Luận án Nghiên cứu nồng độ homocystein máu và hiệu quả điều trị tăng homocystein ở người cao tuổi tăng huyết áp

ĐẠI HỌC HUẾ 
TRƢỜNG ĐẠI HỌC Y DƢỢC 
NGUYỄN MINH TÂM 
NGHIÊN CỨU 
NỒNG ÐỘ HOMOCYSTEIN MÁU VÀ 
HIỆU QUẢ ĐIỀU TRỊ TĂNG HOMOCYSTEIN 
Ở NGƢỜI CAO TUỔI TĂNG HUYẾT ÁP 
LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC 
Chuyên ngành: NỘI KHOA 
Mã số: 9 72 01 07 
Ngƣời hƣớng dẫn khoa học: 
PGS.TS. LÊ THỊ BÍCH THUẬN 
 NĂM 2020 
Tôi xin trân trọng bày tỏ lòng biết ơn đến: Ban Giám đốc, Ban Đào tạo Đại 
học Huế; Ban Giám hiệu, Phòng Đào tạo sau đại học Trƣờng Đại học Y Dƣợc 
Huế; Ban Chủ nhiệm cùng quý thầy cô, anh chị đồng nghiệp Bộ môn Nội; Ban 
Giám đốc, Phòng Tổ chức cán bộ Sở Y tế tỉnh Tiền Giang; Ban Giám đốc, lãnh 
đạo, bác sĩ, y sĩ, điều dƣỡng, kỹ thuật viên tại các khoa lâm sàng, xét nghiệm, 
chẩn đoán hình ảnh và Phòng Kế hoạch tổng hợp Bệnh viện đa khoa trung tâm 
Tiền Giang; Ban Giám đốc, Khoa Xét nghiệm Trung tâm chẩn đoán y khoa Hòa 
Hảo TP. Hồ Chí Minh; Tập thể lãnh đạo và nhân viên các trạm y tế xã có đối 
tƣợng tham gia nghiên cứu  đã tận tình giúp đỡ, tạo mọi điều kiện thuận lợi 
cho tôi trong suốt quá trình học tập và thực hiện luận án này. 
Tôi xin chân thành biết ơn sâu sắc đến: PGS.TS. Lê Thị Bích Thuận, ngƣời 
hƣớng dẫn trực tiếp của tôi, đã tận tình chỉ bảo, giúp đỡ và động viên tôi hoàn 
thành các học phần, chuyên đề tiến sĩ, thực hiện đề tài nghiên cứu, viết luận án và 
bảo vệ luận án; GS.TS.Huỳnh Văn Minh, GS.TS.Hoàng Khánh, GS.TS.Nguyễn 
Hải Thủy, PGS.TS.Nguyễn Anh Vũ, PGS.TS.Trần Văn Huy, PGS.TS.Hoàng Thị 
Thu Hƣơng, PGS.TS.Nguyễn Thị Thúy Hằng, PGS.TS.Hoàng Anh Tiến, 
PSG.TS.Nguyễn Tá Đông, PSG.TS.Phạm Nguyễn Vinh, TS.Nguyễn Cửu Long, 
TS.Nguyễn Cửu Lợi, TS.Phù Thị Hoa, đã tham gia hội đồng đánh giá các học 
phần, chuyên đề và luận án tiến sĩ cấp cơ sở, qua đó góp ý, chỉnh sửa, hƣớng dẫn 
và giúp đỡ tôi hoàn chỉnh luận án; Bác sĩ Nguyễn Bảo Toàn - Phó Trƣởng khoa 
Xét nghiệm Trung tâm chẩn đoán y khoa Hòa Hảo thành phố Hồ Chí Minh đã 
tạo mọi điều kiện thuận lợi nhất để tôi thực hiện các xét nghiệm phục vụ đề tài 
luận án; Tất cả bệnh nhân và thân nhân bệnh nhân tham gia nghiên cứu đã nhiệt 
tình cộng tác và tuân thủ tốt các quy trình để tôi hoàn thành đề tài đạt mục tiêu và 
đúng tiến độ. 
Cuối cùng, tôi xin bày tỏ lòng biết ơn vô hạn đến những ngƣời thân trong 
gia đình, đồng nghiệp và bạn bè thân hữu gần xa đã luôn sát cánh cùng tôi, gồng 
gánh công việc, ủng hộ vật chất lẫn tinh thần, đây chính là nguồn động viên vô 
cùng quý báo giúp tôi vƣợt qua mọi khó khăn hoàn thành luận án. 
Huế, ngày 06 tháng 03 năm 2020 
Nguyễn Minh Tâm 
 LỜI CAM ĐOAN 
Tôi xin cam đoan đây là công trình nghiên cứu của riêng tôi, các số 
liệu, kết quả nêu trong luận án là trung thực và chƣa từng đƣợc ai công bố 
trong bất kỳ một công trình nào khác, nếu có gì sai tôi xin chịu hoàn toàn 
trách nhiệm. 
Tác giả luận án 
Nguyễn Minh Tâm 
 BẢNG CHỮ VIẾT TẮT 
ACC (American Collegeof 
Cardiology) 
: Trƣờng môn tim mạch Hoa Kỳ 
ADMA : Asymmetric dimethyl arginine 
AHA (American Heart 
Association) 
: Hội tim mạch Hoa Kỳ 
ASH (American Society of 
Hypertension) 
: Hội tăng huyết áp Hoa Kỳ 
BHS (british hypertension 
society) 
: Hội tăng huyết áp Anh Quốc 
CBS : Cystathionin - beta synthase 
CDC (Centers for 
DiseaseControl and Prevention) 
: Trung tâm kiểm soát và phòng ngừa 
bệnh tật Hoa Kỳ 
CHEP (Canadian 
HypertensionEducation Progra) 
: Chƣơng trình Giáo dục Tăng huyết áp 
của Canada 
CSE : Cystathionine-γ lyase 
ESC (European Society of 
Cardiology) 
: Hiệp hội Tim mạch Châu Âu 
ESH (European Societyof 
Hypertension) 
: Hiệp hội Tăng huyết áp Châu Âu 
H2S : Hydrogen sulfide 
HA : Huyết áp 
HATT : Huyết áp tâm thu 
HATTr : Huyết áp tâm trƣơng 
HDL (high density lipoprotein) : Lipoprotein tỉ trọng cao 
HYVET : The Hypertension in the Very Elderly 
Trial 
iNOS : Inducible nitric oxide synthase 
ISH (International Society on 
Hypertension) 
: Hiệp hội tăng huyết áp quốc tế 
 JNC (Joint National Committee) : Liên ủy ban quốc gia 
LDL (LDL - low density 
lipoprotein) 
: Lipoprotein tỉ trọng thấp 
MDRD (Modification of Diet in 
Renal Disease) 
: Độ lọc cầu thận ƣớc tính theo công thức 
tính MDRD 
MMP : Matrix metalloproteinase 
MTHFR : Methylenetetrahydrofolate Reductase 
NAD(P)H : Nicotinamide adenine dinucleotide 
phosphate 
NHANES III (National Health 
andNutrition Examination 
Survey III) 
: Cuộc điều tra quốc gia về dinh dƣỡng và 
sức khỏe lần thứ III 
NICE : Nation institute for health and care 
excellence 
NO (Nitric oxide) : Oxid nitơ 
NOS : Nitric oxide synthase 
PLP : Pyridoxal-5′-phosphate 
RAA : Renin-Angiotensin-Aldosteron 
SHEP : Systolic Hypertension in the Elderly 
Program 
Syst-China : Systolic Hypertension in China 
Syst-Eur : The Systolic Hypertension in Europe 
THA : Tăng huyết áp 
VNHA : Hội tim mạch Việt Nam 
VSH : Hội tăng huyết áp Việt Nam 
 MỤC LỤC 
MỞ ĐẦU .......................................................................................................... 1 
1. Tính cấp thiết ................................................................................................. 1 
2. Mục tiêu nghiên cứu ...................................................................................... 3 
3. Ý nghĩa khoa học và thực tiễn ....................................................................... 3 
Chƣơng 1. TỔNG QUAN ............................................................................... 4 
1.1. Đặc điểm tăng huyết áp ở ngƣời cao tuổi .................................................. 4 
1.2. Tổng quan homocystein ........................................................................... 18 
1.3. Vai trò của acid folic, vitamin B6 và vitamin B12 trong chuyển hóa 
homocystein ............................................................................................. 21 
1.4. Vai trò của homocystein trong tăng huyết áp .......................................... 25 
1.5. Điều trị tăng homocystein máu ở bệnh nhân THA .................................. 32 
1.6. Nghiên cứu liên quan đến đề tài ............................................................... 33 
Chƣơng 2. ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ............. 40 
2.1. Đối tƣợng nghiên cứu............................................................................... 40 
2.2. Phƣơng pháp nghiên cứu .......................................................................... 41 
Chƣơng 3. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU ........................................................ 60 
3.1. Một số đặc điểm chung ............................................................................ 60 
3.2. Nồng độ homocystein, vitamin B12, acid folic máu ................................. 67 
3.3. Mối liên quan giữa nồng độ homocystein máu và tỉ lệ tăng nồng độ 
homocystein máu với một số đặc điểm nhân trắc, lâm sàng và sinh 
hóa máu ................................................................................................... 78 
3.4. Hiệu quả điều trị tăng homocystein máu bằng phối hợp thuốc acid 
folic, vitamin B6 và vitamin B12 .............................................................. 87 
Chƣơng 4. BÀN LUẬN ................................................................................. 90 
4.1. Đặc điểm chung của đối tƣợng nghiên cứu ............................................. 90 
4.2. Nồng độ homocystein, vitamin B12, acid folic máu ................................. 98 
 4.3. Mối liên quan giữa nồng độ homocystein máu và tỉ lệ tăng nồng độ 
homocystein máu với một số đặc điểm nhân trắc, lâm sàng và sinh 
hóa máu ................................................................................................. 110 
4.4. Hiệu quả điều trị tăng homocystein ....................................................... 115 
KẾT LUẬN .................................................................................................. 119 
KIẾN NGHỊ ................................................................................................. 121 
DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH ĐÃ CÔNG BỐ LIÊN QUAN ĐẾN 
LUẬN ÁN 
TÀI LIỆU THAM KHẢO 
PHỤ LỤC 
 DANH MỤC BẢNG 
Bảng 1.1. Định nghĩa tăng huyết áp của các tổ chức ...................................... 11 
Bảng 1.2. Phân loại THA theo ACC/AHA 2017 và ESC/ESH (2018) .......... 12 
Bảng 1.3. Phân loại HA khi đo tại phòng khám theo VNHA/VSH (2018) .... 13 
Bảng 1.4. Huyết áp mục tiêu theo các khuyến cáo ......................................... 14 
Bảng 1.5. Khuyến cáo hạ HA ở ngƣời cao tuổi theo tình trạng lâm sàng ...... 15 
Bảng 1.6. Các nhóm thuốc ban đầu theo các nhóm tuổi ................................. 17 
Bảng 2.1. Phân loại HA khi đo tại phòng khám theo VNHA/VSH (2015) .... 44 
Bảng 2.2. Tiêu chuẩn phân loại chỉ số khối cơ thể áp dụng cho ngƣời 
Châu Á theo tổ chức Y tế thế giới (WHO – 2002) ...................... 46 
Bảng 2.3. Tỉ suất chênh (OR: Odd Ratio) ....................................................... 56 
Bảng 3.1. Các phân nhóm trong nghiên cứu ................................................... 60 
Bảng 3.2. Đặc điểm nhân trắc của đối tƣợng nghiên cứu ............................... 62 
Bảng 3.3. Đặc điểm tần số tim, huyết áp của đối tƣợng nghiên cứu .............. 63 
Bảng 3.4. Các chỉ số sinh hóa của đối tƣợng nghiên cứu ............................... 64 
Bảng 3.5. Thời gian điều trị THA ở 3 phân nhóm có tăng huyết áp .............. 65 
Bảng 3.6. Sự tuân thủ điều trị THA ở 3 phân nhóm có tăng huyết áp ............ 65 
Bảng 3.7. Số loại thuốc bệnh nhân đang sử dụng ở 3 phân nhóm có tăng 
huyết áp ........................................................................................ 66 
Bảng 3.8. Nồng độ homocystein máu và khoảng tứ phân vị .......................... 67 
Bảng 3.9. Tỉ lệ tăng nồng độ homocystein máu ............................................. 68 
Bảng 3.10. Nồng độ homocystein máu theo giới tính .................................... 69 
Bảng 3.11. Nồng độ homocystein máu theo nhóm tuổi .................................. 70 
Bảng 3.12. Nồng độ homocystein máu theo BMI .......................................... 70 
Bảng 3.13. Nồng độ homocystein máu theo phân loại huyết áp .................... 71 
Bảng 3.14. Trung bình huyết áp tâm thu theo phân nhóm nồng độ homocystein .. 71 
Bảng 3.15. Trung bình huyết áp tâm trƣơng theo phân nhóm nồng độ 
homocystein ................................................................................ 72 
 Bảng 3.16 . Huyết áp trung bình theo phân nhóm nồng độ homocystein ...... 72 
Bảng 3.17. Nồng độ homocystein máu theo nhóm áp lực mạch .................... 73 
Bảng 3.18. Nồng độ acid folic máu và phân nhóm nồng độ acid folic máu ... 73 
Bảng 3.19. Nồng độ Acid folic máu theo giới tính ......................................... 74 
Bảng 3.20. Nồng độ Acid folic theo nhóm tuổi .............................................. 74 
Bảng 3.21. Nồng độ Acid folic theo phân nhóm BMI .................................... 75 
Bảng 3.22. Nồng độ Acid folic theo phân loại huyết áp ................................. 75 
Bảng 3.23. Nồng độ vitamin B12 và phân nhóm nồng độ vitamin B12 ........... 76 
Bảng 3.24. Nồng độ vitamin B12 theo giới tính .............................................. 76 
Bảng 3.25. Nồng độ Vitamin B12 theo nhóm tuổi ........................................... 77 
Bảng 3.26. Nồng độ Vitamin B12 theo nhóm BMI ......................................... 77 
Bảng 3.27. Nồng độ Vitamin B12 theo phân loại huyết áp ............................. 78 
Bảng 3.28. Mối liên quan giữa nồng độ homocystein với tuổi và các chỉ số 
nhân trắc ...................................................................................... 78 
Bảng 3.29. Mối liên quan giữa nồng độ homocystein với tần số tim và 
huyết áp ....................................................................................... 79 
Bảng 3.30. Mối liên quan giữa nồng độ homocystein và các chỉ số sinh hóa ... 80 
Bảng 3.31. Mối liên quan giữa nồng độ homocystein với acid folic và 
vitamin B12 .................................................................................. 81 
Bảng 3.32. Mối liên quan giữa nồng độ homocystein với giới tính và phân 
độ huyết áp (mô hình hồi quy logistic đa biến) .......................... 83 
Bảng 3.33. Các yếu tố liên quan đến nồng độ homocystein của đối tƣợng 
nghiên cứu (mô hình hồi quy tuyến tính đa biến) ...................... 83 
Bảng 3.34. Mối tƣơng quan giữa tỉ lệ tăng nồng độ homocystein với giới 
tính và nhóm tuổi ......................................................................... 84 
Bảng 3.35. Mối tƣơng quan giữa tỉ lệ tăng nồng độ homocystein với BMI ... 84 
Bảng 3.36. Mối tƣơng quan giữa tỉ lệ tăng nồng độ homocystein với nhịp 
tim và huyết áp ............................................................................. 85 
 Bảng 3.37. Mối liên quan giữa tỉ lệ tăng nồng độ homocystein với độ lọc 
cầu thận ƣớc tính theo MDRD ..................................................... 86 
Bảng 3.38. Mối liên quan giữa tỉ lệ tăng nồng độ homocystein với các 
phân nhóm nồng độ acid folic và vitamin B12 ............................. 86 
Bảng 3.39. So sánh trung bình nồng độ homocystein máu trƣớc và sau 
điều trị ở 3 phân nhóm có tăng homocystein............................... 87 
Bảng 3.40. So sánh hiệu số nồng độ homocystein trung bình trong máu 
trƣớc và sau điều trị ở 3 phân nhóm có tăng homocystein .......... 88 
Bảng 3.41. So sánh tỉ lệ tăng nồng độ homocystein máu sau điều trị ở 3 
nhóm nghiên cứu có tăng homocystein ....................................... 89 
 DANH MỤC HÌNH 
Hình 1.1. Các thành phần của HA và sự tải của tim ......................................... 6 
Hình 1.2. Tác động của cứng động mạch trung tâm trên áp lực mạch. ............ 7 
Hình 1.3. Áp lực mạch và chỉ sốAIx ................................................................ 7 
Hình 1.4. Sự thay đổi áp lực mạch trung tâm theo tuổi. .................................. 8 
Hình 1.5. Cách phối hợp thuốc trong điều trị THA ........................................ 17 
Hình 1.6 . Cấu trúc phân tử của homocystein ................................................. 18 
Hình 1.7. Cấu trúc phân tử các dạng homocystein máu ................................. 19 
Hình 1.8. Chuyển hoá homocystein ở gan ...................................................... 23 
Hình 1.9. Công thức hóa học và cấu trúc phân tử của vitamin B6 .................. 23 
Hình 1.10. Công thức hóa học và cấu trúc phân tử của vitamin B12 .............. 24 
Hình 1.11. Công thức hóa học và cấu trúc phân tử của acid folic .................. 25 
 DANH MỤC SƠ ĐỒ 
Sơ đồ 1.1. Một số yếu tố liên quan đến kiểm soát HA làm ảnh hƣởng đến 
phƣơng trình cơ bản ........................................................................ 5 
Sơ đồ 1.2. Sơ đồ chuyển hóa homocystein và hình thành hydrogen sunfide 
nội sinh .......................................................................................... 26 
Sơ đồ 1.3. A. Giảm oxy hóa và sự ... of Physicians o f Indi a. 51 , pp. 567-573. 
69. Henry O. R., e t al (2012), "Suppression of homocyste ine levels by vitamin B12 and fola tes: age a nd gender dependency in the Jackson Hear t Study ", The American journal of the medical sciences. 344(2), pp. 110-115. 
70. Hernandorena I., e t al (2019), "Hyper tension in the e lderly", Presse medica le (Paris, France: 1983). 48( 2), pp. 127-133. 
71. Hirawa N., U memura S. and I to S. (2019), "V iewpoint on guide lines for tr eatment of hypertension in Japan ", Circu lation research. 124(7), pp. 981- 983. 
72. Hua Q., Fan L. and L i J. (2019), "2019 Chinese guideline for the ma nagement of hypertension in the elderly ", Journal o f Geriatric Cardio logy: JGC. 16(2), p. 67. 
73. Hypertension Study Group (2001), "Pr evalence, awareness , trea tment and contro l of h ypertension a mong the elder ly in Ba ngla desh and Ind ia: a multicentre s tudy ", B ulle tin o f the World health Organ iza tion. 79(6), p. 490. 
74. Izzo J. L., Sica D. A. a nd Black H. R. (2008), Hypertension primer, L ippincott W ill iams & Wilk ins . 
75. Jakubow ski H . (2008), "The pa thophysiological hypothesis of homocyste ine thiolactone-media ted va scular d isea se", J Physio l Pharmacol. 59( Suppl 9), pp. 155-167. 
76. Kaiser E. A ., Lo tze U. and Sch äfer H. H. (2014), "Increasing complexity: which drug class to choose for treatment of hypertension in the elder ly?", Clinica l in terventions in ag ing. 9 , p. 459. 
77. Kaplan N. ( 2002), Hypertension in the E lderly: Pocketbook, CRC Press. 
78. Karatela R., Sainani G . (2009) , "Plasma homocyste ine in obese, overweight and norma l weight hyper tensives and normotensives", Indian heart journal . 61(2), pp. 156-159. 
79. Kelly P., et a l (2003) , "Stroke in young patien ts with hyperhomocyste inemia due to cysta thionine be ta-synthase deficiency", Neurology . 60(2), pp. 275-279 . 
80. Khan U., e t al (2008), "Homocysteine and its r elationship to s troke subtypes in a UK black population: the sou th London ethnicity and stroke study", S troke. 39(11), pp. 2943- 2949. 
81. Krakoff L. R., et al (2014), "2014 hyper tension r ecommendations from the eighth joint na tional committee panel members ra ise concer ns for e lderly black a nd female populations ", Journal of the American College of Cardio logy. 64( 4), pp. 394-402. 
82. Laggner H. , et a l (2007), "The novel gaseous vasore laxant hydr ogen sulfide inhib its angiotensin-converting enzyme activ ity of endothelia l cells", Journa l of hypertension. 25(10), pp. 2100-2104. 
83. Lai W. K. C., Ka n M. Y. (2015), "H omocyste ine-induced endothelial dysfunction", A nnals of Nu trition and Metabolism. 67(1), pp. 1-12 . 
84. Laurent S., Boutouyrie P. and Benetos A. (2002), "Pathophysiology of hyper tension in the e lderly", The American journa l of geria tric cardio logy . 11( 1), pp. 34-39. 
85. Laurent S., et a l (2006), "Expert consensus document on arter ial s tiffness: methodological issues and clinica l applications", European heart journal. 27(21), pp. 2588-2605. 
86. Lee M. , et a l (2010), "Efficacy of homocysteine-low ering therapy with folic acid in stroke prevention : a meta-ana lysis", Stroke. 41(6), pp. 1205-1212. 
87. Leenen F. H., e t al (2008), "Results of the O ntario survey on the pr evalence and contro l of hypertension", Canadian Medical A ssociation Journal. 178(11), pp. 1441-1449. 
88. Leung A. A., e t al (2016), "Hyper tension Cana da's 2016 Ca nadia n hypertension educa tion progra m guidelines for blood pressure mea surement, dia gnosis, a ssessment of risk, prevention, and trea tment of hyper tension ", Canadian Journal of Cardio logy. 32(5) , pp. 569-588. 
89. Lim H.- S., H eo Y.- R. (2002), "Plasma to tal homocyste ine, fo late , and vita min B12 s tatus in K orean adults", Journa l of nutritiona l science and vitam inology . 48(4), pp. 290-297 . 
90. Lim U. , Ca ssano P. A. (2002), "H omocyste ine a nd blood pressur e in the third national health and nu trition examination survey, 1988–1994", American journa l of epidemio logy. 156(12), pp. 1105-1113. 
91. Lip, Bakris G. (2006), "H ypertension Management", Curren t Medicine Group Ltd , London, U K, pp. 1-36, 64- 72, 97-116. 
92. Malachia s M. V. B. (2019), "The Challenges of Controlling Ar teria l Hyper tension in the E lderly ", A rquivos brasileiros de cardiolog ia. 112(3), pp. 279-280 . 
93. Mancia G., et a l (2007), "2007 G uidelines for the management of arterial hyper tension : The Task Force for the Management of Ar terial Hyper tension of the European Society of Hypertension (ESH) and of the Europea n Society of Cardio logy ( ESC)", European heart journa l. 28(12), pp. 1462- 1536. 
94. Marcucci R., et al (2003), "Vitamin supplementa tion reduces the progression of atherosclerosis in hyperhomocyste inemic rena l-transplan t recip ien ts", Transplan tation. 75(9), pp. 1551-1555. 
95. Martí‐ Carvajal A . J., et al (2017), "Homocysteine‐ lowering interventions f or preventing cardiovascular events ", Cochrane Da tabase of Systematic Reviews(8). 
96. McCully K. S. ( 1969), "Vascular pathology of homocyste inemia : implications for the pa thogenesis of ar teriosclerosis", The American journal o f pa thology . 56(1), p. 111. 
97. Mehta K., e t al (2005), "Effect of fo late treatment on homocysteinemia in cardiac patients : A prospective s tudy", Indian journal of pharmacology . 37(1) , p. 13. 
98. Mirda madi A ., et al (2011), "A ssocia tion be tween serum homocysteine concentration with coronar y artery disease in Irania n pat ien ts", ARYA a therosclerosis. 7(2), p. 63 . 
99. Mühlbauer V. , et a l (2019), "The Phar macological Trea tment of Arteria l Hyper tension in Frail , Older Pa tien ts: A Systematic Review ", Deutsches Ärzteb latt International . 116(3) , p. 23. 
100. Nasser S. A., Ferd inand K. C. (2019), "H ypertension Management in the Elderly", Managemen t of Hypertension, Springer, pp . 101- 113. 
101. Nutrit ional Phytochemical Analytica l Labora tory (2019), The water-so lub le vitam ins, npala b.com. 
102. Ong K. L., et a l (2007), "Preva lence, a wareness, tr eatment, and control of hypertension among United States adults 1999–2004", Hypertension . 49(1), pp. 69-75. 
103. Pan T.- T., e t al (2008), "H2S preconditioning-induced PK C activa tion regulates in tracellular calcium ha ndling in rat cardiomyocytes", Ame rican Journal of Physiology-Cell Physiology. 294(1), pp. C169- C177. 
104. Pin i R., et al (2001), "Card iac and va scular remode ling in older adults w ith borderline isolated systolic hyper tension : the ICA Re D icomano Study", Hypertension. 38(6), pp. 1372-1376. 
105. Porapakkha m Y., Pattaraarchachai J . and Aekpla korn W. (2008), "Pr evalence, awareness , treatment and contro l of hypertension and diabetes mellitus among the e lderly: the 2004 Nationa l Hea lth Examination Survey III, Tha iland ", S ingapore medica l journa l. 49(11), p. 868. 
106. Psaltopoulou T., et al ( 2004), "Prevalence, awareness, trea tment and contro l of hypertension in a general population sa mple of 26 913 a dults in the Greek EPI C s tudy ", In ternationa l journa l of ep idemio logy. 33(6), pp. 1345- 1352. 
107. Pushpakumar S., Kundu S. and Sen U. (2014), "Endothelia l dysfunction: the link betw een homocyste ine a nd hydrogen su lfide ", Current medicinal chemistry . 21(32), pp. 3662-3672. 
108. Qaseem A., e t al (2017), "Pharmacologic tr eatment of hypertension in a dults aged 60 years or older to h igher versus low er blood pressure targe ts: a clin ical practice guideline from the Amer ican College of Physicia ns and the Amer ican Academy of Fa mily Physicians ", Anna ls o f interna l medicine. 166(6), pp. 430-437. 
109. R H. W., et a l (2003), "Principles of Geria tric medicine and G erontology", McGraw-Hill Companie s, The United Sta tes of A merica, pp. 53- 75, 403-421 , 499-509. 
110. Rampal L. , et a l (2008), "Preva lence, awareness, tr eatment and control of hyper tension in Malaysia: a nationa l study of 16,44 0 subjects", Public health. 122(1), pp . 11-18 . 
111. Rober t S.R, D avid S.K and Mason W.F ( 2015), "Over view of homocysteine". 
112. Rosenson R. S., Kang D. S. ( 2006), "Over view of homocysteine", O fficial reprint from Uptoda te. 
113. Salemi G ., et al (2009), "Blood levels of homocysteine , cyste ine, glu tath ione, folic acid, and vitamin B 12 in the acute phas e of atherothrombotic stroke", Neurolog ical sc iences. 30(4), pp. 361-364 . 
114. Scazzone C., et al (2014), "Corre lation be tween low f olate levels and hyperhomocyste inemia, but not w ith vita min B12 in hyper tensive patients", A nnals of Clinica l & Labora tory Science. 44( 3), pp. 286-290. 
115. Selhub J ., et al (2000), "B v ita mins, homocysteine, a nd neurocognitive function in the elderly ", The American journal of clinica l nu trition . 71(2), pp. 614S-620S. 
116. Selhub J ., et al (1993), "Vita min sta tus a nd in take as primary d eter mina nts of homocysteinemia in an elderly population ", Jama. 270(22), pp. 2693-2698. 
117. Sen U. , et a l (2007), "Synergism between AT1 r eceptor a nd hyperhomocysteinemia during vascular remodeling ", Clin ical Chemica l Labora tory Medic ine . 45(12), pp. 1771- 1776. 
118. Sen U. , et a l (2010), "H omocyste ine to hydrogen su lfide or hypertension ", Cell biochemistry and b iophysics. 57(2- 3), pp. 49-58. 
119. Shibuya N. , et a l (2009), "Va scular endothelium expresses 3-mercaptopyruvate su lfurtransfera se and produces hydrogen su lfide", The journa l of biochemistry . 146(5), pp. 623-626 . 
120. Shibuya N. , et a l (2009), "3-Mercaptopyruvate sulfur transferase produces hydrogen sulf ide a nd bound sulfane su lfur in the bra in ", Antioxidants & redox signaling. 11(4), pp . 703-714. 
121. Singh S., e t al (2009), "Relative contribu tions of cystathion ine β -synthase a nd γ -cysta thionase to H2S b iogenesis v ia alternative trans-sulfuration reac tions", Journa l of Bio logica l Chemistry. 284(33), pp. 22457-22466. 
122. Škovierová H., e t al (2016), "The molecular and cellular effect of homocysteine metabolism imba lance on human health", Interna tional journal o f molecu lar sc iences. 17(10), p. 1733. 
123. Sousa A. L. L., e t al (2019), "Hyper tension Preva lence, Treatment and Control in O lder Adults in a Brazil ian Capital City", Arqu ivos brasileiros de card iologia(AHEA D). 
124. Sutton-Tyrre ll K. , et a l (1997), "H igh homocysteine levels are independently re lated to iso lated systolic hyper tension in o lder adults", Circula tion. 96(6), pp. 1745-1749. 
125. Tao L. X., et a l (2018), "Association betw een p lasma homocysteine and hypertension : Results from a cross‐ sectional and longitudinal analysis in Beijing’ s adult popula tion from 2012 to 2017 ", The Journa l o f Clin ical Hypertension . 20(11), pp. 1624- 1632. 
126. Van Guelpen B., e t al ( 2005), "Fola te, v ita min B12, and r isk of ischemic and hemorrhagic stroke: a prospec tive , nested case-referent study of plasma concentrations a nd d ietary inta ke ", Stroke. 36(7), pp. 1426-1431. 
127. Vidt D. G ., Prisan t L. M. (2005), "Hyper tensive heart d isea se", The Journa l of Clinica l Hypertension. 7(4), pp . 231- 238. 
128. Volpe M., e t al (2019), "Hypertension in the e lderly: which are the b lood pressure threshold va lues?", European Heart Journal Supp lements: Journal o f the E uropean Society of Cardio logy. 21(Suppl B), p . B105. 
129. Wang W.-W., e t al (2017), "A meta-ana lysis of folic acid in combina tion with anti-hypertension drugs in pa tients w ith hyper tension and hyperhomocyste inemia ", Frontie rs in pharmacology. 8, p. 585. 
130. Wang Y., e t al (2014), "Homocysteine as a risk factor for hyper tension : a 2-year follow-up s tudy", P loS one. 9(10), p. e108223. 
131. Wang Y., e t al (2013), "Pr evalence of hyperhomocysteinaemia and its ma jor de terminants in rural Chinese hypertensive patients aged 45–75 years", B ritish Journa l of Nu trition. 109(7), pp. 1284- 1293. 
132. Warwick J., e t al (2015), "No evidence tha t frail ty modif ies the positive impact of a ntihyper tensive treatment in very e lderl y people : an investiga tion of the impact of frailty upon trea tme nt effect in the HY pertension in the V ery Elderly Trial (HYV ET) study, a double-b lind , placebo-contro lled study of an tihypertensives in people with hypertension aged 80 and over", BM C medic ine. 13(1), p. 78 . 
133. Weikert C., et a l (2007), "B vitamin p lasma levels and the risk of ischemic str oke and transien t ischemic attack in a G erman cohort ", S troke. 38(11), pp. 2912- 2918. 
134. Whelton P. K., e t al (2018), "2017 ACC/A HA/AA PA/A BC/ACPM/AGS/A PhA/A SH/A SPC/NMA/PCNA guideline for the prevention, detection, evaluation, and ma nagement of high b lood pressure in adults: a repor t of the American College of Card iology/A merica n Heart A ssocia tion Task Force on Clin ical Practice Guidelines", Journa l of the American Co llege of Cardio logy. 71(19), pp. e127-e248. 
135. WHO Expert Consultation (2004), "Appropr iate body- mass index for Asian populations and its implications for policy and intervention s trategies", Lancet. 363(9403), pp. 157-163 . 
136. Willia ms B., et a l (2018) , "2018 ESC/ESH Guidelines for the ma nagement of arter ial hypertension", European heart journa l. 39(33), pp. 3021-3104. 
137. Wright J . T., et al ( 2014), "Evidence supporting a systolic b lood pressure goa l of less than 150 mm Hg in patients aged 60 years or older : the minority v iew", Anna ls o f in ternal medicine. 160(7), pp. 499-503. 
138. Wu H., et al (2018), "A ssocia tion of to tal homocysteine with blood pressure in a genera l population of Chinese adults : a cross- sectional study in Jiangsu province , China ", BMJ open. 8(6), p. e021103. 
139. Wu L., e t al (2015), "Trends in prevalence, awareness, trea tment a nd contr ol of hypertension during 2001- 2010 in an urban e lder ly popula tion of China ", P loS one. 10(8), p . e0132814. 
140. Yang B., et al (2017), "In teractions of homocysteine and conventional predisposing factors on hypertension in Chinese adults", The Journal of Clinical Hypertension. 19(11), pp. 1162-1170. 
141. Yang B., et al (2015), "Preva lence of hyperhomocysteinemia in China: a systema tic rev iew and meta-ana lysis", Nutrients. 7(1), pp . 74-90. 
142. Yang G., e t al (2008), "H2S as a physiologic va sorelaxant: hypertension in mice with deletion of cystath ion ine γ -lyase", Science. 322(5901), pp. 587-590. 
143. Yi X., e t al (2014), "Efficacy of folic acid supplementa tion on endothelial func tion and p lasma homocysteine concentration in coronary ar tery d isea se: A meta‑ ana lysis of randomized controlled tr ials", Experimenta l and therapeu tic medicine. 7(5), pp. 1100-1110. 
144. Zhong F., et al (2017), "Homocysteine levels and r isk of essential hypertension: A meta-analysis of published epidemiological stud ies ", Clinical and Experimenta l Hypertension. 39(2), pp. 160-167.