Luận án Nghiên cứu sự biến đổi và giá trị tiên lượng của procalcitonin huyết thanh ở bệnh nhân nhiễm khuẩn nặng/sốc nhiễm khuẩn sau phẫu thuật ổ bụng

ĐẶT VẤN ĐỀ
Nhiễm khuẩn nặng là một trong các nguyên nhân có tỷ lệ tử vong hàng đầu ở các bệnh nhân hồi sức [1], [2]. Đối với các bệnh nhân ngoại khoa, nhiễm khuẩn nặng cũng dẫn đến hậu quả biến chứng và tử vong cao. Trong số các bệnh nhân nhiễm khuẩn nặng nhập viện có khoảng 1/3 bệnh nhân cần can thiệp phẫu thuật để kiểm soát nhiễm khuẩn [3], [4], [5]. Mặc dù đã có nhiều tiến bộ trong chẩn đoán, can thiệp phẫu thuật và điều trị hồi sức nhưng tỷ lệ tử vong của bệnh nhân nhiễm khuẩn nặng sau phẫu thuật, đặc biệt là nhiễm khuẩn ổ bụng còn ở mức cao từ 30 - 60% [6], [7], [8]. 
Diễn biến của bệnh nhân nhiễm khuẩn sau khi đã được can thiệp phẫu thuật cũng rất phức tạp, bên cạnh những bệnh nhân phục hồi tốt nhưng cũng có những bệnh nhân tiến triển rất nhanh sang suy đa cơ quan và tử vong. Do đó vấn đề theo dõi và tiên lượng sớm nhiễm khuẩn là rất quan trọng nhằm đánh giá đáp ứng của liệu pháp kháng sinh và can thiệp phẫu thuật, tối ưu hóa liệu pháp điều trị, góp phần giảm biến chứng, tử vong và chi phí điều trị [9], [10]. Tuy nhiên, việc theo dõi và tiên lượng điều trị nhiễm khuẩn là không hoàn toàn dễ dàng, đặc biệt là ở bệnh nhân sau can thiệp phẫu thuật. Các triệu chứng lâm sàng thường được chẩn đoán và theo dõi bệnh nhân nhiễm khuẩn như chán ăn, mệt mỏi, sốt, thở nhanh, nhịp tim nhanh hay tăng bạch cầu máu lại bị ảnh hưởng bởi các kích thích phẫu thuật. Một số thang điểm như SOFA và APACHE II đã được nghiên cứu chứng minh có giá trị trong tiên lượng bệnh nhân nhiễm khuẩn nói chung và bệnh nhân nhiễm khuẩn ngoại khoa nói riêng [11], [12], [13]. Tuy nhiên các thang điểm này khá phức tạp và mất nhiều thời gian để tính toán, hơn nữa các thang điểm này để đánh giá tình trạng rối loạn chức năng cơ quan của bệnh nhân hồi sức và không đặc hiệu để chẩn đoán và nhiễm khuẩn [9]. Trong những năm gần đây, rất nhiều dấu ấn sinh học (biomaker) được nghiên cứu ứng dụng chẩn đoán, tiên lượng và theo dõi điều trị bệnh lý nhiễm khuẩn. Trong số đó, protein phản ứng C (CRP) và procalcitonin là các dấu ấn được nhiều tác giả nghiên cứu [14], [15]. Hiện nay, CRP được sử dụng khá thường quy trong điều trị bệnh nhân nhiễm khuẩn. Tuy nhiên, một số nghiên cứu thấy CRP ít có giá trị phân biệt độ nặng của nhiễm khuẩn cũng như tiên lượng kết quả điều trị [16], [17]. Mặt khác, nồng độ CRP gia tăng chậm sau nhiễm khuẩn và cũng giảm chậm sau vài ngày điều trị, nên khó đánh giá sớm đáp ứng điều trị [18], [19]. 
Procalcitonin được nghiên cứu ứng dụng trong điều trị bệnh nhân nhiễm khuẩn trong những năm gần đây. Procalcitonin đã được chứng minh có giá trị chẩn đoán và tiên lượng nhiễm khuẩn cao hơn so với CRP [20], [21]. Nồng độ procalcitonin tăng nhanh khi nhiễm khuẩn và giảm nhanh khi nhiễm khuẩn được kiểm soát, với thời gian bán hủy là 24 – 30 giờ [22], [23]. Thay đổi nồng độ procalcitonin có thể hữu ích để đánh giá đáp ứng điều trị và tiên lượng bệnh nhân nhiễm khuẩn. Một số nghiên cứu gần đây cho rằng thay đổi nồng độ của procalcitonin trong quá trình điều trị có giá trị hơn so với giá trị procalcitonin ban đầu trong tiên lượng điều trị bệnh nhân nhiễm khuẩn nặng/sốc nhiễm khuẩn [24], [25], [26], [27], [28]. Tuy nhiên, các nghiên cứu về nồng độ procalcitonin ở bệnh nhân nhiễm khuẩn ngoại khoa mà đặc biệt là nhiễm khuẩn ổ bụng còn ít được thực hiện cả trong và ngoài nước. Xuất phát từ thực tế trên, chúng tôi thực hiện đề tài : “Nghiên cứu sự biến đổi và giá trị tiên lượng của procalcitonin huyết thanh ở bệnh nhân nhiễm khuẩn nặng/sốc nhiễm khuẩn sau phẫu thuật ổ bụng” nhằm các mục tiêu như sau:
1. Đánh giá sự biến đổi nồng độ procalcitonin huyết thanh và mối liên quan với nhiệt độ, số lượng bạch cầu, nồng độ CRP ở bệnh nhân nhiễm khuẩn nặng/sốc nhiễm khuẩn sau phẫu thuật ổ bụng.
	2. Đánh giá giá trị nồng độ và độ thanh thải procalcitonin so với nồng độ lactat trong máu, điểm APACHE II và điểm SOFA trong tiên lượng tử vong và biến chứng ở các bệnh nhân này.
Chương 1
TỔNG QUAN 
1.1. NHIỄM KHUẨN NGOẠI KHOA
1.1.1. Các định nghĩa chung về nhiễm khuẩn
Các định nghĩa về nhiễm khuẩn đã được Bonne và cộng sự giới thiệu trong y văn năm 1989 [29]. Hội nghị đồng thuận lần thứ nhất, năm 1991 [29] giữa Hội các bác sĩ Lồng ngực Hoa Kỳ và Hội các bác sĩ Điều trị tích cực Hoa Kỳ thống nhất đưa ra những định nghĩa về nhiễm khuẩn nặng (NKN) và sốc nhiễm khuẩn (SNK), hội chứng rối loạn chức năng đa cơ quan (Bảng 1.1). 
Bảng 1.1. Các định nghĩa về nhiễm khuẩn và hậu quả liên quan [29]
Nhiễm khuẩn (infection): được định nghĩa khi “xâm nhập của vi khuẩn vào tổ chức vốn bình thường là vô khuẩn”
Hội chứng đáp ứng viêm hệ thống (Systemic Inflammatory Response Syndrome - SIRS): là tình trạng đáp ứng viêm toàn thân của cơ thể đối với các tác nhân cấp tính khác nhau, đặc trưng bởi hai hay nhiều hơn trong các triệu chứng lâm sàng sau: (1) Sốt > 38 °C hay 90 lần/p. 
 (3) Nhịp thở nhanh > 20/phút; hoặc PaCO2 < 32 mmHg. 
 (4) BC >12.000/mm3, hay 10%. 
Hội chứng nhiễm khuẩn (sepsis) là một đáp ứng toàn thân do nhiễm vi khuẩn gây bệnh và được định nghĩa khi có sự hiện diện của SIRS bên cạnh có bằng chứng rõ ràng hoặc được giả định do nhiễm vi khuẩn gây bệnh.
Nhiễm khuẩn nặng (NKN) (severe sepsis) là tình trạng nhiễm khuẩn phù hợp với các tiêu chuẩn đã đề cập ở trên và kết hợp với rối loạn chức năng cơ quan, tưới máu kém hoặc hạ huyết áp.
Sốc nhiễm khuẩn (SNK) (septic shock) là tình trạng nhiễm khuẩn gây tụt huyết áp kéo dài (huyết áp tâm thu < 90 mm Hg hoặc giảm trên 40 mm Hg so với mức huyết áp ban đầu của bệnh nhân) và không đáp ứng với bù dịch đơn thuần. 
	Hội chứng suy chức năng đa cơ quan (MODS) là một tình trạng thay đổi chức năng đa cơ quan cấp tính, trong đó chức năng cơ quan không đủ năng lực để duy trì sự ổn định nội môi nếu không có can thiệp điều trị.
1.1.2. Các cập nhật về định nghĩa NKN và SNK
Những giới hạn của các định nghĩa về nhiễm khuẩn của hội nghị đồng thuận lần thứ nhất là thiếu tiêu chuẩn đặc hiệu trong chẩn đoán nhiễm khuẩn. Vì vậy, năm 2001 Hội nghị đồng thuận giữa các Hội Hồi sức Hoa Kỳ và Hội Hồi sức Châu Âu đã đề nghị bổ sung thêm các tiêu chuẩn chẩn đoán nhiễm khuẩn vào các định nghĩa. Cùng với sự ra đời của chiến dịch giảm thiểu tử vong do nhiễm khuẩn toàn cầu (SSC) năm 2002 [30], các tiêu chuẩn chẩn đoán nhiễm khuẩn liên tục được bổ sung, cập nhật qua các khuyến cáo SSC năm 2004 [31], năm 2008 [32] và năm 2012 [33]. Năm 2016, các chuyên gia của hiệp hội hồi sức Châu Âu và Hoa Kỳ đã đồng thuận đưa ra những cập nhật mới về định nghĩa nhiễm khuẩn [34] với 3 điểm chính như sau:
- Thống nhất bỏ thuật ngữ “severe sepsis” vì bản thân từ “sepsis” đã mang ý nghĩa là tình trạng nhiễm khuẩn nặng. Do đó tất cả các bệnh nhân theo định nghĩa trước đây là hội chứng nhiễm khuẩn (sepsis) và nhiễm khuẩn nặng (severe sepsis) nay được định nghĩa chung là nhiễm khuẩn nặng (sepsis).
- Nhiễm khuẩn nặng (sepsis) được định nghĩa là một tình trạng rối loạn chức năng cơ quan đe dọa tính mạng do đáp ứng không được điều phối của cơ thể đối với nhiễm khuẩn. Rối loạn chức năng cơ quan có thể được xác định bằng sự gia tăng ít nhất 2 điểm trong thang điểm SOFA liên quan đến nhiễm khuẩn.
- Sốc nhiễm khuẩn (SNK) được định nghĩa là một phân nhóm của NKN trong đó có sự hiện diện của những bất thường đặc biệt nặng nề về tuần hoàn, chuyển hóa tế bào. Trên lâm sàng, chẩn đoán SNK khi bệnh nhân NKN cần phải sử dụng các thuốc vận mạch để duy trì huyết áp động mạch trung bình ≥ 65 mmHg và có nồng độ lactat huyết thanh > 2 mmol/l (>18mg/dl) sau khi đã bù đầy đủ thể tích tuần hoàn.
1.1.3. Nhiễm khuẩn ngoại khoa (surgical infection)
Mặc dù những định nghĩa chung về NKN và SNK đã được công nhận rộng rãi nhưng những định nghĩa về NKN, SNK năm 2001 vẫn không định nghĩa cụ thể về nhiễm khuẩn ngoại khoa. Một định nghĩa chính xác, rõ ràng về nhiễm khuẩn ngoại khoa rất cần thiết trong thực hành lâm sàng cũng như trong nghiên cứu. Năm 2011, Moore và cộng sự [4] đã đưa ra các định nghĩa về NKN ngoại khoa dựa trên các định nghĩa về NKN đã được thống nhất. Các tác giả định nghĩa nhiễm khuẩn nặng ngoại khoa là các bệnh nhân có hội chứng đáp ứng viêm hệ thống (Systemic Inflammatory Response Syndrome - SIRS) do nguồn gốc nhiễm khuẩn cần thiết phải can thiệp phẫu thuật hoặc bệnh nhân có SIRS do nhiễm khuẩn xuất hiện trong vòng 14 ngày sau khi có can thiệp phẫu thuật lớn (phẫu thuật lớn được định nghĩa là phẫu thuật cần gây mê toàn thân trên 1 giờ).
Trên cơ sở tiêu chuẩn chẩn đoán rối loạn chức năng theo định nghĩa NKN và SNK năm 2001, Moore và cộng sự mô tả các tiêu chuẩn chẩn đoán NKN và SNK ngoại khoa như sau [2], [4]:
* Nhiễm khuẩn nặng: NKN là những bệnh nhân có hội chứng đáp ứng viêm hệ thống do nhiễm khuẩn cần phẫu thuật và có rối loạn chức năng các cơ quan sau: 
- Thần kinh: điểm GCS <13 điểm khi chẩn đoán NKN hoặc điểm GCS <13 điểm trong vòng 24 giờ đầu .
- Hô hấp: PaO2/FiO2 <250 (< 200 ở bệnh nhân có thương tổn phổi tiên phát)
- Thận: Lưu lượng nước tiểu 176,8 μmol/L (2 mg/dL)
- Đông máu: INR > 1,5 hoặc tiểu cầu < 100 x 109/L 
- Gan: Tăng bilirubin máu (bilirubin toàn phần > 4 mg/dL (70 μmol/L))
- Tụt HA: HATT 40 mmHg so với HA nền của bệnh nhân.
* Sốc nhiễm khuẩn: SNK là các bệnh nhân NKN có rối loạn chức năng tim cấp tính hoặc có giảm tưới máu tổ chức:
- Không đáp ứng bù dịch: truyền 20mL/kg dung dịch tinh thể hoặc ALTMTT ≥ 8mmHg và cần thuốc vận mạch để nâng HATB ≥65mmHg.
- Giảm tưới máu tổ chức: Tăng lactate máu > 4 mmol/L
1.1.4. Nhiễm khuẩn ổ bụng (Intra-abdominal infection) 
Đối với các bệnh nhân nhiễm khuẩn ngoại khoa cần phẫu thuật, nhiễm khuẩn ổ bụng (NKOB) chiếm khoảng gần 70% các trường hợp [4]. NKOB đã được quan tâm nghiên cứu và phân loại khá rõ ràng: 
- NKOB (intra-abdominal infection) được định nghĩa là sự nhiễm khuẩn của bất kỳ một cơ quan nào trong ổ bụng và thường liên quan đến phúc mạc bao bọc xung quanh tạng đó [35]. 
- NKOB nặng (Intra-abdominal sepsis) được định nghĩa là tình trạng NKOB biến chứng gây ra NKN hoặc SNK [36].
Tùy theo sự lan tỏa của nhiễm khuẩn, NKOB được chia thành 2 loại: NKOB không có biến chứng và NKOB biến chứng. 
+ NKOB không biến chứng là nhiễm khuẩn chỉ khu trú ở một cơ quan duy nhất và không thương tổn giải phẫu làm thủng ống tiêu hóa. 
+ NKOB biến chứng là tình trạng nhiễm khuẩn vượt ra khỏi ranh giới của cơ quan nhiễm khuẩn, làm thương tổn giải phẫu thành ống tiêu hóa và gây ra viêm phúc mạc. Tùy theo đáp ứng của cơ thể, tình trạng nhiễm khuẩn có thể bị giới hạn tại chỗ tạo thành viêm phúc mạc khu trú hoặc không tự giới hạn được và gây ra viêm phúc mạc lan tỏa [37]. Viêm phúc mạc lan tỏa là một tình trạng cấp cứu ngoại khoa và là nguyên nhân của hầu hết các trường hợp bệnh nhân NKOB nặng cần can thiệp phẫu thuật trên lâm sàng [37], [38], [39], [40].
1.1.5. Sinh lý bệnh NKOB
Phúc mạc là lớp thanh mạc bao phủ toàn bộ mặt ngoài của các tạng và mặt trong thành bụng. Phúc mạc được che phủ liên tục bởi các tế bào trung biểu mô dẹt. Trong điều kiện bình thường, ổ phúc mạc có khoảng 30 mL dịch màu vàng, có tỷ trọng 1,016 và lượng protein dưới 30 g/L, dưới 300 bạch cầu/mL, chủ yếu là các đại thực bào, nồng độ các chất điện giải tương tự huyết tương. Nhờ có lượng dịch này mà giúp các tạng di chuyển trên nhau dễ dàng.
Khi có vi khuẩn xâm nhập vào ổ phúc mạc, cơ thể sẽ phản ứng lại theo 3 cách [36], [39]:
Phản ứng của các đại thực bào tiêu diệt các tác nhân tại chỗ
Hệ tĩnh mạch cửa vận chuyển các tác nhân gây bệnh tới các tế bào Kuffer ở gan để tiêu diệt vi khuẩn.
Hệ bạch mạch dẫn lưu về các hạch bạch huyết kế cận trong ổ bụng để các tế bào miễn dịch tiêu diệt vi khuẩn
Trong tình trạng bệnh lý, phúc mạc phản ứng với mọi tác nhân kích thích bằng cách bài tiết rất nhiều dịch vào ổ phúc mạc. Cơ chế bài tiết dịch là cơ chế tích cực xảy ra chủ yếu ở khu vực mạc nối lớn. Dịch tiết chứa nhiều fibrin và mucin, ngoài ra còn nhiều tế bào thực bào. 
Áp lực âm được tạo ra khi giãn cơ hoành giúp làm cho dịch phúc mạc có thể di chuyển về phía trên và được dẫn lưu theo hệ thống bạch huyết dưới hoành trở về tuần hoàn chung. Tuy nhiên khi bị nhiễm khuẩn thì cũng có một lượng lớn vi khuẩn và các sản phẩm đáp ứng viêm cũng được di chuyển theo hình thức này vào hệ thống tĩnh mạch qua ống ngực [36]. Điều này giải thích bệnh nhân viêm phúc mạc lan tỏa có nguy cơ rất cao gây viêm phổi nặng cũng như gây ra NKN/SNK trên lâm sàng [41].
1.1.6. Vi khuẩn gây NKOB
	Vi khuẩn gây nhiễm khuẩn ổ bụng rất đa dạng, thay đổi phụ thuộc vào cơ quan nhiễm khuẩn và loại NKOB như từ cộng đồng hay nhiễm khuẩn bệnh viện hoặc VPM tiên phát, thứ phát và thì 3 [36], [42], [43]. Các trường hợp viêm phúc mạc thứ phát thường gặp các vi khuẩn Gram âm ái khí như E. Coli, Klebsiella pneumonia hay trực khuẩn mủ xanh, trong khi đó các trường hợp viêm phúc mạc thì ba hoặc áp xe ổ bụng thường hay gặp cầu khuẩn Gram dương và vi khuẩn kị khí [36], [40], [44]. 
Kết quả một số loại vi khuẩn được phân lập trong các nghiên cứu về viêm phúc mạc thứ phát có phẫu thuật tại Việt Nam (bệnh viện Việt Đức) và tại Pháp (bệnh viện Bichat) được chúng tôi tổng hợp trong bảng sau:
Bảng 1.2. Tỷ lệ các chủng vi khuẩn gây VPM thứ phát
Loại vi khuẩn
Lê Đức Thuận và cộng sự (2009) (n = 122) [45]
Montraver và cộng sự (2015) (n = 376) [46]
Vi khuẩn ái khí
94,36%
78%
Vi khuẩn kị khí
5,64%
13%
Vi khuẩn Gram dương
9,84%
38%
Vi khuẩn Gram âm
84,4%
40%
E. Coli
45,08%
32%
Tụ cầu vàng
-
3%
Nấm candida
5,2%
6,0%
1.1.7. Chẩn đoán nhiễm khuẩn ổ bụng 
- Triệu chứng lâm sàng: Triệu chứng điển hình là bệnh nhân vào cấp cứu với tình trạng đau bụng kèm theo hội chứng đáp ứng viêm hệ thống bao gồm sốt cao, thở nhanh, mạch nhanh. Co cứng hay phản ứng thành bụng khi thăm khám gợi ý tình trạng viêm phúc mạc. Các biểu hiện rối loạn chức năng cơ quan như tụt huyết áp, thiểu niệu, rối loạn ý thức là tình trạng chuyển từ hội chứng nhiễm khuẩn sang NKN và SNK. Bên cạnh đó, các phương tiện cận lâm sàng rất quan trọng, giúp chẩn đoán xác định nguồn gốc nhiễm khuẩn và định hướng điều trị ngoại khoa [43], [47], [48].
- Các phương tiện chẩn đoán hình ảnh: 
+ Chụp X-quang bụng không chuẩn bị ở tư thế đứng cho phép phát hiện các triệu chứng: liềm hơi dưới hoành (thường ở bên phải), mờ vùng thấp, các quai ruột giãn (liệt ruột). Phim chụp X-quang bụng có độ nhạy và độ đặc hiệu thấp nên trong các trường hợp nghi ngờ thường được thay thế bởi phim chụp cắt lớp vi tính (CLVT) bụng cho kết quả chính xác hơn [43], [49].
+ Siêu âm bụng là xét nghiệm được ưu tiên lựa chọn trong chẩn đoán NKOB nghi ngờ từ tiêu điểm gan mật và vùng hố chậu [50]. Ưu điểm của siêu âm là rẻ tiền và cơ động, có thể thực hiện ngay tại giường bệnh và có thể thực hiện lặp lại nhiều lần. Nhược điểm chính của siêu âm là cho hình ảnh không rõ nét khi bệnh nhân chướng hơi nhiều do liệt ruột hoặc bệnh nhân béo phì, làm giảm độ nhạy và giá trị chẩn đoán của siêu âm [42].
+ Chụp cắt lớp vi tính (CLVT) ổ bụng là một xét nghiệm được lựa để chẩn đoán NKOB, đặc biệt là các trường hợp chẩn đ ... hông phải nhiễm trùng huyết. Y Học thành phố Hồ Chí Minh, 13, 1–6.
149.	Lanoix J.P., Bourgeois a M., Schmidt J., et al (2011). Serum procalcitonin does not differentiate between infection and disease flare in patients with systemic lupus erythematosus. Lupus, 20(2), 125–30.
150.	Lee S.-H., Chan R.-C., Wu J.-Y., et al (2013). Diagnostic value of procalcitonin for bacterial infection in elderly patients - a systemic review and meta-analysis. Int J Clin Pract, 67(12), 1350–7.
151.	Al D.T. et al (2005). Procalcitonin in the elderly: normal plasma concentrations and response to bacterial infections. Eur J Clin Microbiol Infect Dis, 24, 763–765.
152.	Dandonna P, Nix D, Wilson MF A., et al (1994). Procalcitonin Increase Normal Subjects. J Clin En- docrinol Metab, 79(January), 1605–1608.
153.	Riedel S., Melendez J.H., An A.T., et al (2011). Procalcitonin as a marker for the detection of bacteremia and sepsis in the emergency department. Am J Clin Pathol, 135(2), 182–189.
154.	Dou Y.H., Du J.K., Liu H.L., et al (2013). The role of procalcitonin in the identification of invasive fungal infection-a systemic review and meta-analysis. Diagn Microbiol Infect Dis, 76(4), 464–469.
155.	Martini A., Gottin L., Menestrina N., et al (2010). Procalcitonin levels in surgical patients at risk of candidemia. J Infect, 60(6), 425–430.
156.	Lê Xuân Trường. (2008). Giá trị chẩn đoán và tiên lượng của procalcitonin huyết thanh trong nhiễm trùng huyết. Y Học TP Hồ Chí Minh, 13(1), 1–8.
157. Harbarth S. et al (2001). Diagnostic Value of Procalcitonin, Interleukin-6, and Interleukin-8 in Critically Ill Patients Admitted with Suspected Sepsis. Am J Respir Crit Care Med, 164, 396–402.
158. Meisner M., Adina H., Schmidt J. et al (2006). Correlation of procalcitonin and C-reactive protein to inflammation , complications , and outcome during the intensive care unit course of multiple-trauma patients. 10(1), 3–8.
159.	Prkno A., Wacker C., Brunkhorst F.M., et al (2013). Procalcitonin-guided therapy in intensive care unit patients with severe sepsis and septic shock - a systematic review and meta-analysis. Crit Care, 17(6), R291.
160.	Castelli G.P., Pognani C., Meisner M., et al (2004). Procalcitonin and C-reactive protein during systemic inflammatory response syndrome, sepsis and organ dysfunction. Crit Care, 8(4), pp. 234-42.
161. 	Liu D., Su L., Han G., et al (2015). Prognostic value of procalcitonin in adult patients with sepsis: A systematic review and meta-analysis. PLoS One, 10(6), 1–15.
162.	Ruiz-Alvarez M.J., García-Valdecasas S., et al (2010). Diagnostic efficacy and prognostic value of serum procalcitonin concentration in patients with suspected sepsis. J Intensive Care Med, 24(1), 63–71.
163. Phạm Thái Dũng (2013), Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng, vi khuẩn , biến đổi nồng độ Procalcitonin, Protein C phản ứng ở bệnh nhân viêm phổi thở máy, Học viện Quân Y, trang 91, 92.
164. N Braun P.S. et al (2015). Procalcitonin or lactate clearance, or both, for risk assessment in patients with sepsis? Results from a prospective US ICU patient cohort. Crit Care, 19, 1–201.
165. 	Schuetz P., Birkhahn R., Sherwin R., et al. (2017). Serial Procalcitonin Predicts Mortality in Severe Sepsis Patients: Results From the Multicenter Procalcitonin MOnitoring SEpsis (MOSES) Study. Crit Care Med, 45(5), 781–789.
166. Takakura Y., Hinoi T., Egi H., et al (2013). Procalcitonin as a predictive marker for surgical site infection in elective colorectal cancer surgery. Langenbecks Arch Surg, 398(6), 833–9.
167.	Freund Y., Delerme S., Goulet H., et al (2012). Serum lactate and procalcitonin measurements in emergency room for the diagnosis and risk-stratification of patients with suspected infection. Biomarkers, 17(7), 590–596.
168. Suberviola B., Castellanos-Ortega, González-Castro, et al (2012). Valor pronóstico del aclaramiento de procalcitonina, PCR y leucocitos en el shock séptico. Med Intensiva, 36(3), 177–184.
169.	Akcay I., Okoh A.K., Yalav O., et al (2014). The prognostic value of pro-calcitonin, CRP and thyroid hormones in secondary peritonitis: a single-center prospective study. Ulus Travma Ve Acil Cerrahi Dergisi-Turkish J Trauma Emerg Surg, 20(5), 343–352.
170. Torer N., Yorganci K., Elker D., et al (2010). Prognostic factors of the mortality of postoperative intraabdominal infections. Infection, 38(4), 255–260.
171.	McLauchlan G.J., Anderson I.D., Grant I.S., et al (1995). Outcome of patients with abdominal sepsis treated in an intensive care unit. Br J Surg, 82(4), 524–9.
172.	Kulkarni S. V., Naik A.S., Subramanian N. et al (2007). APACHE-II scoring system in perforative peritonitis. Am J Surg, 194(4), 549–552.
173.	Giaccaglia V., Salvi P.F., Cunsolo G. V, et al. (2014). Procalcitonin, as an early biomarker of colorectal anastomotic leak, facilitates enhanced recovery after surgery. J Crit Care, 29(4), 528–32.
PHIẾU NGHIÊN CỨU
Đề tài: “Nghiên cứu giá trị của procalcitonin huyết thanh trong điều trị bệnh nhân nhiễm khuẩn nặng sau phẫu thuật”
I. Phần hành chính:
	Họ và tên.Giới: Nam/nữ; Tuổi.
	Địa chỉ
	Ngày vào viện: ../../..Số nhập viện:
	Ngày ra viện: .//.Số ngày điều trị
2. Tình trạng lâm sàng lúc nhập viện:
	- Lý do nhập viện:..
	- Thời gian từ khi khởi bệnh đến khi được phẫu thuật:giờ
	- Nhiệt độ°C. Mạch.ck/p.Huyết ápmmHg
	- Nhịp thở:..ck/p, SpO2.%	 GCS:điểm
	- Đau bụng:	Nôn, buồn nôn	Bí trung đại tiện
	- Bụng chướng	Đề kháng thành bụng	
	- Hbg/l	Hct..%	BC/L
	- Thời gian phẫu thuật..phút;	Thời gian gây mê:.phút
	- Truyền máu trong mổ:mL, Tổng dịch truyền..mL
	- Cơ quan thương tổn:..
3. Các thông số lâm sàng và cận lâm sàng tại các thời điểm lấy mẫu xét nghiệm procalcitonin:
Thông số
T0
T1
T2
T5
T7
Nhiệt độ
Mạch
Huyết áp
Nhịp thở
Thở máy
SpO2
GCS
Vân tím ở da
V. nước tiểu
Hồng cầu
Hct
Hb
BC
BCTT
Tiểu cầu
CRP mg/l
PCT ng/l
Lactat
pH
pCO2
HCO3-
BE
PO2/FiO2
SaO2
Ure
Creatinin
SGOT
SGPT
Bil (T)
Bil -I
Bil - D
Na
K
Ca
INR
PT
aPTT
Fibrinogen
Cấy dịch OB
Cấy máu
Cấy đờm
Cấy nước tiểu
Cấy vết mổ
Điểm SOFA
Điểm AP. II
Điểm SOFA
Điều trị 
Thuốc an thần 
Thuốc vận mạch
Noradrenalin:.
Dopamin.
Adrenalin
Thuốc trợ tim: Dobutamin
	- Kết quả cấy vi khuẩn:	Dương tính	Âm tính
	Loại vi khuẩn	Gram dương	Gram âm
	Tên vi khuẩn:	1.
	2. 
	- Kháng sinh điều trị: 
	1.
	2.
	3. 
4. Kết quả:
	- Thời gian thở máy
	- Thời gian dùng vận mạch:...
	- Thời gian nằm hồi sức:
	- Biến chứng: 	
+ Viêm phổi	
+ Áp xe ổ bụng	 tồn lưu
+ Nhiễm khuẩn tiết niệu
+ Nhiễm khuẩn vết mổ
+ Phẫu thuật lại
+ Biến chứng khác
Kết quả:	Đáp ứng tốt, không biến chứng
Đáp ứng chậm, có biến chứng
Tử vong
	Thừa Thiên Huế, ngày.thángnăm..
	Người thực hiện
Bs Trần Xuân Thịnh
BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI
TRẦN XUÂN THỊNH
Nghiªn cøu Sù BIÕN §æi vµ gi¸ trÞ
tiªn l­îng cña procalcitonin huyÕt thanh ë bÖnh nh©n nhiÔm khuÈn nÆng / sèc nhiÔm khuÈn sau phÉu thuËt æ bông
Chuyên ngành	: Gây mê Hồi sức
Mã số	: 62720121
LUẬN ÁN TIẾN SỸ Y HỌC
Người hướng dẫn khoa học:
1. PGS.TS. TRỊNH VĂN ĐỒNG
2. PGS.TS. HỒ KHẢ CẢNH
HÀ NỘI – 2016
LỜI CAM ĐOAN
Tôi là Trần Xuân Thịnh nghiên cứu sinh khóa 30, Trường Đại học Y Hà Nội, chuyên ngành Gây mê Hồi sức, xin cam đoan:
Đây là luận án do bản thân tôi trực tiếp thực hiện dưới sự hướng dẫn của Thầy (Cô) PGS.TS Trịnh Văn Đồng
Công trình này không trùng lặp với bất kỳ nghiên cứu nào khác đã được công bố tại Việt Nam
Các số liệu và thông tin trong nghiên cứu là hoàn toàn chính xác, trung thực và khách quan, đã được xác nhận và chấp thuận của cơ sở nơi nghiên cứu
Tôi xin hoàn toàn chịu trách nhiệm trước pháp luật về những cam kết này.
 Hà Nội, ngày 10 tháng 07 năm 2017
 	Người viết cam đoan 
	 Trần Xuân Thịnh
NHỮNG CHỮ VIẾT TẮT
APACHE II : Acute Physiology and Chronic Health Evaluation II 
(Thang điểm đánh giá tình trạng sức khoẻ và các thông số sinh lý trong giai đoạn cấp phiên bản II)
ALI	: Acute Lung Injury (tổn thương phổi cấp)
ALTMTT	: Áp lực tĩnh mạch trung tâm
ARDS	: Acute Respiratory Distress Syndrome
 (Hội chứng suy hô hấp cấp tiến triển)
AUC	: 	Area Under the Curve (Diện tích dưới đường cong ROC)
CLVT	: Chụp cắt lớp vi tính
CRP	: C- Reactive Protein (Protein phản ứng C)
CRPc	: C- Reactive Protein clearance (độ thanh thải Protein phản ứng C)
EGT	: Early Goal-directed Therapy 
(liệu pháp điều trị đạt mục tiêu sớm)
FiO2	: Fraction of Inspired Oxygen (phân suất oxy khí thở vào)
HA	: Huyết áp
HATT	: Huyết áp tâm thu
HATB	: Huyết áp trung bình
HATTr	: Huyết áp tâm trương
Hb	: Hemoglobin.
Lactatc	: Lactat clearance (độ thanh thải lactat)
NKN	: Nhiễm khuẩn nặng
SNK	: Sốc nhiễm khuẩn
NKOB	: Nhiễm khuẩn ổ bụng
OR	: Odds Ratio (Tỷ suất chênh)
PCT	: Procalcitonin
PCTc	: Procalcitonin clearance (độ thanh thải procalcitonin)
PaO2	: Partial Pressure of Oxygen in arterial blood (áp lực oxy trong máu động mạch)
PEEP	: Positive End-Expiratory Pressure (Áp lực dương cuối thì thở ra)
SIRS	: Systemic Inflammatory Response Syndrome 
(Hội chứng đáp ứng viêm hệ thống)
SOFA	: Sequential Organ Failure Assessment 
(Thang điểm đáng giá suy chức năng đa cơ quan)
SSC	: Surviving Sepsis Campaign (chiến dịch giảm thiểu tử vong do nhiễm khuẩn toàn cầu)
ROC	: Receiver Operating Characteristic 
VPM	: Viêm phúc mạc
MỤC LỤC
DANH MỤC BẢNG
Bảng 1.1. Các định nghĩa về nhiễm khuẩn và hậu quả liên quan	3
Bảng 1.2. Tỷ lệ các chủng vi khuẩn gây VPM thứ phát	8
Bảng 1.3. Các yếu tố tiên lượng nặng của NKOB	11
Bảng 1.4. Chọn lựa kháng sinh điều trị NKOB	20
Bảng 1.5. Diễn giải nồng độ PCT trong chẩn đoán nhiễm khuẩn	27
Bảng 1.6. Áp dụng điều trị kháng sinh theo nồng độ PCT	30
Bảng 2.1. Ý nghĩa của hệ số tương quan	53
Bảng 2.2. Ý nghĩa của diện tích dưới đường cong ROC	54
Bảng 3.1. Phân bố tuổi và giới ở bệnh nhân nghiên cứu	57
Bảng 3.2. Một số đặc điểm chung của bệnh nhân nghiên cứu	58
Bảng 3.3. Số lượng bệnh nhân theo nguyên nhân NKOB	59
Bảng 3.4. Sự kết hợp vi khuẩn ở các lần cấy vi khuẩn	60
Bảng 3.5. Tỷ lệ các chủng vi khuẩn được phân lập	61
Bảng 3.6. Thay đổi nồng độ PCT tại các thời điểm	62
Bảng 3.7. Thay đổi mức độ PCT giữa các thời điểm	63
Bảng 3.8. Nồng độ PCT theo giới tại các thời điểm	64
Bảng 3.9. Nồng độ PCT tại các thời điểm theo tuổi	64
Bảng 3.10. Nồng độ PCT theo kết quả nuôi cấy vi khuẩn	65
Bảng 3.11. Nồng độ PCT tại các thời điểm giữa bệnh nhân NKN với SNK	66
Bảng 3.12.Tương quan tuyến tính giữa PCT với CRP tại các thời điểm	67
Bảng 3.13. Liên quan giữa PCT và CRP tại T0 với điểm SOFA	69
Bảng 3.14. Liên quan giữa PCT và CRP tại T0 với điểm APACHE II	70
Bảng 3.15. Tương quan giữa PCT với nhiệt độ, bạch cầu máu tại các thời điểm	71
Bảng 3.16. Hệ số tương quan giữa PCT với lactat tại các thời điểm	72
Bảng 3.17. Giá trị phân biệt NKN với SNK của PCT, CRP tại T0 và các thang điểm lâm sàng	73
Bảng 3.18. Một số kết quả điều trị	74
Bảng 3.19. So sánh một số đặc điểm giữa bệnh nhân tử vong và sống sót	74
Bảng 3.20. Giá trị tiên lượng tử vong của thang điểm APACHE II và SOFA	76
Bảng 3.21. Giá trị tiên lượng tử vong của PCT, CRP và lactat tại T0	77
Bảng 3.22. Giá trị tiên lượng tử vong của PCTc, CRP-c và lactatc tại thời điểm T2	78
Bảng 3.23. Nguy cơ tử vong theo PCTc tại thời điểm T2 (48 giờ)	79
Bảng 3.24. Giá trị tiên lượng tử vong của PCTc, CRP-c và lactatc tại thời điểm T7	80
Bảng 3.25. Nguy cơ tử vong theo PCTc tại thời điểm T7	81
Bảng 3.26. Giá trị của nồng độ PCT, CRP và lactat tại T0 trong tiên lượng biến chứng sau phẫu thuật	82
Bảng 3.27. Giá trị tiên lượng biến chứng của PCTc, CRP-c và lactatc tại thời điểm T2	83
Bảng 3.28. Giá trị tiên lượng biến chứng của PCTc, CRP-c và lactatc tại thời điểm T7	84
Bảng 3.29. Nguy cơ biến chứng sau phẫu thuật theo PCTc tại thời điểm T2 và T7	85
Bảng 3.30. Phân tích hồi quy đa biến một số yếu tố tiên lượng tử vong	86
Bảng 3.31. Hồi quy đa biến các yếu tố tiên lượng biến chứng sau phẫu thuật	86
Bảng 4.1. Nồng độ PCT trung bình (ng/mL) tại ở nhóm NKN và SNK của một số nghiên cứu trong nước	99
Bảng 4.2. PCTc trong tiên lượng tử vong ở bệnh nhân NKN và SNK	113
DANH MỤC BIỂU ĐỒ
Biểu đồ 3.1. Phân bố về giới của bệnh nhân nghiên cứu	57
Biểu đồ 3.2. Số lượng bệnh nhân theo nguồn gốc NKOB	59
Biểu đồ 3.3. Tỷ lệ kết hợp vi khuẩn theo kết quả cấy vi khuẩn	60
Biểu đồ 3.4. Nồng độ PCT tại các thời điểm nghiên cứu	62
Biểu đồ 3.5. Thay đổi mức độ PCT giữa các thời điểm	63
Biểu đồ 3.6. So sánh nồng độ PCT và CRP tại thời điểm T0 giữa các bệnh nhân cấy vi khuẩn dương tính và âm tính	65
Biểu đồ 3.7. Tỷ lệ thay đổi các mức nồng độ PCT ở bệnh nhân NKN và SNK tại thời điểm T0	66
Biều đồ 3.8. Thay đổi nồng độ PCT và CRP tại các thời điểm nghiên cứu	67
Biểu đồ 3.9. Tương quan giữa PCT và CRP ở thời điểm T0.	68
Biểu đồ 3.10. Tương quan giữa PCT và CRP ở thời điểm T5.	68
Biểu đồ 3.11. Nồng độ PCT và CRP tại T0 theo các mức điểm SOFA	69
Biểu đồ 3.12. Nồng độ PCT và CRP tại T0 theo mức điểm APACHE II	70
Biểu đồ 3.13. Nồng độ PCT và CRP tại T0 giữa các bệnh nhân NKN và SNK	71
Biểu đồ 3.14. Tương quan giữa nồng độ PCT với lactat tại T0	72
Biểu đồ 3.15. Đường cong ROC của PCT, CRP, thang điểm SOFA và APACHE II trong phân biệt NKN và SNK	73
Biểu đồ 3.16. Nồng độ PCT tại các thời điểm giữa bệnh nhân tử vong và sống sót	75
Biểu đồ 3.17. Nồng độ CRP tại các thời điểm giữa bệnh nhân tử vong và sống sót	75
Biểu đồ 3.18. Đường cong ROC trong tiên lượng tử vong của các thang điểm lâm sàng	76
Biểu đồ 3.19. Đường cong ROC của PCT, CRP và lactat tại T0 trong tiên lượng tử vong ở bệnh nhân nghiên cứu	77
Biểu đồ 3.20. Đường cong ROC trong tiên lượng tử vong của PCTc, CRP-c và lactatc tại thời điểm T2	78
Biểu đồ 3.21. Đường Kaplan Meier cho xác suất sống sót sau 30 ngày của bệnh nhân có PCTc-T2 < 50% và PCTc-T2 ≥ 50%	79
Biểu đồ 3.22. Đường cong ROC trong tiên lượng tử vong của PCTc, CRP-c và lactatc tại thời điểm T7	80
Biểu đồ 3.23. Đường biểu diễn xác suất sống sót 30 ngày theo Kaplan Meier của 2 nhóm bệnh nhân có PCTc-T7 < 80% và PCTc-T7 ≥ 80%	81
Biểu đồ 3.24. Đường cong ROC của PCT, CRP và lactat tại T0 trong tiên lượng biến chứng sau phẫu thuật ở bệnh nhân nghiên cứu	82
Biểu đồ 3.25. Đường cong ROC trong tiên lượng biến chứng sau phẫu thuật của PCTc, CRP-c và lactatc tại thời điểm T2	83
Biểu đồ 3.26. Đường cong ROC trong tiên lượng biến chứng sau phẫu thuật của PCTc, CRP-c và lactatc tại thời điểm T7	84
DANH MỤC HÌNH
Hình 1.1. Cấu trúc hóa học của procalcitonin, nguồn Christ-Crain 	23
Hình 1.2. Động học của một số dấu ấn sinh học ở bệnh nhân nhiễm khuẩn	25
Hình 1.3 Liên quan giữa nồng độ PCT với độ nặng nhiễm khuẩn	28
Hình 2.1. Máy xét nghiệm sinh hóa - miễn dịch COBAS 6000	43
Hình 2.2. Máy cấy máu Bactec 9050 và BacT Alert	43
Hình 2.3. Phương pháp miễn dịch huỳnh quang trong định lượng PCT	49
23,25,28,43,49,57,59,60,62,63,65-73,75-84
1-22,24,26,27,29-42,44-48,50-56,58,61,64,74,85-