinine-cystatin C	86
Bảng 3.34. 	Độ nhạy, độ đặc hiệu, AUC-ROC của cystatin C trong dự báo giảm nhẹ GFR theo xạ hình thận	87
Bảng 3.35. 	Độ nhạy, độ đặc hiệu, AUC-ROC của cystatin C trong dự báo giảm GFR < 60 ml/phút/1,73m2 theo CKD.EPI 2012 creatinine-cystatin C	88
Bảng 3.36. 	Độ nhạy, độ đặc hiệu, AUC-ROC của cystatin C, creatinine trong dự báo GFR < 60 ml/phút/1,73m2 theo xạ hình thận	89
Bảng 3.37.	Tỷ lệ bệnh thận mạn dựa vào GFR < 60 ml/phút/1,73m2 theo các công thức ước đoán ở nhóm ĐTĐT2	90
Bảng 3.38. 	Hồi quy binary logistic các YTNC dự báo bệnh thận ĐTĐ dựa vào tỷ số ACR ở nhóm tiền ĐTĐ	91
Bảng 3.39. 	Hồi quy binary logistic các YTNC dự báo bệnh thận ĐTĐ dựa vào tỷ số ACR ở nhóm ĐTĐ típ 2	92
Bảng 3.40. 	Hồi quy binary logistic đơn biến các YTNC dự báo bệnh thận ĐTĐ dựa vào GFR < 60 ml/phút/1,73m2 ở nhóm ĐTĐT2	93
Bảng 3.41. Hồi quy đa biến binary logistic các YTNC dự báo bệnh thận ĐTĐ dựa vào GFR < 60 ml/phút/1,73m2 ở nhóm ĐTĐT2	94
DANH MỤC BIỂU ĐỒ
Trang
Biểu đồ 3.1. 	Tương quan giữa nồng độ cystatin C với GFR ước đoán theo công thức CKD.EPI 2012 creatinine-cystatin C ở nhóm tiền ĐTĐ	65
Biểu đồ 3.2. 	Tương quan giữa nồng độ cystatin C với GFR theo xạ hình thận ở ĐTĐT2	66
Biểu đồ 3.3. 	Tương quan giữa GFR ước đoán theo công thức CKD.EPI-cystatin C với xạ hình thận	67
Biểu đồ 3.4. 	Tương quan giữa GFR ước đoán theo công thức CKD.EPI creatinine-cystatin C với xạ hình thận	68
Biểu đồ 3.5. 	Tương quan giữa nồng độ cystatin C với albumin niệu ở nhóm ĐTĐT2	82
Biểu đồ 3.6. 	Giá trị dự báo tăng bài xuất albumin niệu của cystatin C, creatinine	84
Biểu đồ 3.7. 	Giá trị của cystatin C trong dự báo giảm nhẹ GFR	85
Biểu đồ 3.8. 	Giá trị của cystatin C trong dự báo giảm nhẹ GFR theo công thức CKD.EPI 2012 creatinine –cystatin C	87
Biểu đồ 3.9. 	Giá trị của cystatin C trong dự báo giảm nhẹ GFR theo xạ hình thận	88
Biểu đồ 3.10.	Giá trị của cystatin C trong dự báo giảm GFR < 60 ml/phút/1,73m2 theo công thức CKD.EPI 2012 creatinine-cystatin C	89
Biểu đồ 3.11.	Giá trị của cystatin C huyết thanh trong dự báo giảm GFR < 60 ml/phút/1,73m2 theo xạ hình thận	90
DANH MỤC SƠ ĐỒ, HÌNH ẢNH
Trang
Sơ đồ
Sơ đồ 1.1. Cơ chế tăng lọc cầu thận và albumin niệu ở bệnh nhân tăng glucose máu mạn	12
Sơ đồ 1.2. 	Các con đường diễn tiến của bệnh thận ĐTĐ	14
Sơ đồ 1.3. 	Sinh bệnh học bệnh thận đái tháo đường	15
Sơ đồ 2.1. 	Sơ đồ nghiên cứu	44
Hình ảnh
Hình 1.1. 	Tổn thương mô bệnh học của cầu thận trong đái tháo đường	8
Hình 1.2. 	Sự thay đổi GFR ở bệnh nhân tăng glucose máu mạn	11
Hình 1.3. 	Cấu trúc phân tử của cystatin C người	22
Hình 1.4. 	“Khoảng mù” Creatinine huyết thanh trong đánh giá GFR	28
Hình 2.1. 	Nguyên lý xét nghiệm cystatin C	50
ĐẶT VẤN ĐỀ
Tính cấp thiết của đề tài
Đái tháo đường cũng như tiền đái tháo đường có khuynh hướng gia tăng trên toàn cầu. Các dữ liệu gần đây cho thấy các biến chứng của đái tháo đường có thể xuất hiện sớm ngay tại thời điểm chẩn đoán đái tháo đường, thậm chí ngay cả giai đoạn tiền đái tháo đường [41], [81], [90]. Biến chứng thận là thường gặp ở bệnh nhân đái tháo đường. Khoảng 1/3 người trưởng thành mắc đái tháo đường típ 2 mới được chẩn đoán đã có biểu hiện tổn thương thận. Điều này gợi ý rằng tiến trình tổn thương thận xảy ra trong giai đoạn sớm của đái tháo đường và cả tiền đái tháo đường [49], [73], [90], [94], [104]. 
Tổn thương thận ở bệnh nhân đái tháo đường được mô tả đầu tiên với biểu hiện ban đầu là sự tăng dần bài tiết albumin niệu từ vi lượng đến đại lượng, tiếp sau đó là sự giảm dần mức lọc cầu thận và cuối cùng dẫn đến bệnh thận giai đoạn cuối [44], [47]. Tuy vậy, các nghiên cứu gần đây cho thấy một tỷ lệ không nhỏ bệnh nhân đái tháo đường có biểu hiện bệnh thận mạn với mức lọc cầu thận giảm, trong khi sự bài tiết albumin niệu còn trong giới hạn bình thường. Do đó, liệu rằng có một dấu ấn tổn thương thận sớm hơn trước khi có biểu hiện tăng bài xuất albumin niệu hay không [55], [85].	
Từ lâu albumin niệu được biết đến là một dấu hiệu của tổn thương cầu thận, creatinine huyết thanh là dấu ấn sinh học truyền thống để đánh giá mức lọc cầu thận trong thực hành lâm sàng. Mặc dù đã có nhiều công thức được đưa ra và có sự chuẩn hóa về các phương pháp đo lường creatinine, tuy vậy mức lọc cầu thận ước đoán dựa vào creatinine vẫn còn có một số hạn chế, đôi khi có những sai biệt so với mức lọc thực sự của cầu thận [33], [76], [124].
Đánh giá mức lọc cầu thận chính xác nhất là đo lường độ thanh thải các chất ngoại sinh được lọc duy nhất qua cầu thận nhưng không được tái hấp thu và bài tiết bởi ống thận. Tuy nhiên, trên thực tế phương pháp này ít khi được ứng dụng để đánh giá mức lọc cầu thận một cách thường quy [33]. 
Gần đây có nhiều nghiên cứu đã chứng minh cystatin C huyết thanh là một chỉ điểm sinh học có thể ứng dụng trong lâm sàng để ước đoán mức lọc cầu thận với độ nhạy và độ đặc hiệu cao hơn creatinine. Cystatin C có thể phát hiện giảm mức lọc cầu thận ở giai đoạn sớm khi mà albumin niệu, creatinine huyết thanh còn trong giới hạn bình thường [52], [76], [92], 122], [126], [142].
Trong một khía cạnh khác, các nghiên cứu gần đây cũng cho thấy nồng độ cystatin C huyết thanh cao hơn ở những đối tượng tăng glucose máu so với nhóm glucose máu bình thường, tăng nồng độ Cystatin C có thể dự đoán được sự tiến triển đến tiền đái tháo đường ở những người glucose máu bình thường, và từ tiền đái tháo đường đến đái tháo đường típ 2 [51], [111].
Chính vì vậy, các nghiên cứu gần đây đang nỗ lực để hiểu rõ hơn về cơ chế bệnh sinh của bệnh thận đái tháo đường, đồng thời tìm kiếm các dấu ấn sinh học mới nhằm phát hiện sớm các rối loạn, tổn thương thận, và ước đoán chính xác hơn mức lọc cầu thận để khắc phục những hạn chế của creatinine, từ đó có những can thiệp sớm nhằm ngăn cản và làm chậm sự tiến triển của tổn thương thận ở bệnh nhân tăng glucose máu.
Tại Việt Nam, chưa có nhiều nghiên cứu về vai trò của cystatin C huyết thanh trong đánh giá các tổn thương thận, đặc biệt ở bệnh nhân tăng glucose máu mạn. Chính vì vậy chúng tôi thực hiện đề tài:
“Nghiên cứu mức lọc cầu thận bằng cystatin C huyết thanh ở bệnh nhân tiền đái tháo đường và đái tháo đường típ 2”.
Mục tiêu nghiên cứu
Đánh giá nồng độ cystatin C huyết thanh và mức lọc cầu thận ở bệnh nhân tiền đái tháo đường và đái tháo đường típ 2.
Xác định mối liên quan giữa nồng độ cystatin C huyết thanh với một số yếu tố nguy cơ và giá trị dự báo bệnh thận đái tháo đường trên đối tượng nghiên cứu.
Ý nghĩa khoa học và thực tiễn của đề tài
Ý nghĩa khoa học
Cystatin C là một protein, được sản xuất bởi hầu hết các tế bào có nhân trong cơ thể với một tốc độ ổn định, thải trừ duy nhất qua cầu thận, không bài tiết thêm bởi ống thận, không có đường vào lại tuần hoàn sau khi lọc qua cầu thận. Cystatin C ít phụ thuộc vào các yếu tố ngoài thận như tuổi, giới, cân nặng, chiều cao, khối cơ và một số bệnh lý đi kèm như creatinine. 
Cystatin C huyết thanh có thể phản ánh tình trạng rối loạn chức năng thận ở giai đoạn sớm ngay cả khi albumin niệu, creatinine huyết thanh và mức lọc cầu thận ước đoán dựa vào creatinine chưa thay đổi. Ước đoán mức lọc cầu thận bằng cystatin C huyết thanh có độ chính xác cao hơn creatinine.
Ý nghĩa thực tiễn
Nghiên cứu nồng độ cystatin C huyết thanh ...  SV. (2019), “Normalalbuminuric diabetic kidney disease: distinct entity?”, International Journal of Diabetes in Developing Countries, 39(2), pp. 241–242 
Magdalena Madero, Mark J. Sarnak, Lesley A. Stevens (2006), “Serum Cystatin as a marker glomerular filtration rate”, Curr Opin Nephrol Hypertens, 15, pp. 610-616.
Mark E. Molitch, Amanda I. Adler, Allan Flyvbjerg et al. (2014), “Diabetic Kidney Disease: a clinical update from Kidney Disease: Improving Global Outcomes”, Kidney International, 87(1), pp. 20-30.
Markus MRP., Ittermann T., Baumeister SE. et al. (2017), “Prediabetes is associated with microalbuminuria, reduced kidney function and chronic kidney disease in the general population The KORA (Cooperative Health Research in the Augsburg Region) F4-Study”, Nutr Metab Cardiovasc Dis, 28(3), pp. 234-242.
Marinescu G. (2012), “The value of scintigraphy in diagnosis of renal disease”, Revista Romana de Urologie, 11, pp. 12-16.
Martin Buysschaert, Jose Luis Medina, Michael Bergman et al. (2014), “Prediabetes and associated disorders”, Endocrine, 48, pp. 371–393.
Martin Magnusson, John Molvin, Gunnar Engstrom et al. (2010), “Cystatin C and Risk of Diabetes and the Metabolic Syndrome-Biomarker and Genotype Association Analyses”, PLoS ONE, 11(5), e0155735, pp. 1-12.
Meda E. Pavkov, William C. Knowler, Robert L. Hason (2013), “Comparison of Serum Cystatin C, Serum Creatinine, Measured GFR, and Estimated GFR to Assess the Risk of Kidney Failure in American Indians With Diabetic Nephropathy”, Am J Kidney Dis, 62(1), pp. 33–41.
Melsom Toralt, Jorgen Schei, Vidar Tor Nyborg Stefasson et al. (2016), “Prediabetes and Risk of Glomerular Hyperfiltration and Albuminuria in the General Nondiabetic Population: A Prospective Cohort Study”, Am J Kidney Dis., 67(6), pp. 841-850. 
Merlin C. Thomas, Mark E. Cooper, Paul Zimmet (2016), “Changing epidemiology of type 2 diabetes mellitus and associated chronic kidney disease”, Nature Reviews Nephrology, 12(2), pp. 73-81.
Michael A. Ferguson, Sushrut S. Waikar (2012), “Established and emerging markers of kidney function”, Clinical Chemistry, 58(4), pp. 680-689.
Mota E., M.N. Panduru, Simona G. Popa (2009), “Risk factors for Diabetic Nephropathy: Intrinsic or extrinsic renal?”, Rom. J. Intern. Med, 47(4), pp. 397-401.
Mussap M., Dalla Vestra, Paola Fioretto et al. (2002), “Cystatin C is a more sensitive marker than creatinine for the estimation of GFR in type 2 diabetic patients”, Kidney International, 61(4), pp. 1453-1461.
Myke Mbata B.K., S.C. Meludu, Dioka CE. et al. (2018), “Albumin-Creatinine Ratio is More Diagnostic Sensitive than Cystatin-C in Assessment of Diabetic Peripheral Neuropathy”, Advances in Bioengeneering Biomedical Science Research, 1(3), pp. 1-4.
Nadia Naour, Soraya Fellahi, Jean Francois Renucci et al. (2009), “Potential contribution of Adipose Tissue to Elevated Serum cystatin c in Human Obesity”, Obesity, 17, pp. 2121–2126.
National Kidney Foundation (2012), “KDOQI Clinical practice guideline for diabetes and chronic kidney disease: 2012 update”, Am J Kidney Dis, 60(5), pp. 850-886.
Nicolas Roberto Robles, Juan Villa, Roman Hernandez Gallego (2015), “Non-Proteinuric Diabetic Nephropathy”, J Clin Med, 4(9), pp. 1761–1773.
Noora Ristiniemi (2014), Quantification and Clinical relevance of Cystatin C, University of Turku, Finland.
Oh S.J., Lee J.I., Ha W.C. et al. (2012), “Comparison of cystatin C- and creatinine-based estimation of glomerular filtration rate according to glycaemic status in type 2 diabetes”, Diabet. Med., 29, pp. 121–125.
Osama Gheith, Nashwa Farouk, Narayanna Nampooy et al. (2016), “Diabetic kidney disease: world wide difference of prevalence and risk factors”, J Nephropharmacol, 5(1), pp. 49–56.
Paolo Palatini (2012), “Glomerular hyperfiltration: a marker of early renal damage in pre-diabetes and pre-hypertension”, Nephrol Dial Transplant, 27, pp. 1708-1714.
Persson F., Rossing P. (2018), “Diagnosis of diabetic kidney disease: state of the art and future perspective”, Kidney International Supplements, 8, pp. 2-7.
Pradeep Kumar Dabla (2010), “Renal function in diabetic nephropathy”, World J Diabetes, 1(2), pp. 48–56.
Pucci L., Triscornia S., Lucchesi D. et al. (2007), “Cystatin C and estimates of renal function: searching for a better measure of kidney function in diabetic patients”, Clinical Chemistry, 53(3), pp. 480-488.
Rao PB., G. Raja Lakshmi Bai, G. Raja Sekhar Kennedy et al. (2015), “Study of the prevalence of microalbuminuria and retinopathy in prediabetes in a Tertiary care hospital”, J of evidence based Med-Hlthcare, 2(6), pp. 608-614.
Rao GSN., Abayambigai J., Sruti E. et al (2014), “Early prediction of nephropathy and cardiovascular diseases in indian patients with type 2 diabetes mellitus”, Int J Med Sci Public Heal, 3, pp. 1523–527.
Richard P. Donahue, Saverio Stranges, Karol Rejman et al. (2007), “Elevated Cystatin C Concentration and Progression to Pre-Diabetes”, Diabetes Care, 30, pp. 1724-1729.
Rigalleau V., Beauvieux MC., Moigne FL., Lasseur C. et al. (2008), “Cystatin C improves the diagnosis and stratification of chronic kidney disease, and the estimation of glomerular filtration rate in diabetes”, Diabetes and Metabolism, 34, pp. 482–489.
Roberto Trevisan, Alessandro Roberto Dodesini (2016), “The Hyperfiltering Kidney in Diabetes”, Nephron, 136, pp. 277-280.
Roche (2011), Tina-quant® Cystatin C Particle-enhanced turbidimetric immunoassay (PETIA) for the quantitative determination of cystatin C in human serum and plasma.
Rule AD., Bergstralh EJ., Slezak JM. et al. (2006), “Glomerular filtration rate estimated by Cystatin C among different clinical presentations”, Kidney International, 69, pp. 399–405.
Sabanayagam C., Tien Yin Wong, Jie Xiao et al. (2013), “Serum cystatin C and prediabetes in non-obese US adults”, Eur J Epidemiol, 28, pp. 311-316.
Safak Akin, Banu Pinar Sarer Yurekli, Nese Ersoz Gulcelik et al. (2017), “Cystatin C Level in Prediabetic and Diabetic Patients”, South. Clin. Ist. Euras, 28(1), pp.13-16.
Sahakyan K., Lee K.E., Shankar A. et al. (2007), “Serum cystatin C and the incidence of type 2 diabetes mellitus”, Diabetologia, 54(6), pp. 1335–1340.
Senghor A., William E., Jeevanathan. et al. (2013), “Correlation of Cystatin C and Cardiovascular Risk Markers in Uncontrolled Type 2 Dm”, International Journal of Pharmaceutical and Clinical Research, 5(2), pp. 79-82.
Silveiro SP., Araujo GN., Ferreira MN. et al. (2011), “Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration (CKD-EPI) Equation Pronouncedly Underestimates Glomerular Filtration Rate in type 2 Diabetes”, Diabetes Care, 34, pp. 2353–2355.
Singla K., Sodhi KS., Pandey R. et al. (2014), “The utility of serum cystatin C in the diagnosis of early diabetic nephropathy”, J Pharm Biomed Sci, 4(2), pp. 84–87.
Sophie Seronie-Vivien, Pierre Delanaye, Laurence Pieroni et al. (2008), “Cystatin C: Current position and future prospects”, Clin Chem Lab Med, 46(12), pp. 1664-1686.
Stephanie Toth-Manikowski, Mohamed G. Atta (2015), “Diabetic Kidney Disease: Pathophysiology and Therapeutic Targets”, Journal of Diabetes Research, Article ID 697010, pp. 1-16.
Surendar J., Anuradha S., Ashley B. et al. (2009), “Cystatin C and cystatin glomerular filtration rate as markers of early renal disease in Asian Indian subjects with glucose intolerance (CURES-32)”, Metabolic Syndrome and Relatived Disorders, 7(5), pp. 419–425.
Suzuki Y., Matsushita K., Seimiya M. et al. (2012), “Serum cystatin C as a marker for early detection of chronic kidney disease and grade 2 nephropathy in Japanese patients with type 2 diabetes”, Clin Chem Lab Med, 50(10), pp. 1833-1839.
Temesgen Fiseha (2015), “Clinical significance of Cystatin C based estimates of renal function in type 2 diabetic patients: Review”, Annals of clinical and laboratory research, 3(2), pp. 1-10.
Thijs W. Cohen Tervaert, Antient L. Mooyaart, Kerstin Amann et al. (2010), “Pathologic classification of diabetic nephropathy”, J Am Soc Nephrol 21, pp. 556-563.
Thomas W. Ferguson, Paul Komenda, Navdeep Tangri et al. (2015), “Cystatin C as a biomarker for estimating glomerular filtration rate”, Curr Opin Nephrol Hypertens, 24, pp. 295–300.
Vikas Garg, Manish Kumar, Himansu Sekhar et al (2015), “Novel urinary biomarkers in pre-diabetic nephropathy”, Clin Exp Nephrol, 19, pp. 895–900.
Walczak K., Rosniak-Bak K., Paradowski M. et al. (2009), “Cystatin C as a marker of renal function in diabetic kidney disease”, Diabetologia Doswiadczalna i Kliniczna, 9(2), pp. 69–72.
Weiping Jia, Xin Gao, Can Pang et al. (2009), “Prevalence and risk factors of albuminuria and chronic kidney disease in Chinese population with type 2 diabetes and impaired glucose regulation: Shanghai diabetic complications study (SHDCS)”, Nephrol Dial Transplant, 24, pp. 3724–3731. 
Wieneke Marleen Michels et al (2010), “Performance of the Cockcroft-Gault, Modification of Diet in Renal Disease (MDRD), and Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration (CKD-EPI) in relation to GFR, age, and body size”, Clin J Am Soc Nephrol, 5, pp. 1003–1009.Performance of the Cockcroft-Gault, MDRD, and New CKD-EPI Formulas in Relation to GFR, Age, and Body Size
World Health Organization (2008), Waist circumference and Waist-Hip ratio, Report of a WHO Expert Consultation, Geneva, pp. 20.
World Health Organization (2016), "Global burden of diabetes", Global Report on Diabetes, pp. 20-31.
Xiaopang Rao, Meiyan Wan, Caixia Qiu et al. (2014), “Role of cystatin C in renal damage and the optimum cutoff point of renal damage among patients with type 2 diabetes mellitus”, Experimental and Therapeutic Medicine, 8, pp. 887-892.
Xin Ying, Yan Jiang, Guangming Qin et al. (2017), “Association of body mass index, waist circumference, and metabolic syndrome with serum cystatin C in a Chinese population”, Medicine, 96(10), e6289, pp. 1-5..
Yannick Stephan, Angelina R. Sutin, Antonio Terracciano (2017), “Subjective Age and Cystatin C Among Older Adults”, J Gerontol B Psychol Sci Soc Sci, pp. 1–7.
Yanyun Hu., Fang Liu., Jing Shen et al. (2014), “Association between serum cystatin C and diabetic peripheral neuropathy: a cross-sectional study of a Chinese típ 2 diabetic population”, European Journal of Endocrinology,171, pp. 641-648.
Yarkova NA., Borovkov NN., Zanozina QV. et al. (2013), “Cystatin C in the Diagnosis of Chronic Kidney Disease in Patients with Type 2 Diabetes Mellitus”, СТМ ∫, 5(4), pp. 89-92.
Ying Zhu, Xiaoshuang Ye, Bei Zhu et al. (2014), “Comparisons between the 2012 New CKD-EPI (Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration) Equations and Other Four Approved Equations”, PLoS ONE, 9(1), e84688, pp. 1-10.
Yu Kyung Chung, Young Ju Lee, Kye Whom Kim et al. (2018), “Serum cystatin C is associated with subclinical atherosclerosis in patients with type 2 diabetes: A retrospective study”, Diabetes & Vascular Disease Research, 15(1), pp. 24 –30.
Yun Kyung Jeon, Mi Ra Kim, Jung Eun Hub et al. (2011), “Cystatin C as an early biomarker of nephropathy in patients with type 2 diabetes”, J Korean Med Sci, 26, pp. 258-263.
Zbigniew Grzonka, Elzbieta Jankowska, Franciszek Kasprzykowski et al. (2001), Structural studies of cysteine proteases and their inhibitors, Acta Biochimica Polonica, 48(1), pp. 1-20.
Zhang PP., Zhan JF., Xie HL. et al. (2010), “Evaluation of glomerular filtration rate using cystatin C in diabetic patients analysed by multiple factors including tubular function”, The Journal of International Medical Research, 38, pp. 473-483.
PHỤ LỤC
PHỤ LỤC 1
Số phiếu nghiên cứu:
BẢNG THU THẬP SỐ LIỆU
Tên đề tài: 
NGHIÊN CỨU MỨC LỌC CẦU THẬN 
BẰNG CYSTATIN C HUYẾT THANH Ở BỆNH NHÂN 
TIỀN ĐÁI THÁO ĐƯỜNG, ĐÁI THÁO ĐƯỜNG TÍP 2 
 Nhóm nghiên cứu: . 
I. PHẦN HÀNH CHÍNH 
1. Họ và tên bệnh nhân: 	
2. Năm sinh: 	
3. Giới:	
4. Nghề nghiệp:	
5. Địa chỉ:	
6. Ngày khám bệnh:	
7. Số nhập viện:	
II. ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG
Tiền sử bản thân: 	
 Bệnh lý tuyến giáp: 
Cường giáp Có: □ Không: □ 
Suy giáp Có: □ Không: □
Tăng huyết áp: Có: □ Không: □
Thời gian mắc bệnh đái tháo đường type 2 (năm):...	
Các thuốc đang dùng:	
Corticoid: Có: □ Không: □
Các thuốc làm tăng Glucose máu: Có: □ Không: □
Nhiệt độ: 	
Huyết áp (mmHg):	
Chiều cao (h, cm): 	
Cân nặng (w, kg): 	
BMI (w/h2): 	
Vòng bụng (cm): 	
Vòng mông (cm): 	
III. CẬN LÂM SÀNG
1. Glucose HT đói (mmol/l):	 
2. HbA1c (%): 	
3. Bilan Lipid (mmol/l):	
-Cholesterol toàn phần: 	
-Triglyceride: 	
-HDL-C: 	
-LDL-C: 	
4. Ure máu (mmol/l): 	
 Creatinine máu (µmol/l): 	
 5.Chức năng tuyến giáp:
 - T3 (ng/ml): 	
 - FT4 (ng/dL): 	
- TSH (µUI/ml): 	
 6.Cystatin C huyết thanh (mg/L): 	
 7.Albumin niệu: 
-Microalbumin niệu (mg/L):	
-Creatinine niệu (µmol/L) :	
-Tỷ số ACR (Albumin niệu/Creatinine niệu, mg/mmol): 	
8.Mức lọc cầu thận CKD.EPI 2012 Creatinine-Cystatin C (ml/phút/1,73m2): 	
9.Xạ hình thận (ml/phút/1,73m2): 	
 (Nhóm đái tháo đường típ 2)
Đà nẵng, ngày..tháng..năm
Người nghiên cứu
BS. ĐẶNG ANH ĐÀO
PHỤ LỤC 1
Số phiếu nghiên cứu:..
BẢNG THU THẬP SỐ LIỆU
Tên đề tài: 
NGHIÊN CỨU MỨC LỌC CẦU THẬN 
BẰNG CYSTATIN C HUYẾT THANH Ở BỆNH NHÂN 
TIỀN ĐÁI THÁO ĐƯỜNG, ĐÁI THÁO ĐƯỜNG TÍP 2 
 Nhóm chứng
I. PHẦN HÀNH CHÍNH 
Họ và tên bệnh nhân: 	
Năm sinh: 	
Giới: 	
Nghề nghiệp: 	
Địa chỉ: 	
Ngày khám bệnh: 	
Số bệnh phẩm: 	
II. ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG
Tiền sử bản thân: 	
Bệnh lý tuyến giáp: 
Cường giáp Có: □ Không: □ 
Suy giáp Có: □ Không: □
Tăng huyết áp: Có: □ Không: □	
Các thuốc đang dùng:	
 - Corticoid: Có: □ Không: □
Nhiệt độ: 	
Huyết áp (mmHg): 	
Chiều cao (h, cm): 	
Cân nặng (w, kg): 	
BMI (w/h2): 	
Vòng bụng (cm): 	
Vòng mông (cm):...
III. CẬN LÂM SÀNG
1. Glucose HT đói (mmol/l): 	
2. HbA1c (%): 	
3. Ure máu (mmol/l):....	
 Creatinine máu (µmol/l): 	
 4.Chức năng tuyến giáp:
- T3 (ng/ml): 	
- FT4 (ng/dL): 	
- TSH (µUI/ml): 	
 5.Cystatin C huyết thanh (mg/L): 	
 6.Mức lọc cầu thận CKD.EPI 2012 Creatinine-Cystatin C (ml/phút/1,73m2):	
Đà nẵng, ngày..tháng..năm
Người nghiên cứu
BS. ĐẶNG ANH ĐÀO
PHỤ LỤC 2
PHIẾU ĐỒNG Ý THAM GIA NGHIÊN CỨU
Tôi tên là:	 
Năm sinh:	 
Địa chỉ:	 
Sau khi được Bác sĩ thực hiện đề tài nghiên cứu: “Nghiên cứu chức năng thận ở bệnh nhân tiền đái tháo đường, đái tháo đường type 2 bằng Cystatin C huyết thanh” giới thiệu, giải thích rõ về mục đích nghiên cứu của đề tài và các xét nghiệm thực hiện cho chúng tôi trong quá trình nghiên cứu.
Việc tham gia hoặc không tham gia vào nghiên cứu sẽ không ảnh hưởng đến chất lượng chăm sóc, điều trị và có thể rút khỏi nghiên cứu bất cứ lúc nào mà không cần nêu lý do.
Chúng tôi hoàn toàn đồng ý và tự nguyện tham gia vào nghiên cứu nêu trên.
	Đà Nẵng, ngày..tháng..năm.
	Người thực hiện nghiên cứu	Người tham gia nghiên cứu
	Đặng Anh Đào
PHỤ LỤC 3
Hình 1. Hệ thống máy xét nghiệm sinh hóa Cobas 8000, Roche, Hitachi
Hình 2. Xạ hình thận bằng hệ thống máy SPECT/CT INFINIA HAWKEYE 4 
của hãng GE Healthcare, USA.
Hình 3-4. Kết quả xạ hình thận bình thường