Luận án Nghiên cứu sự biến đổi nồng độ Hs – CRP, Hs – Troponin T, NT – proBNP huyết thanh và chức năng tâm trương thất trái ở bệnh nhân đau thắt ngực không ổn định

ĐẶT VẤN ĐỀ
	Đau thắt ngực không ổn định gây ra bởi sự nứt vỡ của mảng vữa xơ động mạch vành, làm giảm đáng kể và đột ngột dòng máu trong lòng động mạch vành, hậu quả mất cân bằng giữa cung và cầu Oxy của cơ tim gây ra các triệu chứng trên lâm sàng [1]. Theo thống kê tại Anh trong một năm từ 2006 đến 2007 có 69.971 bệnh nhân đau thắt ngực không ổn định nhập viện khoa cấp cứu, trong đó có 42.526 bệnh nhân nam giới trên 60 tuổi. Tại Hoa Kỳ, đau thắt ngực không ổn định và nhồi máu cơ tim không ST chênh lên là nguyên nhân tim mạch gây tử vong hàng đầu ở bệnh nhân trên 65 tuổi [1]. Nhờ các tiến bộ mới trong điều trị nội khoa và can thiệp tái tưới máu tỷ lệ tử vong giảm đi, tuy nhiên tỷ lệ suy tim trong đau thắt ngực không ổn định lại tăng lên.
Đau thắt ngực không ổn định do mất ổn định của mảng vữa xơ động mạch vành, làm giảm lưu lượng mạch vành gây dãn thất trái cùng với tăng áp lực đổ đầy thất trái, dãn nhĩ trái, phì đại thất trái, mất đồng bộ và tái cấu trúc điện học, hậu quả cuối cùng dẫn đến suy tim [2]. Nghiên cứu của Sumeet D. và cộng sự năm 2019 trên 266 bệnh nhân đau thắt ngực không ổn định cho kết quả có 21,1 % các trường hợp có triệu chứng suy tim trên lâm sàng mà chức năng tâm thu thất trái vẫn trong giới hạn bình thường hay chỉ giảm mức độ vừa phải, đó là các trường hợp suy chức năng tâm trương thất trái [3]. Nghiên cứu của Chaowalit N. và cộng sự năm 2011 trên 50 bệnh nhân đau thắt ngực không ổn định cũng cho thấy các rối loạn về chức năng tâm trương thất trái sẽ xảy ra sớm hơn và rõ nét hơn các rối loạn về chức năng tâm thu thất trái [4]. Việc đánh giá được chức năng tâm trương thất trái sớm có ý nghĩa trong dự báo các biến cố tim mạch, tử vong và giúp lựa chọn chiến lược điều trị trong đau thắt ngực không ổn định [5]. 
Trong những năm gần đây, các dấu ấn chỉ điểm sinh học tim được biết đến như một công cụ giúp sàng lọc, chẩn đoán, phân tầng nguy cơ và tiên lượng trong bệnh lý động mạch vành cấp và mạn tính [6]. Các dấu ấn sinh học tim được sử dụng nhiều nhất trên lâm sàng là Hs – CRP trong đánh giá tiến trình viêm và vữa xơ động mạch, HS – Troponin T trong đánh giá hoại tử cơ tim và NT – proBNP đánh giá suy giảm chức năng tim. Nghiên cứu của Klingenberg R. và cộng sự năm 2018 trên 81 bệnh nhân đau thắt ngực không ổn định cho thấy nồng độ Hs – CRP, Hs – Troponin T và NT – proBNP giúp cải thiện phân tầng nguy cơ, tiên lượng tử vong tốt hơn khi kết hợp với thang điểm GRACE [7].
Nghiên cứu của Troughton R.W. và cộng sự năm 2009 cho thấy nồng độ NT – proBNP có tương quan với chức năng tâm trương mà không phụ thuộc vào tuổi, giới. Mức NT – proBNP dưới 140 pg/ml có giá trị chẩn đoán âm tính cao trên 90 % với suy chức năng tâm trương thất trái [8]. Nghiên cứu của Grufman H. và cộng sự năm 2019 trên 524 bệnh nhân đau thắt ngực không ổn định cho kết quả nồng độ Hs – Troponin T tăng cao nhất trong nhóm có nguy cơ cao, có liên quan đến tình trạng tái cấu trúc thất trái và suy chức tâm trương thất trái sau một năm theo dõi dọc [9].
Trên thế giới cũng đã có một số ít nghiên cứu về mối liên quan qua lại giữa nồng độ Hs – CRP, Hs – Troponin T, NT – proBNP và chức năng tâm trương thất trái. Đặc biệt ở nhóm bệnh nhân đau thắt ngực không ổn định riêng rẽ thì các nghiên cứu chỉ với cỡ mẫu từ 40 đến 60 bệnh nhân và cho nhiều kết quả khác nhau, chưa làm sáng tỏ được mối liên quan qua lại giữa các dấu ấn sinh học tim với chức năng tâm trương thất trái. Vì vậy, chúng tôi tiến hành đề tài “Nghiên cứu sự biến đổi nồng độ Hs – CRP, Hs – Troponin T, NT – proBNP huyết thanh và chức năng tâm trương thất trái ở bệnh nhân đau thắt ngực không ổn định” với hai mục tiêu:
1 – Khảo sát đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng, sự biến đổi nồng độ Hs – CRP, Hs – Troponin T, NT – proBNP và chức năng tâm trương thất trái ở bệnh nhân đau thắt ngực không ổn định có EF ≥ 50%.
2 – Xác định mối liên quan giữa nồng độ Hs – CRP, Hs – Troponin T, NT – proBNP, chức năng tâm trương thất trái với một số đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng ở bệnh nhân đau thắt ngực không ổn định.
CHƯƠNG 1
TỔNG QUAN
1.1. Tổng quan về bệnh đau thắt ngực không ổn định
	Thuật ngữ hội chứng vành cấp dùng để chỉ nhóm triệu chứng do thiếu máu cấp tính của cơ tim. Trong hội chứng vành cấp chia ra 2 nhóm: Nhóm có ST chênh lên biểu hiện nhồi máu cơ tim có ST chênh lên và nhóm không ST chênh lên bao gồm nhồi máu cơ tim không ST chênh lên và đau thắt ngực không ổn định. Đau thắt ngực không ổn định và nhồi máu cơ tim không ST chênh lên được xếp chung vào một nhóm vì có cùng một cơ chế bệnh sinh và thái độ xử trí [10].
Đau thắt ngực không ổn định thường gây ra do sự mất ổn định của mảng vữa xơ động mạch vành, làm tăng nguy cơ tử vong và/hoặc dẫn tới nhồi máu cơ tim có ST chênh lên [11]. Nghiên cứu của Sakaguchi M. và cộng sự năm 2016 về mối liên quan giữa mảng vữa xơ mất ổn định với đặc điểm lâm sàng, kết quả cho thấy tỷ lệ mất ổn định màng vữa xơ và huyết khối tăng lên ở nhóm bệnh nhân bệnh nhân đau thắt ngực không ổn định [12]. Nghiên cứu của Seifarth H. và cộng sự năm 2014 trên 368 bệnh nhân hội chứng mạch vành cấp theo dõi 24 tháng cho thấy có sự liên quan giữa nồng độ Hs – CRP và Hs – Troponin T với tiến triển của mảng vữa xơ động mạch vành [11].
Đau thắt ngực không ổn định và nhồi máu cơ tim không ST chênh lên không có sự khác biệt về lâm sàng và điện tim đồ. Khác biệt chủ yếu về mức độ thiếu máu cơ tim vùng xa và giải phóng ra các dấu ấn sinh học hoại tử tế bào cơ tim mà có thể định lượng được [13]. Do đó, các bệnh nhân có nhồi máu cơ tim cấp không ST chênh lên có thể coi là đã trải qua đau thắt ngực không ổn định, và có sự tăng dấu ấn sinh học hoại tử cơ tim, kết hợp với các biến đổi trên điện tim đồ thường là bền vững hơn so với đau thắt ngực không ổn định [6]. Nghiên cứu của Vogiatzis I. và cộng sự năm 2016 về nồng độ Troponin T và NT – proBNP trên 193 bệnh nhân nhồi máu cơ tim không ST chênh lên so với 30 bệnh nhân đau thắt ngực không ổn định. Kết luận nồng độ Troponin T và NT – proBNP ở nhóm bệnh nhân đau thắt ngực không ổn định thấp hơn có ý nghĩa so với nhóm bệnh nhân nhồi máu cơ tim không ST chênh lên [14]. 
1.1.1. Sinh lý bệnh đau thắt ngực không ổn định
Sự hình thành cục máu đông khi mảng vữa xơ bị vỡ làm lộ lớp dưới nội mạc, tiếp xúc với tiểu cầu, hoạt hoá các thụ thể GP IIb/IIIa trên bề mặt tiểu cầu làm khởi phát quá trình ngưng kết của tiểu cầu [15]. Hậu quả của quá trình trên làm giảm lưu lượng máu tới vùng cơ tim mà động mạch vành chi phối và biểu hiện trên lâm sàng là cơn đau thắt ngực không ổn định, trên điện tim đồ có thể là hình ảnh thiếu máu cơ tim cấp với đoạn ST chênh xuống hoặc T âm nhọn, các dấu ấn sinh học tim loại Troponin có thể tăng nhẹ khi có thiếu máu cơ tim nhiều gây hoại tử vùng cơ tim xa và không phải là xuyên thành [13].
Mảng xơ vữa vỡ 
Tiểu cầu kết dính
Huyết khối gây tắc một phần Þ ĐTNKÔĐ
Tắc vi mạch Þ NMCT không ST chênh lên
Tiểu cầu hoạt hoá
Huyết khối gây tắc hoàn toàn Þ NMCT có ST chênh lên
Hình 1.1. Cơ chế bệnh sinh trong đau thắt ngực không ổn định
* Nguồn: Theo French J.K. và cộng sự (2004) [16]
Đau thắt ngực không ổn định gây ra bởi sự nứt vỡ của mảng vữa xơ làm giảm lưu lượng động mạch vành gây ra triệu chứng lâm sàng do sự mất cân bằng giữa cung và cầu Oxy của cơ tim. Nghiên cứu của Tian X. và cộng sự năm 2019 trên 284 bệnh nhân đau thắt ngực không ổn định cho kết quả phân xuất dự trữ lưu lượng vành (FFR) giảm dưới 0,8 chiếm tỷ lệ 73,12 % ở nhóm bệnh nhân có hẹp động mạch vành nặng trên 75 % [17]. Cơ chế bệnh sinh của đau thắt ngực không ổn định bao gồm năm nhóm cơ chế bệnh sinh chính [2]:
- Sự nứt ra của mảng vữa xơ làm lộ lớp dưới nội mạc, khởi phát quá trình ngưng kết tiểu cầu và hình thành huyết khối. Đây là cơ chế thường gặp nhất.
- Cản trở về mặt cơ học: Do co thắt động mạch vành.
- Lấp tắc dần dần về mặt cơ học: Do sự tiến triển dần dần của mảng xơ vữa.
- Do viêm hoặc có thể liên quan đến nhiễm trùng: Sự hoạt hóa các thành phần tế bào viêm để gây ra các phản ứng co thắt động mạch vành. 
- Đau thắt ngực không ổn định thứ phát: Do tăng nhu cầu Oxy cơ tim ở bệnh nhân hẹp động mạch vành sẵn có như: khi sốt, nhịp tim nhanh, cường giáp[13].
1.1.2. Yếu tố nguy cơ của đau thắt ngực không ổn định
1.1.2.1. Các yếu tố nguy cơ không thể thay đổi
- Giới tính: Nam giới có nguy cơ bị đau thắt ngực không ổn định nhiều hơn nữ giới. Tuy nhiên ở nữ giới ở thời kỳ mãn kinh, nguy cơ sẽ tăng cao hơn và sau tuổi 65 thì nguy cơ mắc bệnh tim mạch ở nam và nữ giới là như nhau [2].
- Tiền sử gia đình: Trong gia đình có cha mẹ hoặc anh chị em ruột đã từng mắc các bệnh lý tim mạch (đặc biệt bệnh lý mạch vành) trước tuổi 55 thì có nguy cơ mắc bệnh tim mạch nhiều hơn người có tiền sử gia đình bình thường [13].
- Tuổi cao: Thành tim dày lên, các động mạch cứng lại dẫn đến quá trình co bóp của tim cũng hạn chế nên nguy cơ mắc bệnh mạch vành gia tăng theo tuổi [2].
1.1.2.2. Các yếu tố nguy cơ có thể thay đổi
- Thừa cân và béo phì.
- Nghiện thuốc lá.
- Ít vận động thể lực.
- Tăng huyết áp.
- Rối loạn chuyển hóa Lipid.
- Đái tháo đường.
1.2.2.3. Một số yếu tố nguy cơ khác đã được xác định qua các nghiên cứu gần đây
- Ngừng thở khi ngủ: Mức Oxy máu giảm xuống xảy ra trong thời gian ngưng thở khi ngủ làm căng thẳng hệ tim mạch có thể dẫn đến các bệnh lý mạch vành.
- Protein C phản ứng. 
- Homocysteine: Homocysteine là một Acid amin để cơ thể sử dụng xây dựng và duy trì mô. Quá mức Homocysteine có thể làm tăng nguy cơ bệnh mạch vành.
- Fibrinogen: Tăng nồng độ Fibrinogen huyết thanh có thể làm tăng kết dính của tiểu cầu hình thành cục máu đông dẫn đến nguy cơ bệnh mạch vành. 
- Lipoprotein (a) [2].
1.1.3. Chẩn đoán đau thắt ngực không ổn định
1.1.3.1. Lâm sàng
 	Đau thắt ngực điển hình là biểu hiện lâm sàng chính [6]:
- Hoàn cảnh xuất hiện: Chủ yếu xảy ra khi gắng sức.
- Tính chất đau: Cảm giác đè ép hoặc bóp chặt lấy ngực.
 Vị trí đau: Đau từ sâu trong lồng ngực, sau xương ức hoặc vùng trước tim.
 Hướng lan: Xuyên sau bả vai tới cánh tay trái theo mặt trong cẳng tay tới ngón út, tới cổ, hàm dưới hoặc lan xuống thượng vị.
 Thời gian: Từ 10 – 30 phút.
 Đau chấm dứt hoặc giảm khi nghỉ ngơi hoặc sau dùng Nitrat tác dụng nhanh.
- Tiêu chuẩn phân loại đau thắt ngực điển hình và đau thắt ngực không điển hình theo ACC/AHA 2007 [18]:
+ Vị trí đau sau xương ức và đau kiểu bóp nghẹt (có lan hoặc không lan).
+ Xuất hiện khi gắng sức.
+ Cơn đau giảm hoặc chấm dứt sau ngừng gắng sức hay dùng thuốc nhóm Nitrat.
 Đau thắt ngực điển hình khi có ba tiêu chuẩn trên.
 Đau thắt ngực không điển hình khi có hai trong ba tiêu chuẩn trên.
 Không phải do bệnh động mạch vành khi không hoặc chỉ có một tiêu chuẩn
- Trong đau thắt ngực không ổn định có thể có các hình thái: 
+ Cơn đau thắt ngực mới xuất hiện và nặng từ độ III theo phân độ CCS (Hội tim mạch Canada) trở lên.
+ Đau thắt ngực tăng lên về tần xuất và/hoặc thời gian cơn đau (trên cơ sở bệnh nhân đã có tiền sử đau thắt ngực ổn định, tăng ít nhất một mức theo phân độ CCS và tới mức III trở lên).
+ Đau thắt ngực xảy ra sau các biến cố hoặc thủ thuật (sau nhồi máu cơ tim, can thiệp động mạch vành, phẫu thuật bắc cầu nối chủ vành) [13].
Bảng 1.1. Phân độ đau thắt ngực theo Hội tim mạch Canada
Độ
Đặc điểm
Chú thích
I
Hoạt động bình thường không gây đau thắt ngực.
Đau thắt ngực chỉ xuất hiện khi hoạt động thể lực mạnh.
II
Hạn chế nhẹ hoạt động bình thường.
Đau thắt ngực khi đi bộ dài hơn 2 dãy nhà hoặc leo cao trên 1 tầng gác.
III
Hạn chế đáng kể hoạt động thể lực thông thường.
Đau thắt ngực khi đi bộ dài 1 – 2 dãy nhà hoặc leo cao 1 tầng gác.
IV
Các hoạt động thể lực bình thường đều gây đau thắt ngực.
Đau thắt ngực khi gắng sức nhẹ hoặc có thể xảy ra cả khi nghỉ.
* Nguồn: Theo Anderson J.L. và cộng sự (2011) [18]
1.1.3.2. Cận lâm sàng
* Điện tim đồ: Điện tim đồ bề mặt 12 chuyển đạo: Trong cơn đau ngực có biến đổi của đoạn ST, sóng T và sóng Q tạo nên các dấu hiệu được gọi là [19]:
 + Sóng T âm, nhọn, đối xứng: Thiếu máu dưới thượng tâm mạc.
 + Sóng T dương, cao, nhọn, đối xứng: Thiếu máu dưới nội tâm mạc.
- Tổn thương:
+ Đoạn ST chênh lên cong vòm gộp cả sóng T và tạo nên sóng một pha trong tổn thương dưới thượng tâm mạc.
 + Đoạn ST chênh xuống, thẳng đuỗn trong tổn thương dưới nội tâm mạc.
- Hoại tử: Xuất hiện sóng Q sâu, rộng.
 	Holter điện tim đồ 24 giờ: Theo dõi được những thay đổi của đoạn ST đặc biệt có ý nghĩa trong trường hợp có rối loạn nhịp đi kèm [20].
* Các dấu ấn chỉ điểm sinh học tim
- Creatine Kinase: Cho tới gần đây, CK – MB vẫn là dấu ấn chỉ điểm sinh học tim cơ bản và chủ yếu trong chẩn đoán hội chứng vành cấp [21].
- Các dấu ấn sinh học Troponin tim: Bao gồm Troponin T và Troponin I đặc hiệu cho cơ tim, có giá trị chẩn đoán phân biệt giữa đau thắt ngực không ổn định và nhồi máu cơ tim không ST chênh lên [22].
- Myoglobin: Myoglobin tăng khoảng 2 giờ sau khi bắt đầu có hoại tử cơ tim nhưng do được đào thải nhanh qua thận nên Myoglobin trở về bình thường sớm sau 4 đến 8 giờ [23]. Cũng như các Troponin, Myoglobin có giá trị chẩn đoán phân biệt giữa đau thắt ngực không ổn định và nhồi máu cơ tim không ST chênh lên.
- Các xét nghiệm khác: Tăng nồng độ Fibrinogen và các dấu ấn chỉ điểm viêm cấp như: Hs – CRP, Amyloid A huyết thanh, Interleukin – 6[24].
* Siêu âm tim: Giúp ích cho chẩn đoán rối loạn vận động vùng và đánh giá chức năng thất trái [19]. 
* Chụp động mạch vành: Chụp động mạch vành qua da hoặc chụp động mạch vành bằng CT – Scanner với đầu dò đa dẫy (MSCT) thấy tổn thương hẹp động mạch vành do mảng vữa xơ động mạch vành không gây tắc hoàn toàn lòng động mạch vành [25]. 
1.1.3.3. Chẩn đoán xác định đau thắt ngực không ổn định
Tiêu chuẩn chẩn đoán xác định đau thắt ngực không ổn định theo khuyến cáo của Hội tim mạch Việt Nam năm 2008 [13]: 
- Lâm sàng với cơn đau thắt ngực điển hình hoặc không điển hình.
- Cận lâm sàng:
+ Điện tâm đồ: Trong cơn đau có thể thấy sự biến đổi của đoạn ST: chênh xuống, T đảo chiều, ST chênh lên thoáng qua.
+ Dấu ấn sinh học tim: Không có sự thay đổi dấu ấn sinh học hoại tử cơ tim.
+ Chụp động mạch vành: Tổn thương hẹp lòng động mạch vành do mảng vữa xơ.
1.1.3.4. Chẩn đoán phân biệt
Bảng 1.2. Chẩn đoán phân biệt đau thắt ngực không ổn định
Đau thắt ngực
ổn định
Đau thắt ngực
không ổn định
Nhồi máu cơ tim không ST chênh lên
Nhồi máu cơ tim ST chênh lên
Lâm sàng
Thường cơn đau không điển hình
Thường cơn đau
điển hình
Thường cơn đau
điển hình
Thường cơn đau
điển hình
Điện tim đồ
ST không
chênh lên
ST không chênh lên
bền bỉ
ST không chênh lên
bền bỉ
ST chênh lên
bền bỉ
Dấu ấn
sinh học tim
Không thay đổi
Không thay đổi
Thay đổi
động học
Thay đổi
động học
1.1.4. Phân tầng nguy cơ và chỉ định chụp động mạch vành 
Có một số thang điểm trong đánh giá nguy cơ sớm của đau thắt ngực không ổn định, tuy nhiên trong thực hành lâm sàng việc đánh giá này đều dựa trên 3 yếu tố chính là: lâm sàng, thay đổi trên điện tim đồ và thay đổi dấu ấn sinh học hoại tử cơ tim. Thang điểm nguy cơ TIMI (TIMI risk score) được Antman E.M. và cộng sự đề cập trong nghiên cứu TIMI 11B [26]. 
Bảng ... Aldous S., Troughton R., et al. (2015), "CNP Signal Peptide in Patients with Cardiovascular Disease", Front Cardiovasc Med, 2, 28.
127.	Savovic Zorica, Iric-Cupic Violeta, Davidovic Goran, Savović Zorica, et al. (2016), "CORRELATION BETWEEN TIMI RISK SCORE AND CLINICAL OUTCOME IN PATIENTS WITH UNSTABLE ANGINA PECTORIS", De Gruyter Open, 34, 31.38.
128.	Hồ Anh Bình (2010), Nghiên cứu hiệu quả của phương pháp đặt giá đỡ trực tiếp động mạch vành trong điều trị bệnh động mạch vành, Luận án Tiến sĩ y học Luận án Tiến sĩ y học, Trường Đại học Y - Dược Huế, Trường Đại học Y - Dược Huế.
129.	Azarisman S. M., Shirazi M., Bradley J., Teo K. S., et al. (2016), "Assessment of diastolic dysfunction in patients with acute coronary syndrome and preserved systolic function: comparison between Doppler transthoracic echocardiography and velocity-encoded cardiac magnetic resonance", Acta Cardiol, 71(4), 425-434.
130.	Li S., Pan G., Chen H., Niu X. (2019), "Determination of Serum Homocysteine and Hypersensitive C-reactive Protein and Their Correlation with Premature Coronary Heart Disease", Heart Surg Forum, 22(3), E215-E217.
131.	Tachjian Ara, Sanghai Saket R, Stencel Jason, Parker Matthew W, et al. (2019), "Estimation of Mean Left Atrial Pressure in Patients with Acute Coronary Syndromes: A Doppler Echocardiographic and Cardiac Catheterization Study", Journal of the American Society of Echocardiography, 32(3), 365-374. e361.
132.	Hong S. N., Yoon N. S., Ahn Y., Lim S. Y., et al. (2005), "N-terminal pro-B-type natriuretic Peptide predicts significant coronary artery lesion in the unstable angina patients with normal electrocardiogram, echocardiogram, and cardiac enzymes", Circ J, 69(12), 1472-1476.
133.	Phạm Quang Tuấn (2019), Nghiên cứu vai trò chẩn đoán của IMA huyết thanh phối hợp với Hs – Troponin T ở bệnh nhân hội chứng mạch vành cấp Luận án tiến sĩ y học Luận án tiến sĩ y học, Trường Đại học Y Dược Huế.
134.	Czerny Martin, Delgado Victoria, Dendale Paul (2020), "2019 ESC Guidelines for the diagnosis and management of chronic coronary syndromes", European Heart Journal, 41, 407À477.
135.	Prickett T. C., Doughty R. N., Troughton R. W., Frampton C. M., et al. (2017), "C-Type Natriuretic Peptides in Coronary Disease", Clin Chem, 63(1), 316-324.
136.	Belyavskiy E., Morris D. A., Url-Michitsch M., Verheyen N., et al. (2019), "Diastolic stress test echocardiography in patients with suspected heart failure with preserved ejection fraction: a pilot study", ESC Heart Fail, 6(1), 146-153.
137.	Camici P. G., Crea F., Ferrari R. (2019), "Commentary: The new ESC guidelines for the diagnosis and management of chronic coronary syndromes", Int J Cardiol, 297, 19-21.
138.	Garcia M. J., Thomas J. D., Klein A. L. (1998), "New Doppler echocardiographic applications for the study of diastolic function", J Am Coll Cardiol, 32(4), 865-875.
139.	Lee Cheng-Hung, Lee Wen-Chen, Chang Shang-Hung, Wen Ming-Shien, et al. (2015), "The N-terminal propeptide of type III procollagen in patients with acute coronary syndrome: a link between left ventricular end-diastolic pressure and cardiovascular events", J PloS one, 10(1).
140.	Bursi F., Persampieri S., Sabatelli L., Bencini C., et al. (2020), "Diastolic dysfunction grade in acute coronary syndromes: Application of 2016 American Society of Echocardiography/European Association of Cardiovascular Imaging recommendations", Int J Cardiol, 305, 18-24.
141.	Choi J., Kang M. K., Han C., Hwang S. M., et al. (2017), "Lower diastolic wall strain is associated with coronary revascularization in patients with stable angina", BMC Cardiovasc Disord, 17(1), 301.
142.	Papadopoulos C. E., Zioutas D. G., Giannakoulas G. A., Matsiras S., et al. (2011), "Beneficial effect of ischemic preconditioning on post-infarction left ventricular remodeling and global left ventricular function", Cardiovasc Revasc Med, 12(5), 286-291.
143.	Nguyễn Văn Thanh, Lương Công Thức (2017), "Khảo sát đặc điểm chức năng tâm trương thất trái ở bệnh nhân tăng huyết áp theo khuyến cáo ASE 2016", Tap chí Y Dược học Quân sự, 4 - 2017.
144.	Kuznetsova T., Herbots L., Lopez B., Jin Y., et al. (2009), "Prevalence of left ventricular diastolic dysfunction in a general population", Circ Heart Fail, 2(2), 105-112.
145.	Kim H. L., Kim M. A., Oh S., Kim M., et al. (2016), "Sex Difference in the Association Between Metabolic Syndrome and Left Ventricular Diastolic Dysfunction", Metab Syndr Relat Disord, 14(10), 507-512.
146.	Kim H. L., Lim W. H., Seo J. B., Chung W. Y., et al. (2017), "Association between arterial stiffness and left ventricular diastolic function in relation to gender and age", Medicine (Baltimore), 96(1), e5783.
147.	AlJaroudi W., Alraies M. C., Halley C., Rodriguez L., et al. (2013), "Effect of age, gender, and left ventricular diastolic function on left atrial volume index in adults without known cardiovascular disease or risk factors", Am J Cardiol, 111(10), 1517-1522.
148.	Wan S. H., Vogel M. W., Chen H. H. (2014), "Pre-clinical diastolic dysfunction", J Am Coll Cardiol, 63(5), 407-416.
149.	Nguyen T. L., Phan J., Hogan J., Hee L., et al. (2016), "Adverse diastolic remodeling after reperfused ST-elevation myocardial infarction: An important prognostic indicator", Am Heart J, 180, 117-127.
150.	Krepp J. M., Lin F., Min J. K., Devereux R. B., et al. (2014), "Relationship of electrocardiographic left ventricular hypertrophy to the presence of diastolic dysfunction", Ann Noninvasive Electrocardiol, 19(6), 552-560.
151.	O Honchar, O Kovalyova, G Demydenko (2013), "Diastolic dysfunction, left ventricular and vascular remodeling in hypertensive patients with obesity", Journal of Hypertension, 2013 - 30.
152.	Wang J., Tang B., Liu X., Wu X., et al. (2015), "Increased monomeric CRP levels in acute myocardial infarction: a possible new and specific biomarker for diagnosis and severity assessment of disease", Atherosclerosis, 239(2), 343-349.
153.	Dong M., Liao J. K., Yan B., Li R., et al. (2013), "A combination of increased Rho kinase activity and N-terminal pro-B-type natriuretic peptide predicts worse cardiovascular outcome in patients with acute coronary syndrome", Int J Cardiol, 167(6), 2813-2819.
154.	Chen L., Sun M., Liu H., Ma L., et al. (2018), "Association of plasma apolipoprotein CIII, high sensitivity C-reactive protein and tumor necrosis factor-alpha contributes to the clinical features of coronary heart disease in Li and Han ethnic groups in China", Lipids Health Dis, 17(1), 176.
155.	Ma Q. Q., Yang X. J., Yang N. Q., Liu L., et al. (2016), "Study on the levels of uric acid and high-sensitivity C-reactive protein in ACS patients and their relationships with the extent of the coronary artery lesion", Eur Rev Med Pharmacol Sci, 20(20), 4294-4298.
156.	Gong F. H., Xiao X. Q., Zhang X. P., Long L., et al. (2019), "Association Between Unstable Angina and CXCL17: a New Potential Biomarker", Open Med (Wars), 14, 939-944.
157.	Dufang M., Yongcheng W., Ping J., Yonghui Y., et al. (2016), "N-Terminal Pro-B-Type Natriuretic Peptide Levels Inversely Correlated With Heart Rate Variability in Patients With Unstable Angina Pectoris", Int Heart J, 57(3), 292-298.
158.	Kaski J. C., Fernandez-Berges D. J., Consuegra-Sanchez L., Fernandez J. M., et al. (2010), "A comparative study of biomarkers for risk prediction in acute coronary syndrome-Results of the SIESTA (Systemic Inflammation Evaluation in non-ST-elevation Acute coronary syndrome) study", Atherosclerosis, 212(2), 636-643.
159.	Kluz K., Parenica J., Kubkova L., Littnerova S., et al. (2015), "Unstable angina pectoris prior to ST elevation myocardial infarction in patients treated with primary percutaneous coronary intervention has no influence on prognosis", Biomed Pap Med Fac Univ Palacky Olomouc Czech Repub, 159(2), 251-258.
160.	Nguyễn Thị Hồng Huệ (2013), "Nghiên cứu giá trị của NT - proBNP trong tiên lượng ngắn hạn nhồi máu cơ tim cấp không ST chênh lên", Y học thực hành, 6/2013.
161.	Rubini Gimenez M., Twerenbold R., Boeddinghaus J., Nestelberger T., et al. (2016), "Clinical Effect of Sex-Specific Cutoff Values of High-Sensitivity Cardiac Troponin T in Suspected Myocardial Infarction", JAMA Cardiol, 1(8), 912-920.
162.	Valensi P., Meune C. (2019), "Congestive heart failure caused by silent ischemia and silent myocardial infarction : Diagnostic challenge in type 2 diabetes", Herz, 44(3), 210-217.
163.	Kishk Yehia T, Youssef Amr A, Bafadhl Tayeb A (2012), "Prognostic significance of high sensitivity C-reactive protein in patients with angina pectoris underwent percutaneous coronary intervention", Journal of the Saudi Heart Association, 24(4), 299-302.
164.	Radwan H., Selem A., Ghazal K. (2014), "Value of N-terminal pro brain natriuretic peptide in predicting prognosis and severity of coronary artery disease in acute coronary syndrome", J Saudi Heart Assoc, 26(4), 192-198.
165.	Flachskampf F. A., Biering-Sorensen T., Solomon S. D., Duvernoy O., et al. (2015), "Cardiac Imaging to Evaluate Left Ventricular Diastolic Function", JACC Cardiovasc Imaging, 8(9), 1071-1093.
166.	Richards A. M. (2016), "The Relationship of Plasma NT-proBNP to Age and Outcomes in Heart Failure", JACC Heart Fail, 4(9), 746-748.
167.	Bay M., Kirk V., Parner J., Hassager C., et al. (2003), "NT-proBNP: a new diagnostic screening tool to differentiate between patients with normal and reduced left ventricular systolic function", Heart, 89(2), 150-154.
168.	Shafi T., Zager P. G., Sozio S. M., Grams M. E., et al. (2014), "Troponin I and NT-proBNP and the association of systolic blood pressure with outcomes in incident hemodialysis patients: the Choices for Healthy Outcomes in Caring for ESRD (CHOICE) Study", Am J Kidney Dis, 64(3), 443-451.
169.	Rendina D., Ippolito R., De Filippo G., Muscariello R., et al. (2017), "Risk factors for silent myocardial ischemia in patients with well-controlled essential hypertension", Intern Emerg Med, 12(2), 171-179.
170.	Nissen S. E., Tuzcu E. M., Schoenhagen P., Crowe T., et al. (2005), "Statin therapy, LDL cholesterol, C-reactive protein, and coronary artery disease", N Engl J Med, 352(1), 29-38.
171.	Malachias M. V. B., Jhund P. S., Claggett B. L., Wijkman M. O., et al. (2020), "NT-proBNP by Itself Predicts Death and Cardiovascular Events in High-Risk Patients With Type 2 Diabetes Mellitus", J Am Heart Assoc, 9(19), e017462.
172.	Tanveer S., Banu S., Jabir N. R., Khan M. S., et al. (2016), "Clinical and angiographic correlation of high-sensitivity C-reactive protein with acute ST elevation myocardial infarction", Exp Ther Med, 12(6), 4089-4098.
173.	Bazzino O., Fuselli J. J., Botto F., Perez De Arenaza D., et al. (2004), "Relative value of N-terminal probrain natriuretic peptide, TIMI risk score, ACC/AHA prognostic classification and other risk markers in patients with non-ST-elevation acute coronary syndromes", Eur Heart J, 25(10), 859-866.
174.	Xu L., Qian W., Li W., Liu J., et al. (2014), "The severity of coronary artery disease and reversible ischemia revealed by N-terminal pro-brain natriuretic peptide in patients with unstable angina and preserved left ventricular function", Peptides, 52, 143-148.
175.	Sadanandan S., Cannon C. P., Chekuri K., Murphy S. A., et al. (2004), "Association of elevated B-type natriuretic peptide levels with angiographic findings among patients with unstable angina and non-ST-segment elevation myocardial infarction", J Am Coll Cardiol, 44(3), 564-568.
176.	Ashraf Abd, Fatma Mohammad Nasr, Amna Ahmed Metwaly (2017), "High Sensitivity Troponin T Level and Cardiovascular performance in Patients with Liver Cirrhosis", Int J Med Res Pro, 2017; 3(3); 51-58. , 51-58. .
177.	Kubo T., Ochi Y., Baba Y., Sugiura K., et al. (2020), "Elevation of high-sensitivity cardiac troponin T and left ventricular remodelling in hypertrophic cardiomyopathy", ESC Heart Fail.
178.	Zhou D., Huang Y., Fu M., Cai A., et al. (2018), "Prognostic value of tissue Doppler E/e' ratio in hypertension patients with preserved left ventricular ejection fraction", Clin Exp Hypertens, 40(6), 554-559.
179.	Islim I. F., Ahmad R., Bareford D., Beevers D. G., et al. (1995), "Left ventricular diastolic function in hypertensive patients with unstable angina and single coronary artery disease", Am J Hypertens, 8(8), 837-841.
180.	Mishra T. K., Rath P. K., Mohanty N. K., Mishra S. K. (2008), "Left ventricular systolic and diastolic dysfunction and their relationship with microvascular complications in normotensive, asymptomatic patients with type 2 diabetes mellitus", Indian Heart J, 60(6), 548-553.
181.	Noh J. H., Doh J. H., Lee S. Y., Kim T. N., et al. (2010), "Risk Factors Associated with Left Ventricular Diastolic Dysfunction in Type 2 Diabetic Patients without Hypertension", Korean Diabetes J, 34(1), 40-46.
182.	Elesber A. A., Redfield M. M., Rihal C. S., Prasad A., et al. (2007), "Coronary endothelial dysfunction and hyperlipidemia are independently associated with diastolic dysfunction in humans", Am Heart J, 153(6), 1081-1087.
183.	Khedr D., Hafez M., Lumpuy-Castillo J., Emam S., et al. (2020), "Lipid Biomarkers as Predictors of Diastolic Dysfunction in Diabetes with Poor Glycemic Control", Int J Mol Sci, 21(14).
184.	Powell B. D., Redfield M. M., Bybee K. A., Freeman W. K., et al. (2006), "Association of obesity with left ventricular remodeling and diastolic dysfunction in patients without coronary artery disease", Am J Cardiol, 98(1), 116-120.
185.	Berkalp B., Cesur V., Corapcioglu D., Erol C., et al. (1995), "Obesity and left ventricular diastolic dysfunction", Int J Cardiol, 52(1), 23-26.
186.	Li H., Zeng R., Liao Y., Fu M., et al. (2020), "Prevalence and Risk Factors of Left Ventricular Diastolic Dysfunction in Patients With Hyperthyroidism", Front Endocrinol (Lausanne), 11, 605712.
187.	Sauer A., Wilcox J. E., Andrei A. C., Passman R., et al. (2012), "Diastolic electromechanical coupling: association of the ECG T-peak to T-end interval with echocardiographic markers of diastolic dysfunction", Circ Arrhythm Electrophysiol, 5(3), 537-543.
188.	Bolognese L., Neskovic A. N., Parodi G., Cerisano G., et al. (2002), "Left ventricular remodeling after primary coronary angioplasty: patterns of left ventricular dilation and long-term prognostic implications", Circulation, 106(18), 2351-2357.
189.	Abdelrahman Jamiel, Amjad Ahmed, Iyad Farah, Mouaz Al-Mallah (2015), "Is there a correlation between diastolic dysfunction and coronary artery disease on coronary
CT angiography", J Saudi Heart Assoc, 2015;27:299–330, 299–330.
190.	Borekci A., Gur M., Turkoglu C., Baykan A. O., et al. (2016), "Neutrophil to Lymphocyte Ratio Predicts Left Ventricular Remodeling in Patients with ST Elevation Myocardial Infarction after Primary Percutaneous Coronary Intervention", Korean Circ J, 46(1), 15-22.
191.	Sandoval Y., Apple F. S., Smith S. W. (2018), "High-sensitivity cardiac troponin assays and unstable angina", Eur Heart J Acute Cardiovasc Care, 7(2), 120-128.