Luận án Nghiên cứu so sánh kết quả điều trị ung thư biểu mô tế bào gan bằng phương pháp tắc mạch sử dụng hạt vi cầu gắn hóa chất với tắc mạch hóa dầu

ĐẶT VẤN ĐỀ
Ung thư biểu mô tế bào gan (UTBMTBG) là loại ung thư thường gặp, chiếm khoảng 85 - 90% các khối u gan ác tính [1]. Trên thế giới UTBMTBG đứng thứ 6 (tại Việt Nam đứng thứ 1 ở nam, thứ 4 ở nữ) về số bệnh nhân (BN) mắc mới và là nguyên nhân đứng hàng thứ 4 gây tử vong trong các loại ung thư [2]. UTBMTBG có tiên lượng xấu, tỉ lệ sống sau 5 năm dưới 5% nếu không được điều trị [3]. 
Cho đến nay, trên thế giới có nhiều phương pháp điều trị ung thư gan: phẫu thuật cắt gan, ghép gan vẫn là phương pháp tốt nhất xem như điều trị triệt để, nhưng ghép gan phức tạp và rất tốn kém. Trong thực tế do hạn chế về chăm sóc sức khỏe và điều kiện kinh tế nên đa số BN được phát hiện muộn, các nghiên cứu cho thấy 70 - 90% BN UTBMTBG có bệnh lý gan mạn tính hoặc xơ gan làm cho phẫu thuật không hoặc rất ít kết quả [1], [4], [5]. Các phương pháp điều trị khác như hóa chất toàn thân chỉ đáp ứng khoảng 20% tổng số BN [6]; liệu pháp miễn dịch, hormon không mấy hứa hẹn, xạ trị kết quả thấp [4], [7], [8], [9]. 
Năm 2002, hóa tắc mạch qua đường động mạch gan được chấp nhận rộng rãi như một phương pháp điều trị tạm thời cơ bản cho BN UTBMTBG không còn chỉ định phẫu thuật [4], [10], [11]. Hiệu quả điều trị của phương pháp tắc mạch hóa dầu (TMHD) với lipiodol đã được chứng minh trong các thử nghiệm lâm sàng ở nhiều trung tâm trên thế giới về khả năng làm giảm kích thước u cũng như kéo dài thời gian sống thêm cho BN khi so sánh với hóa trị liệu toàn thân hoặc điều trị triệu chứng [12], [13], [14]... Phương pháp tắc mạch sử dụng hạt vi cầu gắn hóa chất được phát triển trên cơ sở phương pháp tắc mạch hóa chất thông thường, việc sử dụng hạt vi cầu với hai vai trò vật liệu gây tắc mạch và chất mang hóa chất, giải phóng hóa chất một cách bền vững cho phép duy trì nồng độ hóa chất cao và lâu dài hơn trong khối u đồng thời giảm nồng độ thuốc ở vòng tuần hoàn chung. 
Phương pháp tắc mạch hóa dầu và tắc mạch sử dụng hạt vi cầu gắn hóa chất đã được áp dụng rộng rãi trên thế giới, ở Việt Nam là phương pháp thường quy tại nhiều bệnh viện trên cả nước trong điều trị UTBMTBG giai đoạn trung gian. Giai đoạn trung gian bao gồm một phổ rộng các BN với số lượng u, kích thước u rất khác nhau, nên lựa chọn phương pháp can thiệp mạch nào (tắc mạch sử dụng hạt vi cầu gắn hóa chất hay tắc mạch hóa dầu) cho từng phân nhóm giai đoạn trung gian là vấn đề rất quan trọng trong thực hành lâm sàng để BN có thể nhận được kết quả điều trị tốt nhất. Tuy nhiên ở Việt Nam còn ít nghiên cứu so sánh hiệu quả điều trị của 2 phương pháp can thiệp mạch theo từng phân nhóm của giai đoạn trung gian. Vì vậy, chúng tôi tiến hành nghiên cứu đề tài: “Nghiên cứu so sánh kết quả điều trị ung thư biểu mô tế bào gan bằng phương pháp tắc mạch sử dụng hạt vi cầu gắn hóa chất với tắc mạch hóa dầu” với mục tiêu:
1. Đánh giá kết quả điều trị ung thư biểu mô tế bào gan bằng phương pháp tắc mạch sử dụng hạt vi cầu gắn hóa chất, so sánh với tắc mạch hóa dầu.
2. So sánh tính an toàn của tắc mạch sử dụng hạt vi cầu gắn hóa chất và tắc mạch hóa dầu trong điều trị ung thư biểu mô tế bào gan.
CHƯƠNG 1
 TỔNG QUAN
DỊCH TỄ HỌC UNG THƯ BIỂU MÔ TẾ BÀO GAN
* Trên thế giới
UTBMTBG đứng hàng thứ 6 trong số các bệnh lý ác tính thường gặp trên thế giới và hàng thứ 4 về số tử vong hàng năm trong các loại ung thư. Hàng năm ước tính có thêm 841.080 ca mới mắc và 781.631 BN tử vong do UTBMTBG [2]. Tỉ lệ mắc bệnh phân bố không đồng đều trên thế giới (Hình 1.1), hơn 80% số BN ở các nước kém phát triển, nguyên nhân hàng đầu là do nhiễm virus viêm gan B (HBV) mạn tính chiếm tỉ lệ 40 - 90% các ca mắc UTBMTBG [1], [15]. Ở Mỹ và các nước châu Âu tỉ lệ mắc bệnh khá thấp và chủ yếu là do tình trạng nhiễm virus viêm gan C (HCV) và gan nhiễm mỡ không do rượu [15], [16].
 Hình 1.1. Tỉ lệ mắc bệnh hiệu chỉnh theo độ tuổi, theo vùng, theo giới tính đối với bệnh ung thư gan 
* Nguồn: theo Bray F. và CS (2018) [2].
Khu vực Đông Nam Á có tỉ lệ mắc hiệu chỉnh theo tuổi khá cao (21,0/105 dân ở nam và 6,6/105 dân ở nữ) do có tỉ lệ nhiễm HBV cao. Việt Nam là nước có tỉ lệ mắc UTBMTBG đứng hàng thứ 4 trong khu vực [2].
Ung thư gan nguyên phát chiếm 8,2% (đứng thứ 4) các ca tử vong do ung thư trên toàn thế giới. Do tỉ lệ mắc bệnh ở các khu vực khác nhau, cũng có sự khác biệt về tỉ lệ tử vong do UTBMTBG ở các khu vực. Khu vực Đông Nam Á trong đó có Việt Nam có tỉ lệ tử vong hiệu chỉnh theo tuổi cao (>13,2/105 người) [2].
 	Sự tương đồng về tỉ lệ tử vong và tỉ lệ mắc của UTBMTBG cho thấy đây là bệnh lý có tiên lượng sống kém. Nếu không được điều trị hiệu quả, thời gian sống trung bình là dưới 5 tháng. Nghiên cứu sử dụng dữ liệu SEER ở Mỹ trong khoảng thời gian 1992 – 1999 thống kê thời gian sống trung bình nhóm BN không điều trị can thiệp là 58 ngày và tỉ lệ sống sau 1, 2 và 3 năm lần lượt là 13,0%, 5,5% và 2,6% [5].
* Tại Việt Nam
	Việt Nam, chưa có thống kê về tỉ lệ mắc UTBMTBG trên phạm vi toàn quốc. Tiến hành một điều tra dịch tễ rộng rãi là không dễ dàng do thiếu kinh phí, phương tiện chẩn đoán cũng như nhận thức của người dân. Nhưng kết quả điều tra dịch tễ học UTBMTBG ở từng khu vực và bệnh viện đều cho thấy tính chất nghiêm trọng của bệnh. 
Theo điều tra của Phạm Hoàng Anh tại 24 cơ sở y tế ở Hà Nội trong 4 năm (1996 - 1999), tỉ lệ mắc UTBMTBG đứng hàng thứ 3 ở nam giới (14,2/105dân) và thứ 6 ở nữ giới (4,6/105 dân) tỉ lệ nam/nữ là 3,6/1, tỉ lệ mắc tăng nhanh ở cả hai giới sau tuổi 35, đạt đỉnh cao sau tuổi 65 [17].
Đoàn Hữu Nam và CS (2000) ghi nhận tại Trung tâm Ung bướu thành phố Hồ Chí Minh: UTBMTBG đứng hàng thứ nhất trong các loại ung thư ở nam giới, đứng hàng thứ 5 trong các loại ung thư ở nữ giới và đứng hàng thứ 2 trong các loại ung thư ở cả 2 giới [18]. 
 	Theo dữ liệu GLOBOCAN 2018, UTBMTBG đứng đầu về tỉ lệ mắc (15,4%) và tỉ lệ tử vong (23,56%) trong các bệnh lý ác tính ở Việt Nam. Tỉ lệ mắc ở nam giới xếp hàng thứ 1 và ở nữ giới xếp hàng thứ 4. Tỉ lệ mắc hiệu chỉnh theo tuổi ở nam là 39,0/105 dân và ở nữ là 9,5/105 dân [2]. Có thể giải thích tỉ lệ mắc UTBMTBG ở nước ta cao là do tỉ lệ nhiễm HBV ở nước ta cao. Theo một số nghiên cứu, tỉ lệ nhiễm HBV ở người trưởng thành từ 8,8 - 19% [19], [20]. Những số liệu này đã chứng minh UTBMTBG thật sự là một gánh nặng đối với ngành y tế và toàn xã hội.
SINH LÝ BỆNH UNG THƯ BIỂU MÔ TẾ BÀO GAN
Phần lớn quá trình sinh lý bệnh học của UTBMTBG liên quan đến xơ gan, chiếm khoảng 80%. Mối liên quan giữa UTBMTBG và xơ gan đã được biết đến từ lâu. Người ta nhận thấy có sự tăng cao rõ rệt nguy cơ mắc UTBMTBG trên BN xơ gan. Ở Pháp 80% xơ gan do rượu và ung thư gan xảy ra là ở xơ gan do rượu. Nhật Bản, Việt Nam, một số nước châu Á và châu Phi 80 - 95% các ung thư gan phát triển từ xơ gan do nhiễm HBV, HCV mạn tính [1], [21], [22].
Hiện nay nói đến nguyên nhân UTBMTBG là người ta nói đến HBV - là nguyên nhân quan trọng mà hầu hết các tác giả trên thế giới đều thừa nhận. HBV là một virus DNA nhỏ thuộc họ virus Hepadnaviruses. HBsAg là kháng nguyên bề mặt của HBV, có trong máu của người bị nhiễm HBV. Người mang HBsAg có nguy cơ mắc UTBMTBG gấp 100 lần so với người không mang [21], [22]. Thời gian tiến triển của viêm gan B mạn đến xơ gan khoảng 4 năm, tỉ lệ ung thư gan xuất hiện trên nền gan xơ khoảng 20%. Hơn nữa, trong suốt giai đoạn nhiễm kéo dài có thể bộ gen của HBV hòa nhập vào nhiễm sắc thể của tế bào gan, điều này dẫn đến tính không ổn định về di truyền sẽ gây ra đột biến điểm, đứt đoạn, chuyển vị và sắp xếp tại nhiều vị trí nơi mà bộ gen của virus được đặt vào DNA của các tế bào gan một cách ngẫu nhiên. Protein X (HBx) được tạo ra từ gen virus, sự giải mã các yếu tố kích hoạt trong suốt thời gian nhiễm virus kéo dài, điều này có thể làm tăng sự biểu lộ của gen điều hòa tăng trưởng liên quan đến chuyển dạng ác tính của tế bào gan [23].
Đối với HCV, người ta cũng nhận thấy giữa ung thư gan và viêm gan C có mối liên quan chặt chẽ. HCV không thâm nhập vào trong bộ gen tế bào gan vì đây là loại virus ARN. Cơ chế sinh ung thư của HCV là cơ chế gián tiếp thông qua quá trình phát triển xơ gan. Xơ gan do HCV có khả năng chuyển dạng ác tính thành UTBMTBG khoảng 3 - 6,5% mỗi năm [24]. Gần đây, một số nghiên cứu cho thấy các protein của HCV có thể tương tác với các protein tế bào tham gia vào quá trình phát triển tăng sinh và điều hòa hoạt động tế bào làm cho sự chuyển đổi thành ác tính của tế bào dễ xảy ra. Tỉ lệ nhiễm HCV cao ở Nhật Bản, Mỹ, Tây Ban Nha... trong đó có tới 50 - 85% BN UTBMTBG có Anti-HCV (+) [25].
Mặt khác, vấn đề đồng nhiễm HBV và HCV cũng có một tỉ lệ nhất định làm tăng nguy cơ xuất hiện UTBMTBG gan theo sự cộng lực và hiệp lực. Ngoài ra, chúng ta biết rằng cả 2 loại virus này đều gây xơ gan - một tình trạng có thể được xem là tiền ung thư gan [21].
Sán lá gan: Rất nhiều công trình đã nhận thấy vai trò của nhiễm trùng sán lá trong bệnh lý gan. Tuy nhiên, cho đến nay, người ta vẫn chưa tìm thấy mối liên hệ đối với ung thư gan của sán lá [21].
Rượu: Theo ước tính, những người nghiện rượu (khoảng 80 gr mỗi ngày) thì tỉ lệ UTBMTBG cao gấp 4 - 5 lần so với những người không nghiện rượu. Và như vậy, người ta nghĩ rằng xơ gan do rượu có biến chứng ung thư hoá. Tuy nhiên, ảnh hưởng sinh ung thư trực tiếp của rượu đối với tế bào gan chưa được chứng minh [21].
Thuốc lá: Tỉ lệ mắc UTBMTBG ở những người hút thuốc lá gấp 1,5 lần so với những người không hút thuốc lá. Tuy nhiên, chưa chứng minh được mối liên quan giữa các độc chất của thuốc lá với UTBMTBG [21].
Aflatoxin: Aflatoxin là độc tố vi nấm sản sinh tự nhiên bởi một số loài nấm mốc Aspergillus, trong đó đáng chú ý nhất là A.flavus và A.parasiticus. Trên thực nghiệm ở động vật, aflatoxin là tác nhân gây ung thư trong đó aflatoxin B1 (AFB1) là tác nhân có vai trò quan trọng nhất. Khi vào cơ thể qua đường tiêu hóa, AFB1 chuyển hóa qua cytochrome P-450 để tạo thành dạng phản ứng không ổn định AFB1-8-9-epoxide có thể gắn vào DNA từ đó hình thành ung thư do gây các đột biến ở những gen quan trọng [26].
Bệnh ứ sắt, thiếu alpha-1-antitrypsin và ứ mật nguyên phát liên quan đến UTBMTBG nhưng cơ chế chưa biết rõ.
CHẨN ĐOÁN UNG THƯ BIỂU MÔ TẾ BÀO GAN
Hiện nay có nhiều phương pháp được sử dụng để chẩn đoán UTBMTBG bao gồm chẩn đoán hình ảnh, các dấu ấn sinh học và mô bệnh học. Các khuyến cáo trên thế giới hiện nay đi sâu vào phân tích trong những trường hợp cụ thể, sử dụng phương pháp nào sẽ có giá trị tốt hơn từ đó định hướng cho các bác sĩ lâm sàng trong chẩn đoán. Việc sử dụng các phân loại về giai đoạn giúp đưa ra tiên lượng và lựa chọn phương pháp điều trị thích hợp [27], [28].
Các phương pháp chẩn đoán
Dấu ấn sinh học
	Dấu ấn sinh học là chất do khối u hay cơ thể phản ứng lại khối u sản xuất ra, có thể được phát hiện trong các dịch sinh học hoặc mô. Dấu ấn sinh học được sử dụng trong chẩn đoán sớm, trong đánh giá giai đoạn và tiên lượng bệnh. Các dấu ấn ung thư gan bao gồm các enzyme, isoenzyme, hormone, kháng nguyên ung thư bào thai, các epitope carbonhydrate, các sản phẩm của gen ung thư và đột biến gen.
	* Alpha foetoprotein (AFP)
	Là một loại protein bào thai. Bình thường sau khi trẻ ra đời 3 - 4 tuần, protein này biến mất, chỉ còn rất ít (ở người lớn < 5 ng/ml). Tế bào ung thư gan có khả năng bài tiết protein này, do đó trong UTBMTBG hàm lượng AFP tăng.
Về mức tăng hàm lượng AFP cho phép chẩn đoán ung thư gan cho đến nay đang còn bàn cãi. Nhiều nghiên cứu trong nước và quốc tế đã báo cáo về hàm lượng AFP huyết thanh ở BN UTBMTBG. Theo Gopal P. và CS (2014) hàm lượng AFP > 20 ng/ml được coi là dương tính thì độ nhạy, độ đặc hiệu, tỉ lệ dự báo của test dương tính và tỉ lệ âm tính giả của AFP tương ứng là: 70,1%; 89,8%; 82,2% và 81,5%, kết quả này cho thấy AFP là dấu ấn ung thư có giá trị cao trong chẩn đoán UTBMTBG [29]. Việc chọn mốc chẩn đoán của AFP vẫn còn nhiều ý kiến khác nhau và tùy thuộc theo quan điểm của các tác giả. Khuyến cáo của Hội Gan mật châu Á Thái Bình Dương (Asian Pacific Association for the Study of Liver - APASL) năm 2010 ngưỡng chẩn đoán của AFP là 200 ng/ml [30]. Cũng với mức AFP > 200 ng/ml là mốc chẩn đoán thì trong nghiên cứu của Gopal P. và CS (2014) độ nhạy của AFP chỉ còn 50% nhưng độ đặc hiệu lại tăng lên đạt 99,4% [29].
	Gần đây, đã có nhiều nghiên cứu nhằm cải thiện độ đặc hiệu trong chẩn đoán UTBMTBG bằng cách tìm ra đồng phân đặc hiệu hơn của AFP như AFP có ái lực với lectin (AFP-L3, AFP-P4), vì các AFP này chỉ tăng trong UTBMTBG, giúp phân biệt giữa UTBMTBG và bệnh gan mạn tính [31], [32], [33]. 
	Hiệp hội ung thư Nhật Bản đã lấy tỉ lệ AFP-L3 > 15% là mốc chẩn đoán UTBMTBG [34]. Tại Việt Nam, Vũ Văn Khiên và CS (2006) đã định lượng AFP-L3 cho 65 BN UTBMTBG và kết quả cho biết độ nhạy, độ đặc hiệu và tỉ lệ dự báo của test dương tính tương ứng là 96,9%; 92% và 96,9% [35], nghiên cứu của Nguyễn Đình Song Huy và CS (2018) [36] nghiên cứu trên 2199 BN thấy tỉ lệ AFP-L3 tăng cao là 57,7%. 
	* Gamma - Glutamyl - Transferase (GGT)
	GGT đặc biệt là GGT-II có giá trị trong chẩn đoán UTBMTBG với độ nhạy là 89,3% [37]. 
	* Desgamma Carboxy Prothrombin (DCP)
	Cơ chế hình thành desgamma carboxy prothrombin trong UTBMTBG chưa được biết rõ. Tuy nhiên, người ta vẫn cho rằng desgamma carboxy prothrombin được sản xuất từ chính các tế bào UTBMTBG [32], [35]. Nghiên cứu của Nguyễn Đình Song Huy và CS (2018) [36] tỉ lệ DCP tăng cao là 88,5%. Hiệp hội ung thư Nhật Bản đã lấy DCP ≥ 40 mAU/mL là mốc chẩn đoán UTBMTBG [34].
	* Alpha - L - Fucosidase 
	Được sử dụng như một dấu ấn ung thư hữu ích để phát hiện UTBMTBG. Độ nhạy, độ đặc hiệu của Alpha-L-Fucosidase trong chẩn đoán UTBMTBG tương ứng là: 76% và 90,9% [35]. 
Các phương pháp chẩn đoán hình ảnh
	* Siêu âm:
	Đây là phương pháp thăm dò hình ảnh được lựa chọn đầu tiên vì nó là phương pháp không chảy máu, không độc hại, có thể thăm dò nhiều lần, cho kết quả nhanh chóng, dễ dàng trang bị cho đến tận tuyến cơ sở, góp phần không nhỏ trong chẩn đoán ung thư gan sớm.
	Trong UTBMTBG, tổn thương có thể là các khối tăng âm, cũng có thể là các khối giảm âm, hoặc xen kẽ tăng và giảm âm. Mật độ siêu âm của khối phụ thuộc vào cấu trúc mô học của nó (mạch máu, mỡ, xơ,...), vì vậy cấu trúc khối u rất đa dạng, hình ảnh được coi là điển hình: hình khảm (vùng tăng âm, giảm âm xen lẫn) hoặc hình một viền giảm âm bao quanh một khối tăng âm.
	Qua siêu âm cho phép xác định vị trí khối u, số lượng khối u, kích thước khối u. Ngoài ra cho thấy các dấu hiệu chèn ép mạch máu, đường mật ở trong và ngoài gan do các khối u, các dấu hiệu huyết khối tĩnh mạch cửa, có hay không có hạch to và dịch ổ bụng. Siêu âm hướng dẫn cho phép chọc tế bào, hoặc sinh thiết để chẩn đoán tế bào học và mô bệnh học, cũng như có thể tiến hành các thủ thuật điều trị. Siêu âm có thể phát hiện được 100% các tổn thương kích thước > 2 cm, 50% các tổn thương từ 1 - 2 cm và khoảng 20% các tổn thương < 1 cm [38]. 
	- Siêu âm doppler: Cho thấy tình trạng tăng sinh mạch ngay cả đối với u nhỏ, giúp phân biệt giữa UTBMTBG với các ổ tân tạo và tăng sản tuyến lành tính, các khối u gan thứ phát và huyết khối ung thư. Với phương pháp siêu âm doppler, hình ảnh dòng m ... ày sau can thiệp và hồi phục ở thời điểm 2 - 3 tháng sau ở mỗi nhóm, sự thay đổi giữa hai nhóm nghiên cứu cũng không có ý nghĩa với p > 0,05. 
Trong nghiên cứu của chúng tôi các thay đổi chỉ số hồng cầu, bạch cầu, tiểu cầu, ure, creatinin, albumin, protein, bilirubin, ALT, AST giữa hai nhóm nghiên cứu tại thời điểm 2 - 5 ngày và 2 - 3 tháng sau can thiệp sự khác biệt không có ý nghĩa thống kê (với p > 0,05). Nghiên cứu của Li H. và CS (2019) nhận thấy sau 1 tháng can thiệp thay đổi hàm lượng albumin giữa hai nhóm nghiên cứu sau can thiệp sự khác biệt có ý nghĩa thống kê (với p 0,05) [154]. Nghiên cứu của Zhang Z. và CS (2019) nhận thấy sau can thiệp thay đổi hàm lượng bilirubin, ALT, AST giữa hai nhóm nghiên cứu sau can thiệp sự khác biệt không có ý nghĩa thống kê (với p> 0,05), cả 2 nhóm không có tình trạng suy chức năng thận [152]. Nghiên cứu Dương Minh Thắng (2009), Thái Doãn Kỳ (2015) nhận thấy hàm lượng albumin và prothrombin trung bình có giảm sau điều trị nhưng không có ý nghĩa với p> 0,05 [83], [96].
Trong nhiên cứu của chúng tôi cũng không theo dõi và đánh giá được sự thay đổi tác dụng phụ ảnh hưởng chức năng thận trên xét nghiệm nước tiểu, giảm chức năng tim trên siêu âm tim. Tuy nhiên bệnh nhân can thiệp lần đầu và can thiệp nhắc lại chúng tôi đều làm siêu âm tim, xét nghiệm nước tiểu trước khi can thiệp, không có trường hợp nào biến đổi bất thường.
Biến chứng và diễn biến bất thường sau điều trị
Ngày nay, sự phát triển của các dụng cụ can thiệp nội mạch và trình độ các bác sỹ làm kỹ thuật đã giúp cho mối đe dọa từ các biến chứng liên quan đến thao tác kỹ thuật như chảy máu và phồng giả vị trí chọc ĐM, thông động tĩnh mạch, bóc tách nội mạc ĐM, huyết khối... rất ít gặp. Tỉ lệ biến chứng này của chúng tôi không gặp nữa, các nghiên cứu khác trong nước cũng nêu lên tỉ lệ 0% hoặc rất thấp của các biến chứng loại này [83], [96], [102].
Trong 651 lần can thiệp, chúng tôi gặp 11/280 trường hợp bị biến chứng (3,9%), trong đó nhóm I có 3 trường hợp suy gan cấp, 2 trường hợp viêm túi mật, 1 trường hợp xuất huyết tiêu hóa, nhóm II có 2 trường hợp suy gan cấp, 1 trường hợp viêm túi mật cấp, 1 trường hợp nhiễm khuẩn huyết và 1 trường hợp xuất huyết tiêu hóa, không có trường hợp nào hoại tử giả áp xe gan, vỡ khối u không có trường hợp tử vong sớm sau 30 ngày can thiệp. 
Suy gan cấp là biến chứng thường gặp nhất sau điều trị bằng tắc mạch hóa chất truyền thống và cũng là nguyên nhân chính gây tử vong do can thiệp. Suy gan cấp thường xảy ra trong trường hợp can thiệp trên thể tích gan lớn và trên nền suy giảm chức năng gan từ trước. Llovet J. M và CS (2002) báo cáo suy gan xảy ra dẫn tới tử vong 5/40 trường hợp được can thiệp TMHD [142]. Trong nghiên cứu của Lê Văn Trường (2006) với 203 lần can thiệp trên 108 BN UTBMTBG kích thước lớn trên 5 cm (17 BN xơ gan Child-Pugh B), biến chứng suy gan cấp xảy ra ở 4 trường hợp (2%) và tất cả đều dẫn tới tử vong [95]. Nhiều nghiên cứu khác về TMHD cũng cho thấy đây là một biến chứng luôn cần được suy xét khi quyết định can thiệp cho một BN cụ thể. Trong khi đó đối với tắc mạch vi cầu, các báo cáo từ các tác giả nước ngoài cho thấy tỉ lệ biến chứng này thấp hơn. Malagari K. và CS (2011) tổng kết độ an toàn của tắc mạch vi cầu trên 237 BN thấy tỉ lệ suy gan cấp không hồi phục là 1,68% nhưng không dẫn tới tử vong [153]. Trong nghiên cứu của Song M. J. và CS (2012) không gặp trường nào bị suy gan cấp sau can thiệp và cũng không có tử vong liên quan đến can thiệp [99]. Trong nghiên cứu của Zhang Z. và CS (2019) suy gan sau can thiệp trên số BN điều trị TMHD là 6,1% và tắc mạch sử dụng hạt vi cầu gắn hóa chất là 3,6%, sự khác biệt không có ý nghĩa thống kê với p >0,05 [152].
Biến chứng áp xe hóa khối sau TMHD là một biến chứng ít gặp (tần suất 0,26 - 3,12%), sự hình thành ổ áp xe thường được giải thích là do hoại tử sâu sắc u gan dẫn đến phá hủy cả các nhánh đường mật, vi khuẩn từ đường mật có thể xâp nhập vào trong khối u. Biến chứng này thường được xử trí bằng chọc hút qua da, nhưng cũng có thể dẫn tới biến cố nghiêm trọng như vỡ ổ áp xe. Trong nghiên cứu của chúng tôi không có trường hợp nào bị áp xe. Nghiên cứu Dương Minh Thắng (2009) điều trị TMHD gặp 2 trường hợp với tỉ lệ 0,78% tổng số các lần điều trị trong nghiên cứu, cả hai đã được điều trị bằng phương pháp chọc hút mủ ổ hoại tử và khỏi hoàn toàn [96]. Nghiên cứu của Lê Văn Trường (2006) trong 203 lần can thiệp chỉ gặp 1 trường hợp bị biến chứng này [95]. Nghiên cứu của Nguyễn Tiến Thịnh (2011) trên 462 lần can thiệp, chỉ gặp 2 trường hợp (0,4%) [102]. Một nghiên cứu với cỡ mẫu lớn trên 2439 BN với 6255 lần can thiệp của Song S. Y. và CS (2001) được điều trị bằng TMHD trong 6 năm (1995 - 2001) chỉ gặp 14 ca bị áp xe hóa khối u (0,2%) [158]. Trong khi đó một số nghiên cứu về tắc mạch vi cầu cho thấy tỉ lệ biến chứng này có vẻ thường gặp hơn. Nghiên cứu của Varela M. và CS (2007) trên 27 BN với 49 lần can thiệp, có 2 trường hợp bị áp xe hóa khối u (5%) [92]. Trong 237 BN ở nghiên cứu của Malagari K. và CS (2011) thấy có 6 trường hợp (2,53%) [153]. 
Vỡ khối u gan có thể xuất hiện ngay cả khi chưa điều trị gì. Sau TMHD hiện tượng này có thể xảy ra, thường ở các khối u nằm sát vỏ gan, đã có xâm lấn ra vỏ Glisson. Vỡ u gan có thể xảy ra sớm hoặc muộn, có thể điều trị bảo tồn hoặc phải tắc mạch cấp cứu, hoặc có thể không kịp xử trí gì, không ghi nhận được trường hợp nào bị vỡ u sau can thiệp.
Các biến chứng liên quan đến đường mật sau TMHD được đề cập như nhồi máu túi mật là do hỗn hợp doxorubicin - lipiodol hoặc spongel hoặc hạt vi cầu tải doxorubicin trào vào ĐM túi mật. Trong quá trình can thiệp chúng tôi cố gắng chọn lọc tối ưu mạch máu nuôi u và vượt qua nguyên ủy của nhánh động mạch liên quan cấp máu túi mật. Tuy nhiên, chúng tôi vẫn gặp 02 trường hợp viêm túi mật ở nhóm I và 01 trường hợp ở nhóm II nhưng nhẹ và sau điều trị nội khoa bệnh nhân khỏi. 
Tăng áp lực tĩnh mạch cửa do xơ gan trên các bệnh nhân UTBMTBG là phổ biến nên biến chứng chảy máu do vỡ giãn TM thực quản - dạ dày sau TMHD có thể xảy ra ở bất kể thời điểm nào trong quá trình theo dõi. Có 1 BN (0,3%) trong nhóm I và 1 BN nhóm II của chúng tôi bị biến chứng và được xử trí bằng nội khoa (thắt TMTQ kết hợp thuốc cầm máu) ổn định xuất viện sau 02 tháng BN tiếp tục giãn vỡ tĩnh mạch thực quản lần 2 kết hợp tình trạng suy gan nặng tử vong. Trong 203 lần can thiệp của Lê Văn Trường (2006) gặp 4 trường hợp bị biến chứng này có 2 trường hợp tử vong [95]. Nghiên cứu của Nguyễn Tiến Thịnh (2011) gặp 6/462 (1,3%) bị xuất huyết tiêu hóa sau can thiệp (4 trường hợp do vỡ giãn TMTQ và 2 trường hợp do loét dạ dày - hành tá tràng) [102]. Tỉ lệ biến chứng này cũng có vẻ thấp hơn trong các báo cáo về tắc mạch vi cầu. Nghiên cứu của Malagari K. và CS (2011) gặp 0,84% trường hợp nhưng không dẫn tới tử vong [153]. Nghiên cứu so sánh PRECISION V cũng cho thấy tỉ lệ biến chứng này thấp hơn ở nhóm tắc mạch vi cầu so với nhóm TMHD [98].
Một số yếu tố ảnh hưởng đến kết quả sống lâu dài
Đánh giá các yếu tố tiên lượng về sống lâu dài của BN UTBMTBG được điều trị tắc mạch sử dụng hạt vi cầu gắn hóa chất và THMD đã được đề cập trong nhiều báo cáo trong và ngoài nước. Giai đoạn bệnh theo Okuda, Barcelona; mức độ xơ gan theo Child-Pugh, hàm lượng albumin, bilirubin, AFP huyết thanh và một số đặc điểm u gan (kích thước u, thể khối hay lan tỏa, xâm lấn mạch...) và một số yếu tố khác có liên quan đến kết quả sống lâu dài của BN sau can thiệp [83], [95], [96], [102], [103], [105], [159]. Kết quả nghiên cứu của chúng tôi cũng tương tự, nhóm điều trị TMHD đối với UTBMTBG thể lan tỏa, AFP tăng, kích thước khối u, thể đa khối u, Okuda II, Kinki B2+B3, đáp ứng khối u sau lần can thiệp đầu là các yếu tố tiên lượng rất xấu, không khác biệt với các kết quả của điều trị tắc mạch hóa chất truyền thống ở những nghiên cứu khác. Đây cũng là các yếu tố có giá trị tiên lượng độc lập tới kết quả xấu về sống lâu dài đối với UTBMTBG sau điều trị TMHD trong phân tích đa biến ở trong nghiên cứu của Lê Văn Trường (2006), có bảy yếu tố tiên lượng xấu đến thời gian sống của bệnh nhân UTBMTBG là kích thước u > 10 cm, tuổi < 60, hàm lượng Albumin huyết thanh < 35 g/l, AFP tăng cao, hình thái u lan tỏa, xâm lấn tĩnh mạch cửa, biệt hóa tế bào thấp – vừa; trong đó có hai giá trị tiên lượng độc lập là hình thái lan tỏa và xâm lấn tĩnh mạch cửa [95]. Nhóm điều trị tắc mạch sử dụng hạt vi cầu gắn hóa chất trên BN xơ gan Child-Pugh B trong nghiên cứu của chúng tôi, thời gian sống toàn bộ trung bình đạt 9,7 tháng thấp hơn nhiều so với nghiên cứu Thái Doãn Kỳ (2015) ở nhóm Child-Pugh B thời gian sống trung bình là được 14 tháng, nghiên cứu của Malagari cũng cho thấy, mặc dù đạt kết quả sống lâu dài kém hơn so với nhóm BN xơ gan Child-Pugh A nhưng nhóm BN xơ gan Child-Pugh B cũng đạt thời gian sống trung bình trên là 36,7 tháng [145]. Chúng tôi nhận định tiên lượng sống thêm lâu dài khá tốt đối với các BN có u gan 1 ổ, u thể khối, kích thước u gan không quá lớn, AFP huyết thanh trước điều trị bình thường, xơ gan Child-Pugh A, giai đoạn Okuda I, Kinki B1 với thời gian sống trung bình có thể đạt xấp xỉ 18 tháng. 
Đánh giá thời gian sống theo các phân nhóm để nhận định các yếu tố nguy cơ trên cả hai phương pháp điều trị, với phân tích đơn biến (kiểm định Log rank) thấy sự khác biệt có ý nghĩa thống kê, do đó phương pháp tắc mạch sử dụng hạt vi cầu gắn hóa chất có thời gian sống cao hơn có ý nghĩa ở tất cả các yếu tố tiên lượng. Đối với các phân nhóm chúng tôi nhận thấy có sự khác biệt giữa hai phương pháp điều trị ở giới, nhóm tuổi BN < 60 tuổi), nhóm không có yếu tố nguy cơ (virus và/hoặc rượu), AFP huyết thanh bình thường, kích thước khối u < 8 cm, u thể khối, đa u, Child-Pugh B, Okuda I, Kinki B1 và nhóm không đáp ứng khối sau điều trị lần đầu. Nhưng tiến hành phân tích đa biến (theo mô hình hồi quy Cox Regression loại trừ dần các yếu tố liên quan, loại trừ nhiễu 5 bước) còn 4 yếu tố tiên lượng có ý nghĩa là nhóm AFP tăng, u thể lan tỏa, Okuda I, không đáp ứng khối sau lần điều trị đầu. Đánh giá nguy cơ tử vong các yếu tố nguy cơ, chúng tôi nhận thấy điều trị TMHD nhóm AFP huyết thanh tăng trước điều trị nguy cơ tử vong cao gấp 1,68 lần; khối u thể lan tỏa cao gấp 1,76 lần, phân loại giai đoạn bệnh Okuda I cao gấp 1,51 lần, không đáp ứng khối u sau lần điều trị đầu tiên theo phân loại mRECIST cao gấp 2,45 lần so với điều trị tắc mạch sử dụng hạt vi cầu gắn hóa chất; sự khác biệt có ý nghĩa với p < 0,05. Nghiên cứu Facciousso A. và CS (2016) đánh giá yếu tố tiên lượng trên 104 BN TMHD và 145 BN tắc mạch sử dụng hạt vi cầu gắn hóa chất phân nhóm BCLC A và B thấy yếu tố như AFP huyết thanh bình thường, u 2 thùy gan, huyết khối tĩnh mạch sự khác biệt có ý nghĩa thống kê, nguy cơ tử vong điều trị nhóm TMHD cao hơn nhóm tắc mạch sử dụng hạt vi cầu gắn hóa chất lần lượt theo các yếu tố nguy cơ là 2,29 lần, 2,5 lần và 1,75 lần [105]. Theo nghiên cứu của Song M. J và CS (2012) yếu tố nguy cơ độc lập có ý nghĩa là AFP < 200 ng/ml có giá trị tiên lượng với nguy cơ tử vong nhóm điều trị TMHD cao gấp 1,72 lần so với tắc mạch sử dụng hạt vi cầu gắn hóa chất [99]. 
KẾT LUẬN
Qua nghiên cứu kết quả điều trị UTBMTBG bằng phương pháp TMHD và tắc mạch sử dụng hạt vi cầu gắn hóa chất điều trị 280 BN UTBMTBG tại BV TƯQĐ 108 và BV QY 103 từ tháng 5/2014 đến tháng 12/2017, chúng tôi rút ra một số kết luận sau:
	I. Đánh giá kết quả điều trị ung thư biểu mô tế bào gan bằng phương pháp tắc mạch sử dụng hạt vi cầu gắn hóa chất, so sánh với tắc mạch hóa dầu: 2 phương pháp đều có kết quả điều trị tốt
- Cải thiện triệu chứng lâm sàng tốt hơn ở nhóm I là 41,3%, nhóm II là 36,7% số trường hợp sau can thiệp, với p > 0,05.
- Đáp ứng giảm AFP huyết thanh ở nhóm I là 36,7%, nhóm II là 50,2% so với trước can thiệp, với p < 0,05.
- Giảm kích thước khối u sau can thiệp nhóm I (22,5%) thấp hơn nhóm II (33,4%), với p < 0,05.
- Đáp ứng khối u sau can thiệp lần 1: nhóm I có đáp ứng khối u (26,4%) thấp hơn nhóm II (40,2%), với p < 0,05.
- Số lần can thiệp nhóm II (trung bình 1,9 lần/1BN) thấp hơn nhóm I (trung bình 2,9 lần/1BN), với p < 0,05.
- Tỉ lệ tái phát, huyết khối tĩnh mạch cửa, di căn xa sau can thiệp, sự khác biệt không có ý nghĩa thống kê với p> 0,05
- Thời gian sống toàn bộ (OS) trung bình nhóm II (21,6 ± 1,3 tháng) cao hơn nhóm I (17,1 ± 1,3 tháng), với p < 0,05.
- Thời gian sống bệnh không tiến triển (PFS): nhóm II (17,7 ± 1,4 tháng) cao hơn nhóm I (12,7 ± 1,3 tháng), với p < 0,05.
- Tỉ lệ sống sau 1 năm, 2 năm và 3 năm của nhóm I là 52,1%, 25% và 13,9%; nhóm II lần lượt là 65,3%, 42,6% và 24,1%, với p < 0,05.
- Thời gian sống thêm toàn bộ (OS) theo tiêu chí Kinki: B1, B2 nhóm II cao hơn nhóm I, với p 0,05.
II. So sánh tính an toàn của tắc mạch sử dụng hạt vi cầu gắn hóa chất và tắc mạch hóa dầu trong điều trị ung thư biểu mô tế bào gan: 2 phương pháp có tính an toàn cao
- Hội chứng sau tắc mạch thường gặp nhưng chủ yếu ở mức độ nhẹ, các triệu chứng chỉ diễn biến trung bình 2 - 3 ngày sau can thiệp: 
 + Đau vùng gan: nhóm I (73,7%) thấp hơn nhóm II (81,3%) với p < 0,05
 + Sốt: nhóm I (30,9%) cao hơn nhóm II (18,7%), với p < 0,05
 + Mệt mỏi: nhóm I (42,5%) cao hơn nhóm II (28,2%), với p < 0,05 
 + Nôn - buồn nôn: nhóm I (2,0%), nhóm II (3,0%), với p > 0,05
- Các chỉ số enzym gan, protein, bilirubin, ure, creatinin, bạch cầu, tiểu cầu và điểm Child-Pugh tăng; albumin, prothrombin, hồng cầu, giảm sau can thiệp 2 - 5 ngày và hồi phục sau 2 - 3 tháng, thay đổi các chỉ số giữa hai nhóm sự khác biệt không có ý nghĩa thống kê với p > 0,05.
- Tỉ lệ biến chứng sau can thiệp (Suy gan cấp, viêm túi mật cấp, nhiễm khuẩn huyết, xuất huyết tiêu hóa) thấp: nhóm I là 1,7%, nhóm II là 1,6% sự khác biệt không có ý nghĩa thống kê với p > 0,05. Không gặp hoại tử túi mật hay suy thận cấp.
- Không có tử vong liên quan đến kỹ thuật can thiệp.
- Kết quả sống thêm lâu dài giữa hai phương pháp có liên quan đến một số yếu tố tiên lượng trước can thiệp là khối u thể lan tỏa, AFP huyết thanh cao (> 20 ng/ml) trước điều trị, giai đoạn bệnh theo Okuda I, không đáp ứng sớm u gan sau can thiệp lần 1 (theo mRECIST) là các yếu tố dự báo tích cực đến kết quả sống thêm lâu dài sau can thiệp
KIẾN NGHỊ
	Tắc mạch hóa dầu và tắc mạch sử dụng hạt vi cầu gắn hóa chất là những phương pháp hiệu quả, an toàn trong điều trị ung thư tế bào gan ở nước ta. Mặc dù, phương pháp tắc mạch sử dụng hạt vi cầu gắn hóa chất có thời gian sống thêm toàn bộ cao hơn phương pháp tắc mạch hóa dầu, nhưng tắc mạch hóa dầu vẫn là lựa chọn điều trị khi điều kiện kinh tế của bệnh nhân không cho phép.
	Có thể ứng dụng phân nhóm ung thư biểu mô tế bào gan giai đoạn trung gian (BCLC B) theo tiêu chí Kinki trong lựa chọn phương pháp tắc mạch hóa chất thích hợp: nhóm bệnh nhân giai đoạn B1 có thể sử điều trị cả 2 phương pháp tắc mạch hóa dầu và tắc mạch sử dụng hạt vi cầu gắn hóa chất, giai đoạn B2 điều trị phương pháp tắc mạch sử dụng hạt vi cầu gắn hóa chất, giai đoạn B3 điều trị phương pháp tắc mạch hóa dầu .