Luận án Nghiên cứu tình trạng kháng aspirin ở bệnh nhân có yếu tố nguy cơ tim mạch cao

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ QUỐC PHÒNG
VIỆN NGHIÊN CỨU KHOA HỌC Y DƯỢC LÂM SÀNG 108
QUÁCH HỮU TRUNG
NGHIÊN CỨU TÌNH TRẠNG KHÁNG ASPIRIN
Ở BỆNH NHÂN CÓ YẾU TỐ NGUY CƠ
TIM MẠCH CAO
LUẬN ÁN TIẾN SỸ Y HỌC
HÀ NỘI - 2014
BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ QUỐC PHÒNG
VIỆN NGHIÊN CỨU KHOA HỌC Y DƯỢC LÂM SÀNG 108
QUÁCH HỮU TRUNG
NGHIÊN CỨU TÌNH TRẠNG KHÁNG ASPIRIN
Ở BỆNH NHÂN CÓ YẾU TỐ NGUY CƠ
TIM MẠCH CAO
Chuyên ngành: Nội tim mạch
Mã số: 62720141
LUẬN ÁN TIẾN SỸ Y HỌC
Giáo viên hướng dẫn: 1. PGS.TS Vũ Điện Biên
 2. TS Lý Tuấn Khải
HÀ NỘI – 2014
LỜI CẢM ƠN
Với tất cả lòng kính trọng, nhân dịp hoàn thành luận án tiến sỹ y học, tôi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc đến:
	Ban Giám đốc và Phòng đào tạo Sau đại học Viện nghiên cứu Khoa học Y dược lâm sàng 108.
	Đảng ủy, Ban lãnh đạo Viện tim mạch quân đội; Bộ môn, khoa Nội tim mạch - Viện nghiên cứu Khoa học Y dược lâm sàng 108.
	Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc đến PGS.TS Vũ Điện Biên – Viện trưởng Viện tim mạch quân đội – Chủ nhiệm Bộ môn Nội tim mạch - Viện nghiên cứu Khoa học Y dược lâm sàng 108, người Thày đã hết lòng dạy dỗ và hướng dẫn tôi trong suốt quá trình học tập và nghiên cứu đề tài này; đến TS Lý Tuấn Khải – Chủ nhiệm Khoa Huyết học - Viện nghiên cứu Khoa học Y dược lâm sàng 108, người đã mang lại ý tưởng nghiên cứu và đã tận tình giúp đỡ tôi hoàn thành nghiên cứu.
	Tôi xin chân thành cảm ơn Lãnh đạo Tổng cục Hậu cần – Kỹ thuật – Bộ công an; Đảng ủy, Ban giám đốc Bệnh viện 19-8 đã tạo mọi điều kiện cho tôi hoàn thành khóa học.
	Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn tới Bố Mẹ, Vợ Con cùng tất cả người thân trong gia đình, bạn bè, các đồng nghiệp đã luôn giúp đỡ, động viên và tạo mọi điều kiện tốt nhất cho tôi hoàn thành luận án.
Hà nội, tháng 08 năm 2014
Tác giả
Quách Hữu Trung
LỜI CAM ĐOAN
Tôi xin cam đoan đây là nghiên cứu của bản thân. Các số liệu có nguồn gốc rõ ràng và trung thực do chính tôi thu thập và ghi chép trong quá trình nghiên cứu. Kết quả trình bày trong luận án là trung thực, khách quan và chưa từng được ai công bố trước đây.
Tác giả luận án
Quách Hữu Trung
MỤC LỤC
Trang phụ bìa
Lời cảm ơn
Lời cam đoan
Mục lục
Danh mục các chữ viết tắt
Danh mục các bảng
Danh mục các biểu đồ và hình
DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH NGHIÊN CỨU KHOA HỌC CÓ LIÊN
 QUAN ĐẾN LUẬN ÁN ĐÃ CÔNG BỐ
TÀI LIỆU THAM KHẢO
MẪU BỆNH ÁN NGHIÊN CỨU
DANH SÁCH BỆNH NHÂN NGHIÊN CỨU
DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT
AA
Acid Arachidonic.
ADP
Adenosin DiPhosphat.
AHA/ACC
American Heart Association /American College of
 Cardiology - Hội Tim mạch /Trường môn Tim mạch Mỹ.
ATII
Angiotensin II.
BĐMNB
Bệnh động mạch ngoại biên.
BMI
Body Mass Index - Chỉ số khối cơ thể.
BMV
Bệnh mạch vành.
CHO
Cholesterol.
ĐQNMN
Đột quỵ nhồi máu não.
ĐTĐ
Đái tháo đường.
HATTh
Huyết áp tâm thu.
HATTr
Huyết áp tâm trương.
HDL-C
High Density Lipoprotein Cholesterol – Lipoprotein -
 Cholesterol tỷ trọng cao.
LDL-C
Low Density Lipoprotein Cholesterol – Lipoprotein -
 Cholesterol tỷ trọng thấp.
LTA
Light Transmission Aggregometry – Ngưng tập quang học.
NCBMV
Nguy cơ mắc bệnh mạch vành 10 năm.
NCTMC
Nguy cơ tim mạch cao.
NCEP-ATPIII
The National Cholesterol Education Program - Adult
 Treatment Panel III – Chương trình giáo dục Quốc gia
 về cholesterol - Hướng dẫn điều trị cho người lớn lần III.
NMCT
Nhồi máu cơ tim.
NTTC
Ngưng tập tiểu cầu.
PFA-100
Platelet Function Analyzer-Xét nghiệm chức năng tiểu cầu.
RLLP
Rối loạn lipid máu.
TG
Triglycerid.
THA
Tăng huyết áp.
TXA2
Thromboxane A2.
WHO
World Health Organization - Tổ chức Y tế Thế giới.
WHR
Waist Hip Ratio – Tỷ số vòng bụng trên vòng mông.
YTNC
Yếu tố nguy cơ.
DANH MỤC CÁC BẢNG
Bảng 1.1. Các phương pháp đánh giá ngưng tập tiểu cầu	14
Bảng 1.2. Tần xuất các phương pháp đánh giá ngưng tập tiểu cầu	15
Bảng 1.3. Mục đích sử dụng phương pháp LTA	15
Bảng 1.4. Định nghĩa kháng aspirin trong phòng xét nghiệm [54]	17
Bảng 2.1. Tuổi trong thang điểm Framingham cho nam giới	41
Bảng 2.2. Cholesterol toàn phần trong thang điểm Framingham ở nam	41
Bảng 2.3. Hút thuốc lá trong thang điểm Framingham ở nam	41
Bảng 2.4. HDL cholesterol trong thang điểm Framingham ở nam	42
Bảng 2.5. Huyết áp tâm thu trong thang điểm Framingham ở nam	42
Bảng 2.6. Nguy cơ 10 năm trong thang điểm Framingham ở nam	42
Bảng 2.7. Tuổi trong thang điểm Framingham cho nữ giới	43
Bảng 2.8. Cholesterol toàn phần trong thang điểm Framingham ở nữ	43
Bảng 2.9. Hút thuốc lá trong thang điểm Framingham ở nữ	43
Bảng 2.10. HDL cholesterol trong thang điểm Framingham ở nữ	44
Bảng 2.11. Huyết áp tâm thu trong thang điểm Framingham ở nữ	44
Bảng 2.12. Nguy cơ 10 năm trong thang điểm Framingham ở nữ	44
Bảng 3.1. Đặc điểm giới, tuổi và nhân trắc của đối tượng nghiên cứu	54
Bảng 3.2. Đặc điểm đối tượng có nguy cơ tim mạch cao theo giới	55
Bảng 3.3. Đặc điểm kết hợp các yếu tố nguy cơ tim mạch cao trên đối tượng nghiên cứu	56
Bảng 3.4. Đặc điểm yếu tố nguy cơ của đối tượng nghiên cứu theo giới	57
Bảng 3.5. Đặc điểm số lượng các yếu tố nguy cơ chuyển hóa	58
Bảng 3.6. Đặc điểm đối tượng có nguy cơ 10 năm BMV >20% theo giới	59
Bảng 3.7. Đặc điểm mức độ nguy cơ 10 năm BMV	60
Bảng 3.8. Đặc điểm các thuốc sử dụng trên đối tượng nghiên cứu	60
Bảng 3.9. Phân bố tuổi của đối tượng nghiên cứu theo giới	61
Bảng 3.10. Phân bố BMI của đối tượng nghiên cứu theo giới	62
Bảng 3.11. Đặc điểm cận lâm sàng các xét nghiệm máu của đối tượng nghiên cứu	63
Bảng 3.12. Đặc điểm ngưng tập tiểu cầu với ADP và AA	64
Bảng 3.13. Tỷ lệ kháng aspirin chung và theo giới	65
Bảng 3.14. Phân bố kháng aspirin theo nhóm tuổi	66
Bảng 3.15. Phân bố kháng aspirin theo các mức BMI	67
Bảng 3.16. Tỷ lệ kháng aspirin ở đối tượng có nguy cơ tim mạch cao	68
Bảng 3.17. Tỷ lệ kháng aspirin theo các yếu tố nguy cơ tim mạch	69
Bảng 3.18. Phân bố kháng aspirin theo số lượng các YTNC	69
Bảng 3.19. Phân bố tỷ lệ kháng aspirin theo các mức độ suy tim	70
Bảng 3.20. Phân bố tỷ lệ kháng aspirin khi kết hợp YTNC	71
Bảng 3.21. Phân bố tỷ lệ kháng aspirin trên bệnh nhân có nguy cơ 10 năm bệnh mạch vành lớn hơn 20%	72
Bảng 3.22. Đặc điểm nguy cơ tim mạch cao trên bệnh nhân kháng aspirin so sánh theo giới	73
Bảng 3.23. Khác biệt về tỷ lệ kháng aspirin ở các nhóm tuổi theo giới	74
Bảng 3.24. Tương quan ngưng tập tiểu cầu (ADP) với VB, WHR, tuổi, TG so sánh theo giới	75
Bảng 3.25. Tương quan ngưng tập tiểu cầu (AA) với BMI, WHR, tuổi so sánh theo giới	75
Bảng 3.26. Tương quan kháng aspirin với tuổi ≥70	76
Bảng 3.27. Kháng aspirin liên quan đến đặc điểm nguy cơ cao	77
Bảng 3.28. Liên quan kháng aspirin và các yếu tố nguy cơ tim mạch	78
Bảng 3.29. Liên quan ngưng tập tiểu cầu với ADP và các mức độ BMI	78
Bảng 3.30. Liên quan ngưng tập tiểu cầu với AA và các mức độ BMI	79
Bảng 3.31. Tương quan kháng aspirin với tăng số đo vòng bụng	80
Bảng 3.32. Tương quan kháng aspirin với tăng WHR	81
Bảng 3.33. Tương quan tuyến tính giữa độ NTTC với VB và WHR	82
Bảng 3.34. Độ NTTC tương quan tuyến tính với thời gian điều trị aspirin và nguy cơ 10 năm bệnh mạch vành	82
Bảng 3.35. Liên quan kháng aspirin với đặc điểm cận lâm sàng các xét nghiệm máu của đối tượng nghiên cứu	84
Bảng 3.36. Phân tích hồi quy logistic đa biến liên quan kháng aspirin và các thông số lâm sàng, cận lâm sàng	85
Bảng 3.37. Phân tích hồi quy logistic đa biến liên quan ADP ≥70% và các thông số lâm sàng, cận lâm sàng	85
Bảng 3.38. Phân tích hồi quy logistic đa biến liên quan AA ≥20% và các thông số lâm sàng, cận lâm sàng	86
DANH MỤC CÁC BIỂU ĐỒ VÀ HÌNH
Hình 2.1. Thiết bị đo ngưng tập tiểu cầu Chrono - Log CA – 560 (Mỹ)	48
Hình 2.2. Mẫu phiếu kết quả đo ngưng tập tiểu cầu trên máy Chrono - Log CA – 560 của bệnh nhân nghiên cứu	50
Hình 2.3. Sơ đồ thiết kế nghiên cứu	53
Biểu đồ 3.1. Đặc điểm tỷ lệ nguy cơ tim mạch cao theo giới	55
Biểu đồ 3.2. Đặc điểm nguy cơ tim mạch cao kết hợp	56
Biểu đồ 3.3. Tỷ lệ các yếu tố nguy cơ tim mạch theo giới	57
Biểu đồ 3.4. Tỷ lệ các yếu tố nguy cơ kết hợp	58
Biểu đồ 3.5. Mức độ nguy cơ 10 năm bệnh mạch vành	59
Biểu đồ 3.6. Phân bố tuổi của đối tượng nghiên cứu theo giới	61
Biểu đồ 3.7. Phân bố BMI của đối tượng nghiên cứu theo giới	62
Biểu đồ 3.8. Tỷ lệ độ ngưng tập tiểu cầu với ADP ≥70% và AA ≥20%	64
Biểu đồ 3.9. Tỷ lệ kháng aspirin chung và theo giới	65
Biểu đồ 3.10. Tỷ lệ kháng aspirin theo nhóm tuổi	66
Biểu đồ 3.11. Tỷ lệ kháng aspirin theo các mức BMI	67
Biểu đồ 3.12. Tỷ lệ kháng aspirin trên đối tượng nguy cơ tim mạch cao	68
Biểu đồ 3.13. Tỷ lệ kháng aspirin theo mức độ suy tim	70
Biểu đồ 3.14. Tỷ lệ kháng aspirin khi phối hợp các yếu tố nguy cơ	71
Biểu đồ 3.15. Tỷ lệ kháng aspirin theo mức độ nguy cơ 10 năm BMV	72
Biểu đồ 3.16. Đặc điểm nguy cơ cao trên bệnh nhân kháng aspirin	73
Biểu đồ 3.17. Đặc điểm các YTNC trên bệnh nhân kháng aspirin	74
Biểu đồ 3.18. Kháng aspirin liên quan đến tuổi ≥70	76
Biểu đồ 3.19. Kháng aspirin liên quan đến bệnh nhân có nguy cơ cao	77
Biểu đồ 3.20. Ngưng tập tiểu cầu liên quan BMI	79
Biểu đồ 3.21. Kháng aspirin liên quan đến số đo vòng bụng	80
Biểu đồ 3.22. Kháng aspirin liên quan đến chỉ số WHR	81
Biểu đồ 3.23. Ngưng tập tiểu cầu với ADP trên các mức nguy cơ BMV	83
ĐẶT VẤN ĐỀ
Các yếu tố nguy cơ tim mạch là các thuộc tính, đặc điểm hoặc phơi nhiễm của cá thể làm tăng khả năng hình thành bệnh tim mạch hoặc làm nặng hơn bệnh tim mạch đã có. Có mười yếu tố nguy cơ tim mạch đã được Tổ chức Y tế Thế giới thống nhất phân loại bao gồm các yếu tố nguy cơ có thể thay đổi được như hút thuốc lá, rối loạn lipid máu, tăng huyết áp, đái tháo đường, thừa cân và béo phì, hạn chế hoạt động thể lực, chế độ ăn uống không hợp lý. Các yếu tố nguy cơ không thay đổi được bao gồm: tuổi, giới và tiền sử gia đình [136]. Tỷ lệ đóng góp vào tử vong chung do tăng huyết áp là 13%, hút thuốc lá 9%, đái tháo đường 6%, hạn chế hoạt động thể lực 6%, thừa cân và béo phì 5% [139]. Cá nhân có nguy cơ tim mạch cao như bệnh động mạch vành (hoặc có nguy cơ tương đương bệnh động mạch vành) sẽ có nguy cơ gặp các biến cố của bệnh mạch vành tăng gấp 7 lần, với nguy cơ tuyệt đối từ 50% đến 60% mỗi thập kỷ so với các cá nhân khỏe mạnh [99].
Các dẫn xuất của aspirin (acid salicylic) đã được sử dụng làm thuốc từ thời cổ xưa (1534 trước công nguyên) và được phổ biến rộng rãi từ năm 216 sau công nguyên với liều cao để chống viêm, giảm đau, hạ sốt. Trong những năm 70 của thế kỷ 20, giải Nobel về khám phá cơ chế tác dụng chống ngưng tập tiểu cầu của aspirin và kết quả nghiên cứu về aspirin trên nhồi máu cơ tim đã đưa aspirin trở thành một trong những thuốc được sử dụng rộng rãi nhất trên toàn cầu [60]. Aspirin dùng liều thấp, dài ngày đã được chứng minh hiệu quả trong dự phòng và điều trị biến cố tim mạch, đặc biệt trên đối tượng có nguy cơ tim mạch cao. Với dự phòng tiên phát, phân tích gộp cho thấy aspirin làm giảm 12% các biến cố mạch máu nghiêm trọng nói chung (p<0,001), chủ yếu do giảm khoảng một phần năm nhồi máu cơ tim không gây tử vong (p<0,001), làm giảm một phần ba nguy cơ nhồi máu cơ tim ở nam giới (RR = 0,68; 95% CI = 0,59 - 0,79) và giảm 19% nguy cơ đột quỵ ở nữ giới (RR = 0,81; 95% CI = 0,67 - 0,97). Với dự phòng thứ phát, aspirin làm giảm nguy cơ mắc biến cố tim mạch chính (nhồi máu cơ tim, đột quỵ, tử vong do tim mạch) 16,6% ở nam giới và 17,7% ở nữ giới [34].
Quan sát lâm sàng cho thấy hơn 20% bệnh nhân có nguy cơ tim mạch cao gặp các biến cố tắc mạch nghiêm trọng do aspirin có hiệu quả kém hoặc không hiệu quả (đánh giá bằng ngưng tập tiểu cầu). Thuật ngữ “kháng aspirin” được chấp nhận như một cơ chế hợp lý để giải thích sự tái diễn của các biến cố mạch máu [117]. Kháng aspirin được nghiên cứu rất nhiều trên thế giới với 1844 trích dẫn liên quan trên dữ liệu PubMed tính đến 15 tháng 7 năm 2013 [83]. Phân tích gộp về kháng aspirin đã cho thấy những đặc điểm nổi bật của giảm đáp ứng với aspirin là giới nữ, tuổi cao và nồng độ hemoglobin máu thấp. Tỷ lệ kháng aspirin là 5,2% đến 69% trên bệnh nhân động mạch vành ổn định, 22.5% đến 83,3% trên bệnh nhân hội chứng mạch vành cấp, 20% đến 74% trên bệnh nhân phẫu thuật bắc cầu động mạch vành, 5% đến 60% trên bệnh nhân bệnh động mạch cảnh hoặc có tiền sử đột quỵ, 9% đến 65% trên bệnh nhân bệnh động mạch ngoại biên. Tái phát các biến cố tim mạch có liên quan đến kháng aspirin (OR = 2,1; 95%CI = 1,4 – 3,4; p<0,001) [145]. 
Hiện tại kháng aspirin được nghiên cứu ít ở Việt Nam và chưa có nghiên cứu về kháng aspirin trên các đối tượng có nguy cơ tim mạch cao, vì vậy chúng tôi tiến hành đề tài “Nghiên cứu tình trạng kháng aspirin ở bệnh nhân có yếu tố nguy cơ tim mạch cao” nhằm hai mục tiêu:
 1. Đánh giá tỷ lệ kháng aspirin trên bệnh nhân có yếu tố nguy cơ tim mạch cao được điều trị aspirin.
 2. Đánh giá mối liên quan giữa kháng aspirin và một số yếu tố lâm sàng, cận lâm sàng trên bệnh nhân có yếu tố nguy cơ tim mạch cao được điều trị aspirin.
CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU
1.1. CÁC YẾU TỐ NGUY CƠ TIM MẠCH
Nghiên cứu INTERHEART từ 52 quốc gia và nghiên cứu INTERSTROKE từ 22 quốc gia trên toàn cầu cho thấy 9 yếu tố nguy cơ (YTNC) đóng góp vào hơn 90% nguy cơ nhồi máu cơ tim (NMCT) và đột quỵ bao gồm: hút thuốc lá, rối loạn lipid máu (RLLP), tăng huyết áp (THA), đái tháo đường (ĐTĐ), béo bụng, yếu tố tâm lý - xã hội, mức tiêu thụ rau quả, mức uống rượu và hoạt động thể lực hàng ngày [10], [102], [143].
Nghiên cứu các YTNC tim mạch ở Việt Nam xác định tỷ lệ đã chuẩn hóa theo tuổi của đối tượng có ít nhất 2/4 YTNC chuyển hóa (THA, ĐTĐ, RLLP, béo phì) là 28% ở nữ và 32% ở nam, có ít nhất 2/5 YTNC hành vi (hút thuốc lá, uống rượu quá mức, chế độ ăn uống không hợp lý, hạn chế hoạt động thể lực và căng thẳng tinh thần) là 27% ở nữ và 62% ở nam, có ít nhất 4/9 YTNC nêu trên là 13% ở nữ và 34% ở nam. Các YTNC chuyển hóa thường gặp hơn ở phụ nữ cao tuổi và khu vực đô thị. Tỷ lệ đối tượng có nguy cơ tim mạch cao (nguy cơ mắc bệnh động mạch vành 10 năm >20% tính theo thang điểm nguy cơ Framingham) là 20% ở nam giới và 5% ở nữ giới [101].
1.1.1. Các yếu tố nguy cơ tim mạch có thể thay đổi được
1.1.1.1. Tăng huyết áp
Năm 2008 tỷ lệ lưu hành toàn cầu của THA ở những người trên 25 tuổi khoảng 40%, cao nhất ở châu Phi 46%, thấp nhất ở châu Mỹ 36%. Tại Việt Nam, nghiên cứu ngẫu nhiên ở người dân từ 25 tuổi trở lên cho thấy tỷ lệ THA đã tăng đến 25,1% (cao nhất ở thành thị là 34,7% và thấp nhất ở vùng duyên hải ven biển là 20,5%) [77], [124].
Liên quan giữa tăng huyết áp và bệnh tim mạch: trong khoảng huyết áp từ 115/75mmHg đến 185/115mmHg, ứng với mỗi mức tăng 20mmHg huyết áp tâm thu hoặc 10mmHg huyết áp tâm trương thì tử vong do bệnh mạch vành (BMV) và đột quỵ tăng gấp 2 lần [138]. THA làm tăng nồng độ angiotesin II (ATII), giảm sản xuất NO, tăng stress ôxy hóa, dẫn đến tăng LDL-C ôxy hóa. ATII cũng  làm tăng quá trình chết theo chương trình (apoptosis), làm màng tế bào nội mạc không liên tục dẫn đến phân tử LDL-C ôxy hóa dễ đi vào ... prevention: implications of aspirin resistance", J Am Coll Cardiol, 51(19), pp 1829-1843.
63.	Gilard M. et al (2008), "Influence of omeprazole on the antiplatelet action of clopidogrel associated with aspirin: the randomized, double-blind OCLA (Omeprazole CLopidogrel Aspirin) study", J Am Coll Cardiol, 51(3), pp 256-260.
64.	Greenland P. et al (2010), "2010 ACCF/AHA guideline for assessment of cardiovascular risk in asymptomatic adults: a report of the American College of Cardiology Foundation/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines", J Am Coll Cardiol, 56(25), pp e50-103.
65.	Grotemeyer K. H. (1991), "Effects of acetylsalicylic acid in stroke patients. Evidence of nonresponders in a subpopulation of treated patients", Thromb Res, 63(6), pp 587-593.
66.	Grotemeyer K. H., Scharafinski H. W. and Husstedt I. W. (1993), "Two-year follow-up of aspirin responder and aspirin non responder. A pilot-study including 180 post-stroke patients", Thromb Res, 71(5), pp 397-403.
67.	Gum P. A. et al (2001), "Profile and prevalence of aspirin resistance in patients with cardiovascular disease", Am J Cardiol, 88(3), pp 230-235.
68.	Gum Patricia A. et al (2003), "A prospective, blinded determination of the natural history of aspirin resistance among stable patients with cardiovascular disease", Journal of the American College of Cardiology, 41(6), pp 961-965.
69.	Harrison Paul and Lordkipanidzé Marie (2013), "Clinical Tests of Platelet Function", Hematology/oncology clinics of North America, 27(3), pp 411-441. 
70.	Helfand M. et al (2009), "Emerging risk factors for coronary heart disease: a summary of systematic reviews conducted for the U.S. Preventive Services Task Force", Ann Intern Med, 151(7), pp 496-507.
71.	Helgason C. M. et al (1994), "Development of aspirin resistance in persons with previous ischemic stroke", Stroke, 25(12), pp 2331-2336.
72.	Hobbs Richard and Arroll Bruce (2009), Cardiovascular Risk Management, Wiley-Blackwell, Singapore (Fabolous Printers Pte Ltd).
73.	Hobikoglu G. F. et al. (2005), "High frequency of aspirin resistance in patients with acute coronary syndrome", Tohoku J Exp Med, 207(1), pp 59-64.
74.	Hovens M. M. et al (2007), "Prevalence of persistent platelet reactivity despite use of aspirin: a systematic review", Am Heart J, 153(2), pp 175-181.
75.	Jeffrey S. Berger et al (2009), "Aspirin for the Prevention of Cardiovascular Events in Patients With Peripheral Artery Disease", JAMA, 301.
76.	Jin Shaoming et al (2013), "Nano-Sized Aspirin-Arg-Gly-Asp-Val: Delivery of Aspirin to Thrombus by the Target Carrier Arg-Gly-Asp-Val Tetrapeptide", ASC Nano, 7(9), pp 7664-7673.
77.	JNC7 (2003), "The Seventh Report of the Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure", Hypertension, 42(6), pp 1206-1252. 
78.	Kapoor John R. (2008), "Enteric Coating Is a Possible Cause of Aspirin Resistance", J Am Coll Cardiol, pp 1276-1277.
79.	Karathanos A. and Geisler T. (2013), "Monitoring aspirin and clopidogrel response: testing controversies and recommendations", Mol Diagn Ther, 17(3), pp 123-137.
80.	Karolczak K. et al (2013), "Aspirin Dose Increase from 75 to 150 mg Suppresses Red Blood Cell Contribution to Suboptimal Platelet Response to Aspirin in Patients with CAD", Cardiovasc Drugs Ther, 27(6), pp 549-558.
81.	Kasmeridis C., Apostolakis S. and Lip G. Y. (2013), "Aspirin and aspirin resistance in coronary artery disease", Curr Opin Pharmacol, 13(2), pp 242-250.
82.	Kasotakis G., Pipinos II. and Lynch T. G. (2009), "Current evidence and clinical implications of aspirin resistance", J Vasc Surg, 50(6), pp 1500-1510.
83.	Kovacs E. G. et al (2013), "Evaluation of laboratory methods routinely used to detect the effect of aspirin against new reference methods", Thromb Res, 133(5), pp 811-816.
84.	Krasopoulos G. et al (2008), "Aspirin "resistance" and risk of cardiovascular morbidity: systematic review and meta-analysis", BMJ, 336(7637), pp 195-198.
85.	Kuzniatsova N. et al (2012), "A contemporary viewpoint on 'aspirin resistance'", Ann Med, 44(8), pp 773-783.
86.	Lee P. Y. et al (2005), "Low-dose aspirin increases aspirin resistance in patients with coronary artery disease", Am J Med, 118(7), pp 723-727.
87.	Lev E. I. et al (2006), "Aspirin and clopidogrel drug response in patients undergoing percutaneous coronary intervention: the role of dual drug resistance", J Am Coll Cardiol, 47(1), pp 27-33.
88.	Li X. L. et al (2013), "Genetic polymorphisms of HO-1 and COX-1 are associated with aspirin resistance defined by light transmittance aggregation in Chinese Han patients", Clin Appl Thromb Hemost, 19(5), pp 513-521.
89.	Liu X. F. et al (2013), "Prevalence of and risk factors for aspirin resistance in elderly patients with coronary artery disease", J Geriatr Cardiol. 10(1), pp 21-27.
90.	Liu Zhaoping et al (2008), "Profile and prevalence of aspirin resistance in patients with metabolic syndrome", J Geriatr Cardiol, 5, pp 7-10.
91.	Lordkipanidze M. (2012), "Advances in monitoring of aspirin therapy", Platelets, 23(7), pp 526-536.
92.	Lordkipanidze M. et al (2006), "Aspirin resistance: truth or dare", Pharmacol Ther, 112(3), pp 733-743.
93.	Mancia Giuseppe et al (2013), "2013 ESH/ESC Guidelines for the management of arterial hypertension, The Task Force for the management ofarterial hypertension of the European Society of Hypertension (ESH) and of the European Society of Cardiology (ESC)", J of Hypertension, 31, pp 1281-1357.
94.	Mansour K. et al (2009), "Aspirin resistance", Adv Hematol, 2009, pp 937-952.
95.	Martins D. et al (2007), "Prevalence of cardiovascular risk factors and the serum levels of 25-hydroxyvitamin D in the United States: data from the Third National Health and Nutrition Examination Survey", Arch Intern Med, 167(11), pp 1159-1165.
96.	Mijajlovic M. D. et al (2013), "Clinical consequences of aspirin and clopidogrel resistance: an overview", Acta Neurol Scand, 128(4), pp 213-219.
97.	Mosca L. et al (2011), "Effectiveness-based guidelines for the prevention of cardiovascular disease in women--2011 update: a guideline from the American Heart Association", J Am Coll Cardiol, 57(12), pp 1404-1423.
98.	Mueller M. R. et al (1997), "Variable platelet response to low-dose ASA and the risk of limb deterioration in patients submitted to peripheral arterial angioplasty", Thromb Haemost, 78(3), pp 1003-1007.
99.	NCEP-ATPIII (2002), "Third Report of the National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel III)", Circulation, 106(25), pp 3143-3421.
100.	Neubauer H. et al (2011), "Tailored antiplatelet therapy can overcome clopidogrel and aspirin resistance--the BOchum CLopidogrel and Aspirin Plan (BOCLA-Plan) to improve antiplatelet therapy", BMC Med, 9, pp 3.
101.	Nguyen Q. N. et al (2012), "Cardiovascular disease risk factor patterns and their implications for intervention strategies in Vietnam", Int J Hypertens, 2012, pp 560397.
102.	O'Donnell M. J. et al (2010), "Risk factors for ischaemic and intracerebral haemorrhagic stroke in 22 countries (the INTERSTROKE study): a case-control study", Lancet, 376(9735), pp 112-123.
103.	Pappas J. M., Westengard J. C. and Bull B. S. (1994), "Population variability in the effect of aspirin on platelet function. Implications for clinical trials and therapy", Arch Pathol Lab Med, 118(8), pp 801-804.
104.	Peace A. et al (2010), "The role of weight and enteric coating on aspirin response in cardiovascular patients", J Thromb Haemost, 8(10), pp 2323-2325.
105.	Peters S. A., Huxley R. R. and Woodward M. (2013), "Smoking as a risk factor for stroke in women compared with men: a systematic review and meta-analysis of 81 cohorts, including 3,980,359 individuals and 42,401 strokes", Stroke, 44(10), pp 2821-2828.
106.	Pulcinelli F. M. et al (2004), "Inhibition of platelet aggregation by aspirin progressively decreases in long-term treated patients", J Am Coll Cardiol, 43(6), pp 979-984.
107.	Pusch G. et al (2008), "Aspirin resistance: focus on clinical endpoints", J Cardiovasc Pharmacol, 52(6), pp 475-484.
108.	Reny J. L. et al (2008), "Use of the PFA-100 closure time to predict cardiovascular events in aspirin-treated cardiovascular patients: a systematic review and meta-analysis", J Thromb Haemost, 6(3), pp 444-450.
109.	Rocca B. and Petrucci G. (2012), "Variability in the responsiveness to low-dose aspirin: pharmacological and disease-related mechanisms", Thrombosis, 2012, pp 376721.
110.	Sagdilek Engin et al (2011), "The Similarity Between Aspirin Treatment and the Lack of Response to Epinephrine and the Frequency of Aspirin Resistance in Healthy Males", Clinical & Applied Thrombosis/Hemostasis, 17(2), pp 202.
111.	Sane D. C. et al (2002), "Frequency of Aspirin Resistance in Patients With Congestive Heart Failure Treated With Antecedent Aspirin", Am J Cardiol, 90(8), pp 893-895.
112.	Schrör Karsten (2009), Acetylsalicylic Acid, WILEY-VCH Verlag GmbH & Co. KGaA, Weinheim.
113.	Schuijt M. P. et al (2009), "The interaction of ibuprofen and diclofenac with aspirin in healthy volunteers", Br J Pharmacol, 157(6), pp 931-934.
114.	Schwartz K. A. (2006), "Aspirin resistance: a review of diagnostic methodology, mechanisms, and clinical utility", Adv Clin Chem, 42, pp 81-110.
115.	Schwartz Kenneth A. et al (2005), "Compliance as a critical consideration in patients who appear to be resistant to aspirin after healing of myocardial infarction", Am J Cardiol, 95(8), pp 973-975.
116.	Seshasai S. R. et al (2012), "Effect of aspirin on vascular and nonvascular outcomes: meta-analysis of randomized controlled trials", Arch Intern Med, 172(3), pp 209-216.
117.	Shahid F., Chahal C. A. and Akhtar M. J. (2013), "Aspirin treatment failure: is this a real phenomenon? A review of the aetiology and how to treat it", JRSM Short Rep, 4(4), pp 30.
118.	Sharma V. et al (2013), "Association of ALOX5AP1 SG13S114T/A variant with ischemic stroke, stroke subtypes and aspirin resistance", J Neurol Sci, 331(1-2), pp 108-113.
119.	Shen H. et al (2009), "Aspirin Resistance in healthy drug-naive men versus women (from the Heredity and Phenotype Intervention Heart Study)", Am J Cardiol, 104(4), pp 606-612.
120.	Simpson Scot H. et al (2013), "Prevalence of High on-Treatment Platelet Reactivity in Diabetic Patients Treated with Aspirin", The American Journal of Medicine.
121.	Smith S. C. et al (2011), "AHA/ACCF Secondary Prevention and Risk Reduction Therapy for Patients with Coronary and other Atherosclerotic Vascular Disease: 2011 update: a guideline from the American Heart Association and American College of Cardiology Foundation", Circulation, 124(22), pp 2458-2473.
122.	Snoep J. D. et al (2007), "Association of laboratory-defined aspirin resistance with a higher risk of recurrent cardiovascular events: a systematic review and meta-analysis", Arch Intern Med, 167(15), pp 1593-1599.
123.	Sofi F. et al (2008), "Residual platelet reactivity on aspirin therapy and recurrent cardiovascular events--a meta-analysis", Int J Cardiol, 128(2), pp 166-171.
124.	Son P. T. et al (2012), "Prevalence, awareness, treatment and control of hypertension in Vietnam-results from a national survey", J Hum Hypertens, 26(4), pp 268-280.
125.	Stejskal D. et al (2004), "Use of assessment of aggregation of thrombocytes induced by cationic propyl gallate to estimate recurrence of cardiovascular complications", Eur J Intern Med, 50(8), pp 591-519.
126.	Stejskal D. et al (2006), "Aspirin resistance measured by cationic propyl gallate platelet aggregometry and recurrent cardiovascular events during 4 years of follow-up", Eur J Intern Med, 17(5), pp 349-454.
127.	Strazzullo P. et al (2009), "Salt intake, stroke, and cardiovascular disease: meta-analysis of prospective studies", BMJ, 339(nov24), pp b4567.
128.	Tantry U. S., Bliden K. P. and Gurbel P. A. (2005), "Overestimation of platelet aspirin resistance detection by thrombelastograph platelet mapping and validation by conventional aggregometry using arachidonic acid stimulation", J Am Coll Cardiol, 46(9), pp 1705-1709.
129.	Thomson V. S. et al (2009), "Aspirin resistance in Indian patients with coronary artery disease and cardiovascular events", J Postgrad Med, 55(4), pp 252-256.
130.	Topcuoglu M. A., Arsava E. M. and Ay H. (2011), "Antiplatelet resistance in stroke", Expert Rev Neurother, 11(2), pp 251-263.
131.	USPSTF (2009), "Using Nontraditional Risk Factors in Coronary Heart Disease Risk Assessment: U.S Preventive Services Task Force Recommendation Statement", Ann Intern Med, 151, pp 474-482.
132.	Valles J. et al (1998), "Erythrocyte Promotion of Platelet Reactivity Decreases the Effectiveness of Aspirin as an Antithrombotic Therapeutic Modality : The Effect of Low-Dose Aspirin Is Less Than Optimal in Patients With Vascular Disease Due to Prothrombotic Effects of Erythrocytes on Platelet Reactivity", Circulation, 97(4), pp 350-355.
133.	Vaturi M. et al (2013), "Relation of aspirin response to age in patients with stable coronary artery disease", Am J Cardiol, 112(2), pp 212-216.
134.	Vitale C. et al (2010), "Gender differences in the cardiovascular effects of sex hormones", Fundam Clin Pharmacol, 24(6), pp 675-685.
135.	Wenaweser P. et al (2005), "Stent thrombosis is associated with an impaired response to antiplatelet therapy", J Am Coll Cardiol, 45(11), pp 1748-1752.
136.	WHO (2007), Prevention of Cardiovascular Disease Guidelines for assessment and management of cardiovascular risk, World Health Organization, Switzerland.
137.	WHO (2010), Global Recommendations on Physical Activity for Health, World Health Organization, Switzerland.
138.	WHO (2010), Global status report on noncommunicable diseases 2010, World Health Organization, Switzerland.
139.	WHO (2011), Noncommunicable diseases country profiles 2011, World Health Organization, Switzerland.
140.	Wong S. et al (2004), "Aspirin resistance in cardiovascular disease: a review", Eur J Vasc Endovasc Surg, 27(5), pp 456-465.
141.	Xu Z. H. et al (2012), "Aspirin resistance: clinical significance and genetic polymorphism", J Int Med Res, 40(1), pp 282-292.
142.	Yi Xingyang et al (2013), "Platelet response to aspirin in Chinese stroke patients iss independent of genetic polymorphisms of COX-1 C50T and COX-2 G765C", J Atheroscler Thromb, 20(1), pp 65-72.
143.	Yusuf S. et al (2004), "Effect of potentially modifiable risk factors associated with myocardial infarction in 52 countries (the INTERHEART study): case-control study", Lancet, 364(9438), pp 937-952.
144.	Zhang Y. et al (2005), "Study on the relationship between aspirin resistance and incidence of myonecrosis after non-emergent percutaneous coronary intervention", Zhonghua xin xue guan bing za zhi, 33(8), pp 695-699.
145.	Zimmermann N. and Hohlfeld T. (2008), "Clinical implications of aspirin resistance", Thromb Haemost, 100(3), pp 379-390.