Luận án Nghiên cứu tính an toàn, tác dụng hạ đường huyết trên thực nghiệm và đái tháo đường typ 2 mức độ nhẹ bằng cao lỏng Thập vị giáng đường phương

ĐẶT VẤN ĐỀ
Đái tháo đường (ĐTĐ) là một trong những nguyên nhân gây tử vong hàng đầu ở các nước phát triển và xu hướng trở thành đại dịch ở các nước phát triển và các quốc gia có nền công nghiệp mới phát triển. Tháng 9 năm 2011 tại Hội nghị các nhà nghiên cứu đái tháo đường châu Âu (EASD) tổ chức ở Lisbon – Bồ Đào Nha, các quan chức liên đoàn đái tháo đường Quốc tế (IDF) đã thông báo thế giới hiện có 366 triệu người mắc bệnh đái tháo đường và đến năm 2030 có thể lên tới 552 triệu người, vượt xa dự báo của IDF năm (2003) là 333 triệu vào năm 2025 [86]. 
Đái tháo đường typ 2 là thể đái tháo đường thường gặp nhất, chiếm tới 90% - 95% các thể đái tháo đường và thường xuất hiện ở người trên 35 tuổi. Trước đây người ta chỉ thấy ĐTĐ typ 2 ở lứa tuổi lớn hơn 45, nhưng nay tổ chức Y tế Thế giới (1999) công bố ĐTĐ typ 2 gặp ở lứa tuổi sớm hơn, đặc biệt hiện nay có khoảng 5 – 6% số người trưởng thành trên thế giới mắc bệnh ĐTĐ, đó là tốc độ trẻ hoá của bệnh ngày càng nhanh (hiện người bệnh trẻ nhất mới 8 tuổi) [1], [67], [89]. 
Quá trình bệnh ĐTĐ typ 2 thường tiến triển từ 10 - 15 năm trước khi được chẩn đoán. Bắt đầu là tình trạng rối loạn dung nạp glucose, biểu hiện tình trạng kháng insulin là đặc điểm đặc trưng. Tế bào β tiết nhiều insulin để khắc phục tình trạng tăng glucose máu do đó tăng insulin máu. Quá trình kích thích tế bào vẫn được tiếp tục sẽ dẫn tới suy kiệt trong một thời gian dài, hậu quả sớm là tăng glucose huyết sau ăn. Vì vậy, ĐTĐ giai đoạn này là kết hợp cả kháng insulin và giảm bài tiết insulin.
Cơ chế bệnh sinh chính của đái tháo đường typ 2 là kháng insulin, giảm bài tiết insulin của tụy, tuy nhiên cho đến nay còn nhiều vấn đề chưa rõ ràng [6], [24], [37], [46], [83].
Y học cổ truyền (YHCT) không có bệnh danh đái tháo đường, các biểu hiện triệu chứng của bệnh thuộc phạm trù chứng “Tiêu khát”, do rất nhiều nguyên nhân gây ra, trên lâm sàng lấy các triệu chứng như uống nhiều, ăn nhiều, đái nhiều, gầy sút, mệt mỏi hoặc nước tiểu có vị ngọt là triệu chứng chính của bệnh. Trong YHCT khái niệm chứng “Tiêu khát” đã xuất hiện trong y văn từ rất sớm (vào khoảng thế kỷ thứ VI – IV trước công nguyên trong bộ sách Hoàng đế - Nội kinh), cho đến nay đã có một hệ thống lý luận cũng như phương pháp chẩn đoán và điều trị tương đối hoàn chỉnh. Thuật ngữ chứng “tiêu khát” trong YHCT trải qua lịch sử hàng nghìn năm vẫn còn được sử dụng cho đến ngày nay. 
Kết hợp các biện pháp luyện tập, điều chỉnh chế độ ăn uống sinh hoạt với dùng thuốc là nguyên tắc điều trị ĐTĐ typ 2 hiện nay. Kết hợp Y học hiện đại (YHHĐ) với Y học cổ truyền (YHCT) trong điều trị ĐTĐ typ 2 đang được nhiều nhà khoa học trên thế giới quan tâm. Bài thuốc Thập vị giáng đường phương (TVGĐP) đã được áp dụng điều trị cho bệnh nhân đái tháo đường typ 2 mức độ nhẹ ở một số cơ sở y tế. Theo nhận xét bước đầu bài thuốc có tác dụng hạ đường huyết, ít tác dụng không mong muốn. Tuy nhiên, cho đến nay chưa được nghiên cứu một cách toàn diện, khoa học để khẳng định hiệu quả của bài thuốc Thập vị giáng đường phương trong điều trị đái tháo đường typ 2 mức độ nhẹ. 
 Vì vậy, đề tài “Nghiên cứu tính an toàn, tác dụng hạ đường huyết trên thực nghiệm và đái tháo đường typ 2 mức độ nhẹ bằng cao lỏng Thập vị giáng đường phương” được tiến hành với hai mục tiêu:
1 . 	Nghiên cứu độc tính cấp, bán trường diễn và tác dụng hạ đường huyết theo đường uống của cao lỏng “Thập vị giáng đường phương” trên động vật thực nghiệm.
2 . 	Nghiên cứu tác dụng của cao lỏng “Thập vị giáng đường phương” trên bệnh nhân đái tháo đường typ 2 mức độ nhẹ.
CHƯƠNG 1
TỔNG QUAN 
1.1. ĐỊNH NGHĨA, CƠ CHẾ BỆNH SINH, TIÊU CHUẨN CHẨN ĐOÁN VÀ ĐIỀU TRỊ ĐTĐ TYP 2 THEO YHHĐ
1.1.1. Định nghĩa, phân loại và tiêu chuẩn chẩn đoán bệnh ĐTĐ
1.1.1.1. Định nghĩa 
Theo định nghĩa của Uỷ ban chẩn đoán và phân loại bệnh đái tháo đường Hoa Kỳ: “Đái tháo đường là một nhóm bệnh chuyển hoá có đặc điểm là tăng glucose máu, hậu quả của sự thiếu hụt tiết insulin; khiếm khuyết trong hoạt động của insulin; hoặc cả hai. Tăng glucose mạn tính thường kết hợp với huỷ hoại, rối loạn và suy yếu chức năng của nhiều cơ quan đặc biệt là mắt, thận, thần kinh, tim và mạch máu” [5].
1.1.1.2. Phân loại đái tháo đường
	Theo phân loại của Hiệp hội ĐTĐ Hoa Kỳ (ADA) năm 2011, bệnh ĐTĐ được chia thành 4 loại: ĐTĐ typ 1, ĐTĐ typ 2, ĐTĐ thai kỳ và các tình trạng tăng đường huyết đặc biệt khác, trong đó ĐTĐ typ 1 và ĐTĐ typ 2 là những loại hay gặp nhất [47], [48]. 
- Đái tháo đường typ 1: do bệnh tự miễn dịch, các tế bào β tuyến tụy bị phá hủy bởi chất trung gian miễn dịch, sự phá hủy này có thể nhanh hoặc chậm.	Bệnh tiến triển nhanh gặp ở người trẻ < 30 tuổi, triệu chứng lâm sàng rầm rộ: khát nhiều, uống nhiều, sút cân, mệt mỏi. Xuất hiện các tự kháng thể kháng đảo tụy (ICA: islet cell autoantibodies), tự kháng thể kháng insulin và tự kháng thể kháng GAD (gluctamic acid decarboxylase) trong 85 – 90% trường hợp. Biến chứng cấp tính thường gặp là hôn mê nhiễm toan ceton. Điều trị bắt buộc bằng insulin, tỷ lệ gặp < 10%. 
Thể tiến triển chậm thường hay gặp ở người trưởng thành, gọi là ĐTĐ tự miễn tiềm tàng ở người trưởng thành (LADA: latent autoimmune diabetes in adults).
- Đái tháo đường typ 2: trước đây được gọi là ĐTĐ không phụ thuộc insulin, ĐTĐ ở người trưởng thành, bệnh có tính gia đình. Đặc trưng của ĐTĐ typ 2 là kháng insulin đi kèm với thiếu hụt insulin tương đối. Thường trên 30 tuổi, triệu chứng lâm sàng âm thầm, thường phát hiện muộn. Biến chứng cấp tính thường gặp là hôn mê tăng áp lực thẩm thấu. Có thể điều trị bằng chế độ ăn, thuốc uống và/ hoặc insulin. Tỷ lệ gặp 90 – 95%.
- Đái tháo đường thai kỳ: là tình trạng rối loạn dung nạp đường huyết xảy ra trong thời kỳ mang thai.
- Các tình trạng tăng đường huyết đặc biệt khác: giảm chức năng tế bào b do khiếm khuyết gen: MODY 1, MODY 2, MODY 3, ĐTĐ ty thể, giảm hoạt tính insulin do khiếm khuyết gen. Bệnh lý tuyến tụy: viêm tụy, xơ, sỏi tụy, ung thư tụy Một số bệnh nội tiết: to các viễn cực, hội chứng Cushingdo thuốc, do hóa chất, do nhiễm khuẩn.
1.1.1.3. Tiêu chuẩn chẩn đoán ĐTĐ 
	Bệnh nhân được chẩn đoán xác định mắc bệnh đái tháo đường dựa theo tiêu chuẩn WHO năm 1998 [91]
	- Nồng độ glucose huyết tương lúc đói (ít nhất sau 8 giờ không ăn) ≥ 126mg/dL tương đương 7mmol/L hoặc;
	- Nồng độ glucose huyết tương bất kỳ thời điểm nào ≥ 200mg/dL tương đương 11,1 mmol/L kèm theo các triệu chứng lâm sàng kinh điển: ăn nhiều, uống nhiều, đái nhiều, gầy nhiều hoặc;
	- Nồng độ glucose huyết tương ở thời điểm 2 giờ sau nghiệm pháp dung nạp glucose đường (uống nhanh trong 5 phút 75 gam glucose hòa tan trong 200ml nước) ≥ 200mg/dL tương đương 11,1mmol/L. 
Tháng 1/2010, Hiệp hội đái tháo đường Hoa Kỳ (ADA) đã công bố tiêu chuẩn chẩn đoán mới bệnh ĐTĐ, đưa HbA1c vào tiêu chuẩn chẩn đoán lấy điểm cắt ≥ 6,5%, với sự đồng thuận của Uỷ ban các chuyên gia Quốc tế, Hiệp hội nghiên cứu đái tháo đường châu Âu (EASD), Liên đoàn đái tháo đường Quốc tế (IDF). Trong đó xét nghiệm HbA1c phải được thực hiện ở phòng xét nghiệm được chuẩn hoá theo chương trình chuẩn hoá Quốc tế (Nationạl Glyco-hemoglobin standardization Program (NGSP) [72]. Tiêu chí này cũng đã được sự đồng thuận của Tổ chức y tế thế giới vào đầu năm 2011. Tuy nhiên không sử dụng HbA1c để chẩn đoán bệnh ĐTĐ trong các trường hợp thiếu máu, bệnh Hemoglobin trong trường hợp này chẩn đoán ĐTĐ nên dựa vào glucose huyết tương lúc đói.
	Tuy nhiên, hiện nay HbA1c chưa được chuẩn hoá đồng bộ theo tiêu chuẩn NGSP giữa các phòng xét nghiệm trong cả nước nên đa số các thầy thuốc vẫn còn chẩn đoán bệnh ĐTĐ dựa vào tiêu chí cũ (1998) [91]. Từ năm 1980, WHO đã mô tả các trường hợp giảm dung nạp glucose (impaired glucose tolerance - IGT) khi glucose huyết tương 2 giờ sau nghiệm pháp dung nạp glucose từ 140mg/dl (7,8mmol/l) đến dưới 200 mg/dl (11,1mmol/l) với tên gọi là tiền đái tháo đường (prediabetes). Năm 1997 ADA bổ sung thêm những trường hợp rối loạn glucose đói hay còn gọi là giảm dung nạp glucose lúc đói (impaired fasting glucose - IFG) khi glucose huyết tương lúc đói từ 100mg/dl (5,6 mmol/l) đến dưới 126 mg/dl (7 mmol/l) vào nhóm tiền đái tháo đường. Hiện nay đã thống nhất hai dạng rối loạn glucose huyết trên đây và những trường hợp có HbA1c từ 5,7 đến 6,4% được gọi là tiền đái tháo đường.
Các yếu tố nguy cơ dễ dẫn đến ĐTĐ typ 2. Theo ADA có 8 nguy cơ như: 
- Tiền sử giảm dung nạp glucose hoặc rối loạn glucose lúc đói.
- Tiền sử gia đình ĐTĐ.
- Béo phì (đặc biệt là béo phì dạng nam – Adroid obesity).
- Từ 45 tuổi trở lên.
- Tăng huyết áp và hoặc rối loạn lipid máu.
- Tiền sử có đái tháo đường thai nghén.
- Tiền sử sinh con nặng 4kg.
- Chủng tộc (người Mỹ gốc Phi, Tây Ban Nha, bản địa...).
Đồng thời có 4 yếu tố thuận lợi dẫn đến ĐTĐ typ 2:
- Ít vận động.
- Stress.
- Thói quen ăn nhiều và giàu đường đơn.
- Các thuốc làm tăng glucose huyết (corticoid...).
1.1.2. Cơ chế bệnh sinh của đái tháo đường typ 2
	Cơ chế bệnh sinh ĐTĐ typ 2 liên quan đến sự thiếu hụt insulin tương đối, chủ yếu là do rối loạn tiết insulin và hiện tượng kháng insulin [24] [47]. Trong đó rối loạn tiết insulin và kháng insulin có liên quan mật thiết với nhau và đều xảy ra trước khi xuất hiện các biểu hiện lâm sàng của ĐTĐ (giai đoạn tiền ĐTĐ) [26], [62]. Ở bệnh nhân ĐTĐ typ 2 không thừa cân biểu hiện giảm insulin là chính, ngược lại ở bệnh nhân ĐTĐ typ 2 có kèm béo phì tình trạng kháng insulin lại là chính.
1.1.2.1. Rối loạn bài tiết insulin
	Ở bệnh nhân kháng insulin, trong giai đoạn đầu để bù lại hiện tượng kháng insulin thì đảo tụy tăng tiết insulin hoặc tăng khối lượng của tụy. Trường hợp không kháng insulin, sự tiết insulin hoặc khối lượng tụy có thể giảm. Nhưng nếu glucose huyết vẫn tiếp tục tăng thì ở giai đoạn sau, khả năng tiết insulin đáp ứng với glucose càng giảm sút. Bệnh ĐTĐ typ 2 chỉ có những biểu hiện lâm sàng khi tế bào b đảo tụy bị tổn thương không còn đủ khả năng đưa glucose huyết về giới hạn bình thường. Nguyên nhân dẫn đến các rối loạn tiết insulin của tế bào b đảo tụy có thể do di truyền, do các quá trình sinh hóa bất thường trong cơ thể, do yếu tố thần kinh, hormon[53], [62]. Cụ thể các nghiên cứu đã chứng minh ảnh hưởng của một số gen đến các biểu hiện bất thường trong tiết insulin như insulin receptor substrate-1 gen, glucagon receptor gen, sulfonylurea receptor (SUR) gentuy nhiên chưa khẳng định được gen nào đóng vai trò quan chủ yếu [51], [62].
	Sự suy giảm chức năng tế bào b đảo tụy trong ĐTĐ typ 2 còn do:
- Độc tố do tăng glucose: tăng glucose mạn tính ảnh hưởng trực tiếp đến dẫn truyền tín hiệu, đến các biểu hiện gen và đến cấu trúc của tế bào b đảo tụy [61] đồng thời gây tăng stress oxy hóa trong tế bào b đảo tụy (là tế bào có ít enzym chống oxy hóa hơn các tế bào khác) gây suy giảm chức năng tiết insulin [62], [75]. 
- Kiệt quệ tế bào b đảo tụy: glucose huyết tăng mạn tính kích thích tế bào b đảo tụy tiết insulin trong thời gian dài dẫn đến kiệt quệ các tế bào b đảo tụy, giảm đáp ứng của các tế bào này với sự kích thích của glucose [62].
- Độc tố do tăng lipid: tăng nồng độ acid béo tự do, thường gặp ở bệnh nhân ĐTĐ typ 2 béo phì, dẫn đến giảm sản xuất insulin từ proinsulin và ảnh hưởng đến chức năng tiết insulin của tụy [62], [75], [82]. Tuy nhiên cơ chế cụ thể vẫn chưa rõ ràng [62].
- Sự tích lũy các amyloid: là polypeptid có khả năng gây độc đối với đảo tụy, gây suy giảm chức năng tiết insulin [62], [69].
- Giảm khối lượng tế bào b đảo tụy: tăng quá trình chết theo chương trình là nguyên nhân chính dẫn đến giảm khối lượng tế bào b đảo tụy ở bệnh nhân ĐTĐ typ 2 [62].
- Giảm tiết insulin do giảm tiết glucagon like peptid-1 (GLP-1) hoặc giảm tác dụng kích thích tiết insulin của glucose-dependent insulinotropic polypeptid (GIP): ở bệnh nhân ĐTĐ typ 2 mức độ nhạy cảm của GLP-1 rất ít thay đổi [69].
1.1.2.2. Kháng insulin
	Kháng insulin là tình trạng giảm hoặc mất tính nhạy cảm của cơ quan đích với insulin. Kháng insulin được coi là những khiếm khuyết ban đầu hoặc là khiếm khuyết chính trong ĐTĐ typ 2 [62]. Đồng thời kháng insulin cũng là nguyên nhân gián tiếp dẫn đến suy giảm chức năng tiết insulin của tế bào b đảo tụy (do các tế bào này phải tăng tiết insulin bù trừ hiện tượng kháng insulin).
	Ở mức độ tế bào, kháng insulin có thể do các nguyên nhân trước receptor (prereceptor), tại receptor hoặc hậu receptor (postreceptor). Các khiếm khuyết trước receptor như bất thường của insulin hoặc do kháng thể kháng insulin rất ít khi xảy ra. Hơn nữa, khả năng insulin gắn vào receptor (ví dụ ái lực của insulin với receptor) cũng ít khi thay đổi [53]. Đối với ĐTĐ typ 2, kháng insulin chủ yếu do các bất thường trong con đường truyền tin nội bào của insulin.
	Insulin sau khi được tiết ra từ tế bào b đảo tụy, gắn với các tiểu đơn vị α receptor của insulin (insulin receptor: IR), thông tin sẽ được truyền qua màng tế bào tới vùng trong bào tương của các tiểu đơn vị b, vùng này có hoạt tính tyrosin kinase nội tại. Tiểu đơn vị b tự phosphoryl hóa tại các đuôi tyrosin gây ra hàng loạt phản ứng trong tế bào. Cụ thể, các tiểu đơn vị b tự phosphoryl hoá tại các đuôi tyrosin tạo vị trí gắn cho các chất nền nội sinh như: các insulin receptor substrate (IRS), caveolinTrong đó các IRS đóng vai trò quan trọng nhất. Các IRS sau khi được phosphoryl hóa tạo các vị trí gắn cho một số phân tử thông tin chứa SH2, trong đó quan trọng nhất là phosphoinositide 3-kinase (PI3K). Các PI3K sau khi gắn vào IRS sẽ được hoạt hóa (bằng phản ứng phosphoryl hoá phân tử tyrosin) và xúc tác cho sự phosphoryl hoá phosphoinositol (PI) thành các sản phẩm trong đó có PI (3,4,5)P. Phân tử phospholipid này gắn với vùng pleckstrin homology (PH) của PI3K-dependent serin/threonin kinase (PDK) gây phosphoryl hoá serin/threonin-specific protein kinase B (PKB hay còn gọi là Akt) ớ các vị trí threonin 308 và serin 473. Tất cả những yếu tố này dẫn đến việc hoạt hoá đầy đủ Akt. Akt đã hoạt hoá gây phosphoryl hoá và điều hoà hoạt tính của một số protein xuôi dòng liên quan đến nhiều quá trình sinh lý trong tế bào như hệ vận chuyển glucose (GLUT4 hay AS160), yếu tố gây chết tế bào (Bad), mTOR, glycogen synthase kinase-3 (GSK3), forkhead transcription factors thuộc họ FOXOvà gây ra các tác dụng như tăng tổng hợp, giảm thoái hoá lipid, protid; giảm tổng hợp, tăng thoái hoá glucose; tăng tổng hợp glycogen
	Các nghiên cứu cho thấy, con đường truyền tin nội bào của insulin có thể bị ức chế bởi một số yếu tố như sau: 
Bảng 1.1. Một số cơ chế kháng insulin [53]
TT
Yếu tố
Cơ chế gây kháng insulin
1
PTP1B
Khử phosphoryl của IR và IRS do đó gây giảm tác dụng của insulin trên tế bào 
2
p85
Ức chế tiểu đơn vị điều hoà ngược p85 nằm trên P13K điều hoà ngược hoạt động của P13K 
3
SHIP-2, PTEN
SHIP2 (SH2-domain-containing inositol 5-phosphatase typ2), PTEN (phosphatase and Tensin Homologue Deleted on Chromome 10) có tác dụng khử phosphoryl của các phosphoinositol (sản phẩm tạo thành do xúc tác của P13K) do đó làm giảm tác dụng của insulin 
4
GSK3
Gây phosphoryl hoá glycogen synthase do đó ức chế enzyme này vì vậy ức chế tổng hợp glycogen [53]
5
Serin/
threonin kinase
Kích  ...  Characterizing the Progression of Type 2 Diabetes", American Diabetes Association, pp. 151-155.
62.	Fujioka T and Teraseki P.L (1990), "Rapid purification of islets using magnetic microspheres coated with anti-acinar cell monoclonal antibodies", Transplantation. 49, pp. 404-407.
63.	Garber A.J (2004), Metformin derivatives, diabetes mellitus: A fundamental and Clinical Text, 3rd Edition, lippincott Williams & Wilkins, pp. 1124-1134 
64.	George Francis (2002), "The biological action of saponins in animal systems: a review.", British Journal of Nutrition 88, pp. 587-605.
65.	Goralski KB and Sinal CJ (2007), "Type 2 diabetes and cardiovascular disease: getting to the fat of the matter", Can J Physiol Pharmacol, pp. 113 - 132.
66.	Hull R L (2004), "Islet amyloid: a critical antity in the pathogenesis of type 2 diabetes", J Clin Endocrinol Metab. 89(8), pp. 3629-3643.
67.	John B and Buse (2000), "Diabetes management in the 21st, century; Multiple therapeutic options for achieving glycemic control", Diabetes and Endorcrinology treament update Medcape, pp. 235.
68.	Katzung BG (2009), "Basic & Clinical Pharmacology", Eleventh Edition, the McGraw-Hill Companies, Chapter pp. 41.
69.	Keith C.R (2009), "Fate of the pathophysiology of type 2 diabetes ", Journal of the Americal Pharmacists Association. 9, pp. 1-13.
70.	Leff T, Mathews ST and Camp H.S (2004), "Review: Peroxisome proliferator-Activated Receptor-γ and Its Role in the Developmeat and Treatment of Diabetes", Experimental Diab. Res. 5, pp. 99-109.
71.	Lingvay I, Rhee C and Raskin P (2008), “Noninsulin Pharmacological Therapies”, Type 2 Diabetes Mellitus: An Evidence-Based Approach to pracical Management, Humanepress, pp. 151-162.
72.	Little R.R (2001), "The national Glycohemoglobin Standardization Program: A Five-Year Progree Report", Clinical Chemistry. 47, pp. 1985-1992.
73.	Meguro S, Higashi K and Hase T (2001), "Solubilization of phytosterols in diacylgycerol versus triacylglycerol improves the serum cholesterol-lowering effect", Eur J Clin Nut 55(7), pp. 513-517.
74.	Potenza M and Rayfield EJ (2009), "Targeting Incretins in type 2 Diabetes mellitus", Mount sinal journal of medicine 76, pp. 244-256.
75.	Poitout V. Robertson R.P (2008), "glucolipotoxicity: fuel exess and betacell dysfunction", Endocrine Reviews. 29, pp. 244-254.
76.	Ravussin E and Smith SR (2002), "Increased fat uptake, impaired fatoxidation and failure of fat ell proliferation result in ectopic fat torage, insulin resistance, and type 2 diabetes", Ann N Y Acad Sci. 967, pp. 363 - 378.
77.	Rizkalla SW (2010), "Health implications of fructose consumption: a review of recent data", Nutrition and Metabolism. 7, pp. 82.
78.	Ronald Kahn C (2002), "Atlas of Diabetes, " Science Press, pp. 34.
79.	Ryan D và Dejonge L. (2001), "Contributions of total body fat yabdominal subcutaneous adipose tissue compartments and visceral adipose tissue to the metabolic complications of obesity", Metabolis. 50, pp. 425 - 435.
80.	Schwartz S and Sievers R (2003), "Insulin 70/30 mix plus metformin versus triple oral therapy in the treatment of type 2 diabetes after failure of two oral drugs", Diabetes Care 26, pp. 2238-2243.
81.	Shi L, Zhang W và Zhou YY (2008), "Corosolic acid stimulatetes glucose uptake via enhancing insulin receptor phosphorylation", European Journal of Pharmacology 584, pp. 21 – 29.
82.	Standl E (2007), "The importance of beta-cell management in type 2 diabetes", International Juarnal of Clinical Practice, pp. 9-10.
83.	Steven V. Edelman (1998), "Type 2 diabetes mellitus ", Adv-Intern-Med. 43, pp. 449-500.
84.	Stoker C (2009), "Typ 2 Diabetes Methods and Protocols", Human press, pp. 61 - 62.
85.	Visinoni S, Fam BC and Blair A (2008), "Increased glucose production in mice overexpressing human fructose-1,6-biphosphatase in the liver", American Journal of Physiology - Endocrinology and Metabolism. 295(5), pp. 1132 -1141.
86.	Whiting DR, Guariguata L and Shaw J (2011), "IDF Diabetes Atlas: Global estimates of the prevalence of diabetes for 2011 and 2030", Diabetes Res Clin Pract. 10, pp. 311 - 321.
87.	WHO (1993), "Working group on the safety and efficacy of hebal medicine", Report of regional office for the Western Pacific of the WHO, March, pp. 33- 51.
88.	WHO (2000), Working group on the safety and efficacy of herbal medicine, Report of regional office for the western pacific of the World Health Organization.
89.	WHO (2002), "Laboratory Diagnosis and Monitoring of Diabetes Mellitus", World Health Organization Geneva, Switzerland, pp. 14.
90.	Woods SC and Seeley (2003), "A controlled high-fat diet induces an obese syndrome in rats", J Nutr. 133, pp. 1081 - 1087.
91.	World Health Organization (1999), "Difinition, diagnosis and classification of diabetes mellitus and its complications: report of a WHO consultation. Part 1; Diagnosis and classification of diabetes mellitus", World Health Org, pp. 31-33.
III. TIẾNG TRUNG QUỐC
92. 	林慧光主编,(2006),扬土瀛医学全书[M].北京：中国中医药出版社，
	Lâm Huê Quang chủ biên, (2006), Bắc kinh, Dương Thổ Doanh y học toàn tập [M]: nhà xuất bảnTrung Y Dược Trung Quốc.
93. 	李志庸主编,(2002),张景岳全书.北京：中国中医药出版社.第2印
	刷：306.
	Lý Chí Dụng chủ biên, (2002), Bắc Kinh, Cảnh Nhạc toàn thư: 306. Bản in lần 2. nhà xuất bảnTrung Y Dược Trung Quốc.
94. 	周中英主编,(2007),中医内科学[M].北京：中国中医药出版社，411-412.
	Bắc Kinh. Trung Y Nội khoa [M]: 411 – 412, nhà xuất bảnTrung Y Dược Trung Quốc.
95. 	丛永壮，李爱群(1995). 渴乐宁胶囊[J]. 中国新药杂志，4(1):32. 
	Tùng Vĩnh Tráng, Lý Ái Quần (1995). Viên nang Cát Đông Ninh [J]. 32: Tạp trí tân dược Trung Quốc, 4(1). 
96. 	唐东晖，李俐，冯森坚(2006).补阳还五汤加味治疗糖耐量减低患者
	琅的临床观察. 黑龙江中医 药，3：15-16.
	Đường Đông Huy, Lý Lợi, Phùng Sơn Kiên (2006). Quan sát lâm sàng bài bổ dương hoàn ngũ thang gia vị điều trị kháng đái tháo đường. Trung Y dược Hắc Long Giang, 3: 15 – 16.
97. 	申晓光(2009).补阳还五汤对实验性糖尿病大鼠肾脏ICAM一1、VCAM一
	1表达的影响[D].河北医科大学- 硕士研究生毕业论文，: 34.
	Khôn Hiểu Quang (2009). Biểu hiện ảnh hưởng của bài bổ dương hoàn ngũ thang đối với tạng thận ICAM – 1, VCAM – 1 thực nghiệm bệnh đái tháo đường trên chuột [D], luận văn nghiên cứu sinh thạc sĩ – Đại Học Y Khoa Hà Bắc, 34.
98. 	徐秀梅，范英昌，冯莉，等(2008).六味地黄丸对糖尿病大鼠影响的 
	实验研究[J].现代中医药，28(1)：45-47.
	Từ Tú Mai, Pham Anh Sương, Phùng Lợi và cs (2008). Nghiên cứu trên thực nghiệm ảnh hưởng của Lục vị địa hoàng hoàn đối với chuột gây đái tháo đường [J]. Trung Y dược Hiện Đại. 28 (1): 45 -47.
99. 	吴慧平，张喆(2008).六味地黄丸浸膏对α葡萄糖苷酶作用研究[J].
	现代中西医结杂志， 17(36)：5559-5560.
	Ngô Huệ Bình, Trương Thị (2008). Nghiên cứu tác dụng của lục vị đối với α glucosidase hạ đường huyết [J ]. Tạp chí trung tây y kết hợp, 17(36): 5559 – 5560
100. 	李福平(2011).六味地黄丸治疗15例早期糖尿病肾病疗效观察[J].中 
 国校医，25(2):134-135.
	Lý Phúc Bình (2011). Quan sát hiệu quả điều trị cho 15 ca đái tháo đường giai đoạn đầu khi dùng lục vị địa hoàng hoàn. Hiệu y Trung Quốc, 25 (2): 134 – 135.
101. 	张秀芳(2005).黄连素在磺脲类降糖药继发性失效中的应用[J].中医
	药临床杂志，17（6）：549-550.
	Trương Tú Phương (2005), ứng dụng hoàng liên tố (Berberine) trong trường hợp sử dụng Sulphanylurea giảm đường huyết không hiệu quả. Tạp chí lâm sàng trung y dược, 17(6): 945 – 550.
102. 徐茂红，李卫平，公惠玲(2009).黄精多糖对四氧嘧啶糖尿病模型小
	鼠糖脂代谢的 响[J].安徽医药，13(3): 263-265.
	Từ Nhung Hồng, Lý Vệ Bình, Công Huệ Linh (2009) nghiên ứu ảnh hưởng sản phẩm Hoàng tinh đa đường đối với chuột gây bệnh đái tháo đường trên mô hình [J]. Trung y An Huy. 13 (3): 263 – 265.
103. 王建新(2009).黄精降糖降脂作用的实验研究[J].中国中医药现代
	程教育，7（69）：93-94.
	Vương Kiến Tân (2009). Nghiên cứu tác dụng của hoàng tinh trong hạ đường huyết và lipit máu [J ]. Giáo dục từ xa Trung Y dược Hiện Đại Trung Quốc, 7 (69): 93 – 94.
104. 刘祥秀，孔德明，张雅丽(2005).单味中药黄芪对胰岛素抵抗并高 
	防治作用的实验研究[J].贵阳中医学院学报，27(1)：22-25.
	Lưu Tường Tú, Khổng Đức Minh, Trương Nhã Lệ (2005). Nghiên cứu thực nghiệm của vị hoàng kỳ đối với kháng insulin và phòng tăng huyết áp [J]. Báo Học Viện Trung Y Quế Dương . 27 (1): 22 -25.
105. 冯劼(2010).人参皂苷Rg1对四氧嘧啶致小鼠糖尿病降糖作用的研究[J].中华中医学刊， 28（11）：2427-2428.
	Phùng Bột (2010), nghiên cứu Rg nhân sâm tác dụng hạ đường huyết đối với chuột gây tăng đường huyết [J]. Báo y học Trung y Trung Quốc, 28 (11): 2427 – 2428.
106. 	徐梓辉,周世文，黄林清，等(2002).薏苡仁多糖对实验性2型糖尿病大鼠胰岛素抵抗的影响[J].中国糖尿病杂志，10(1)：41-44.
	Từ Tử Huy, Châu Thế Văn, Hoàng Lâm Thanh và Cs (2002). Ảnh hưởng hoạt chất trong Ý dĩ đối với kháng insulin ở chuột gây đái tháo đường typ 2 trên thực nghiệm [J]. Tạp chí bệnh đái tháo đường Trung Quốc, 10(1): 41 – 44.
107. 	玉从容，吕俊华，王丹(2006).葛根素抗氧化作用与改善胰岛素抵抗合 
	征模型大鼠胰岛素敏感性、血压和血脂作用的实验研究[J].上海中医药志，40(4)：53-54.
	Ngọc Tòng Dung, Lã Tuấn Hoa, Vương Đan (2006). Nghiên cứu tác dụng của Cát Căn kháng lại tác dụng O xy hóa và cải thiện tình trạng kháng Insulin, huyết áp và lipid huyết trên chuột thực nghiệm [J ]. Tạp chí Trung Y Thượng Hải, 40 (4): 53 -54.
108. 	黄琦,许家鸾(2002).麦冬多糖对2型糖尿病血糖及胰岛素抵抗的影响
	[J].浙江中西医 结合杂志，12(2)：81-82.
	Hoàng Kỳ, Hứa Gia Loan (2002). Tác dụng của Mạch môn đối với đái tháo đường typ 2 và ảnh hưởng với kháng insulin [J ]. Tạp chí trung tây y kết hợp Triết Giang Trung Quốc, 12 (2): 81 – 82.
109. 	任洁,周俭(2007).马齿苋改善血糖作用的研究[J].科技导报，25(5):38- 39.
	Nhiệm Khiết, Châu Liễm (2007). Nghiên cứu Mã xỉ hiện (rau sam) tác dụng cải thiện đường huyết [J]. Báo Dẫn Khoa kỹ, 25 (5): 38 – 39.
110. 	袁红(2010).荔枝核多糖提取物对四氧嘧啶致糖尿病小鼠降糖作用[J].
	健康研究，30(4)：253-255.
	Viên Hồng (2010), Nghiên cứu chiết xuất của hạt vải (lệ chi) tác dụng giáng đường huyết đối với chuột gây đái tháo đường [J]. Báo nghiên cứu sức khỏe, 30 (4): 253 – 255.
111. 	王钦茂，刘超，赵帜平,等(2001).丹皮多糖降血糖有效成分的筛选及其
	作用研究[J]中国中医基础医学杂志，7(5):18.
	Vương Khâm Nhung, Lưu Siêu, Triệu Phàn Bình, Cs (2001). Tuyển chọn thành phần có tác dụng hạ đường huyết trong Đan bì và nghiên cứu tác dụng của nó [J ]. Tạp chí y học cơ bản Trung y Trung Quốc, 7(5): 18.
112. 	朱明磊，唐微，官守涛(2010).山药多糖对糖尿病小鼠降血糖作用的实
 验研究[J].现代预防医学，37 (8)：1524-1527.
	Chu Minh Lỗi, Đường Vi, Quản Thủ Thao (2010). Nghiên cứu tác dụng hạ đường huyết của vị Hoài sơn trên chuột thực nghiệm. Y học dự phòng hiện đại 37 (8): 1524 -1527.
113. 马华民, 风英 (1997)."糖 尿 病". 万病防治问答丛书. 河南科
 学技术出版社,25. 
	Mã Hoa Dân, Phong Anh (1997). Tùng thư hỏi đáp “Bệnh đái tháo đường”. Nhà xuất bản khoa học kỹ thuật Hà Nam Trung Quốc, 25.
114. 	张发荣主编 (1998). 中西医结合糖尿病治疗学,北京: 中国中药 
 出版社,119.
	Trương Phát Vinh chủ biên (1998). Điều trị học bệnh đái tháo đường Trung Tây y kết hợp. Nhà Xuất bản Trung y dược Bắc kinh Trung Quốc xuất bản, 119.
MỤC LỤC
DANH MỤC CÁC BẢNG
Bảng 1.1. 	Một số cơ chế kháng insulin 	9
Bảng 1.2. 	Các thuốc nhóm sulfonylurea	15
Bảng 1.3. 	Các thuốc nhóm không sulfonylurea (nhóm Meglitinid)	16
Bảng 1.4. 	Thuốc ức chế Dipeptidyl Peptidase-IV	16
Bảng 1.5. 	Các loại insulin tiêm 	20
Bảng 2.1. 	Thành phần bài thuốc “Thập vị giáng đường phương”	42
Bảng 2.2. 	Thành phần dinh dưỡng của chế độ ăn NFD và HFD cho chuột nhắt tính trên 100g thức ăn 	44
Bảng 2.3. 	Phân loại thể bệnh theo YHCT	48
Bảng 2.4. 	Phân bố một chế độ ăn đơn giản 3 bữa	54
Bảng 2.5. 	Đánh giá kết quả điều trị theo triệu chứng chủ quan 	55
Bảng 2.6. 	Tiêu chuẩn đánh giá kết quả xét nghiệm của người bệnh ĐTĐ theo ADA – năm 1998 	58
Bảng 3.1. 	Kết quả nghiên cứu độc tính cấp của cao lỏng TVGĐP	62
Bảng 3.2. 	Trọng lượng thỏ trước và sau thí nghiệm.	63
Bảng 3.3. 	Ảnh hưởng của cao lỏng Thập vị giáng đường phương đến số lượng hồng cầu, hàm lượng huyết sắc tố và tỷ lệ hematocrid trong máu thỏ	64
Bảng 3.4. 	Ảnh hưởng của cao lỏng Thập vị giáng đường phương đến số lượng bạch cầu và công thức bạch cầu trong máu thỏ	65
Bảng 3.5. 	Ảnh hưởng của cao lỏng Thập vị giáng đường phương đến số lượng tiểu cầu trong máu thỏ	66
Bảng 3.6. 	Ảnh hưởng của cao lỏng Thập vị giáng đường phương đến nồng độ albumin trong máu thỏ	66
Bảng 3.7. 	Ảnh hưởng của cao lỏng Thập vị giáng đường phương đến hoạt độ AST và ALT trong máu thỏ	67
Bảng 3.8. 	Ảnh hưởng của cao lỏng Thập vị giáng đường phương đến nồng độ cholesterol trong máu thỏ	68
Bảng 3.9. 	Ảnh hưởng của cao lỏng Thập vị giáng đường phương đến nồng độ bilirubin toàn phần trong máu thỏ	68
Bảng 3.10. 	Ảnh hưởng của cao lỏng Thập vị giáng đường phương đến nồng độ creatinin trong máu thỏ	69
Bảng 3.11. 	Ảnh hưởng của cao lỏng TVGĐP lên trọng lượng chuột	76
Bảng 3.12. 	Ảnh hưởng của cao lỏng TVGĐP lên nồng độ glucose máu chuột	77
Bảng 3.13. 	Ảnh hưởng của cao lỏng TVGĐP lên các chỉ số lipid máu của chuột	77
Bảng 3.14. 	Ảnh hưởng của cao lỏng TVGĐP lên trọng lượng chuột	78
Bảng 3.15. 	Ảnh hưởng của cao lỏng TVGĐP lên nồng độ glucose máu chuột	78
Bảng 3.16. 	Ảnh hưởng của cao lỏng TVGĐP lên các chỉ số lipid máu của chuột	79
Bảng 3.17. 	Phân bố tuổi bệnh nhân theo các thể YHCT	80
Bảng 3.18. 	Phân bố bệnh nhân theo giới	80
Bảng 3.19. 	Phân bố bệnh nhân theo nghề nghiệp	81
Bảng 3.20. 	Phân bố bệnh nhân theo yếu tố nguy cơ	81
Bảng 3.21. 	Chỉ số BMI trước khi điều trị	82
Bảng 3.22. 	Thay đổi chỉ số nhân trắc ở các thời điểm 	82
Bảng 3.23. 	Kết quả thay đổi các triệu chứng lâm sàng trước và sau điều trị đánh giá theo bảng 2.5	83
Bảng 3.24. 	Chỉ số đường huyết (mmol/l) và HbA1c (%) tại các thời điểm	84
Bảng 3.25. 	Sự thay đổi các chỉ số lipid máu trước và sau điều trị 	85
Bảng 3.26. 	Sự thay đổi các chỉ số Huyết học trước và sau điều trị 	86
Bảng 3.27. 	Sự thay đổi các chỉ số Hóa sinh đánh giá chức năng gan thận trước và sau điều trị 	86
Bảng 3.28. 	Kết quả xét nghiệm nước tiểu trước và sau điều trị 	87
Bảng 3.29. 	Kết quả chung sau điều trị 90 ngày 	87
Bảng 3.30. 	Chỉ số BMI ở các thể bệnh theo YHCT tại các thời điểm theo dõi	87
Bảng 3.31. 	Thay đổi huyết áp (mmHg) ở các thể bệnh theo YHCT tại các thời điểm theo dõi	88
Bảng 3.32. 	Đánh giá kết quả thay đổi các triệu chứng cơ năng trước và sau điều trị ở các thể bệnh YHCT	89
Bảng 3.33. 	Chỉ số đường huyết (mmol/l) ở các thể bệnh YHCT	89
Bảng 3.34. 	Chỉ số HbA1c (%) ở các thể bệnh theo YHCT sau 90 ngày điều trị	90
Bảng 3.35. 	Đánh giá chỉ số HbA1c trước và sau điều trị theo thể bệnh YHCT	90
Bảng 3.36. 	Sự thay đổi các chỉ số Huyết học ở các thể bệnh theo YHCT	91
Bảng 3.37. 	Sự thay đổi các chỉ số Hóa sinh đánh giá chức năng gan thận ở các thể bệnh YHCT trước và sau điều trị 	92
Bảng 3.38. 	Sự thay đổi các chỉ số lipid máu ở các thể bệnh YHCT trước và sau điều trị 	93
Bảng 3.39. 	Kết quả xét nghiệm nước tiểu ở các thể bệnh YHCT trước và sau điều trị 	94
Bảng 3.40. 	Đánh giá kết quả điều trị theo thể bệnh YHCT	95
Bảng 4.1. 	Các vị thuốc có tác dụng hạ đường huyết trong TVGĐP	99
DANH MỤC CÁC BIỂU ĐỒ
Biểu đồ 3.1. 	Phân bố bệnh nhân theo tuổi 	79
Biểu đồ 3.2. 	Thay đổi đường huyết trước và sau điều trị 	84
Biểu đồ 3.3. 	Sự thay đổi chỉ số HbA1c trước và sau điều trị 	85
DANH MỤC CÁC SƠ ĐỒ
Sơ đồ 1.1. 	Cơ chế bệnh sinh chứng tiêu khát	29
Sơ đồ 2.1. 	Quy trình sản xuất cao lỏng Thập vị giáng đường phương	43
Sơ đồ 2.2. 	Sơ đồ nghiên cứu tổng quát	60
DANH MỤC CÁC ẢNH
Ảnh 3.1. 	Hình ảnh vi thể gan thỏ lô chứng	70
Ảnh 3.2. 	Hình ảnh vi thể gan thỏ lô trị 1.	71
Ảnh 3.3. 	Hình ảnh vi thể gan thỏ lô trị 2.	72
Ảnh 3.4. 	Hình ảnh vi thể thận thỏ lô chứng	73
Ảnh 3.5. 	Hình ảnh vi thể thận thỏ lô trị 1.	74
Ảnh 3.6. 	Hình ảnh vi thể thận thỏ lô trị 2.	75