Luận án Nghiên cứu xơ hóa gan ở bệnh nhân bệnh gan mạn bằng đo đàn hồi gan thoáng qua đối chiếu với mô bệnh học

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO
ĐẠI HỌC HUẾ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y DƯỢC
TRẦN BẢO NGHI
NGHIÊN CỨU XƠ HÓA GAN 
Ở BỆNH NHÂN BỆNH GAN MẠN BẰNG ĐO ĐÀN HỒI GAN THOÁNG QUA 
	ĐỐI CHIẾU VỚI MÔ BỆNH HỌC 	
LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC
HUẾ - 2016
BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO
ĐẠI HỌC HUẾ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y DƯỢC
TRẦN BẢO NGHI
NGHIÊN CỨU XƠ HÓA GAN 
Ở BỆNH NHÂN BỆNH GAN MẠN BẰNG ĐO ĐÀN HỒI GAN THOÁNG QUA 
ĐỐI CHIẾU VỚI MÔ BỆNH HỌC 
Chuyên ngành: Nội Tiêu hóa
Mã số: 62 72 01 43
LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC
Người hướng dẫn khoa học:
GS.TS HOÀNG TRỌNG THẢNG
HUẾ - 2016
Lời cảm ơn
Luận án này được hoàn thành nhờ sự hướng dẫn, giúp đỡ tận tình của quý thầy giáo, cô giáo và đồng nghiệp. Tôi xin chân thành bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc đến:
Ban Giám đốc Đại học Huế.
Ban Giám hiệu trường Đại học Y Dược Huế.
Bộ môn Nội trường Đại học Y Dược Huế.
Ban Sau Đại học Đại học Huế, Phòng Đào tạo Sau Đại học Trường Đại học Y Dược Huế.
Giám đốc Bệnh viện Thống Nhất Tp.HCM, Ban giám đốc Bệnh viện Chợ Rẫy, Giám đốc Trung tâm Chẩn đoán Y khoa Medic Tp.HCM, Bộ môn Giải Phẫu bệnh Đại học Y Dược Tp.HCM đã tạo mọi điều kiện cho tôi trong suốt quá trình học tập và nghiên cứu,.
GS.TS. Hoàng Trọng Thảng, là người Thầy trực tiếp tận tình chỉ dạy, hướng dẫn tôi thực hiện và hoàn thành luận án này.
PGS.TS. Trần Văn Huy, Trưởng Bộ môn Nội Đại học Y Dược Huế, đã hướng dẫn, giúp đỡ, động viên và tạo điều kiện tốt nhất cho tôi trong quá trình học tập và nghiên cứu.
Các đồng nghiệp, nhân viên khoa Nội Tiêu hóa, khoa Nội Tổng hợp B1, khoa Nội Nhiễm, khoa Thăm dò Chức năng bệnh viện Thống nhất Tp.HCM và Chợ Rẫy đã giúp đỡ tôi trong quá trình thu thập số liệu.
Xin chân thành quý bệnh nhân, những người đã tình nguyện cho tôi lấy mẫu xét nghiệm để thực hiện nghiên cứu này.
Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc đến gia đình tôi, nguồn động viên to lớn đã cho tôi nghị lực và niềm tin trong những lúc khó khăn để thực hiện luận án này.
Xin gửi đến tất cả mọi người với lòng biết ơn!
 Huế, ngày 05 tháng 03 năm 2016 
 Trần Bảo Nghi
LỜI CAM ĐOAN
Tôi xin cam đoan đây là công trình nghiên cứu của riêng tôi. Các số liệu, kết quả nêu trong luận án này là trung thực và chưa từng được công bố trong bất kỳ một công trình nào khác. 
Huế, ngày 5 tháng 3 năm 2016
Tác giả luận án
Trần Bảo Nghi
MỤC LỤC
Danh mục các chữ viết tắt
Danh mục các bảng
Danh mục các hình vẽ
Danh mục các biểu đồ
Trang
ĐẶT VẤN ĐỀ. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
01
CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 
03
1.1
Bệnh gan mạn tính. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
03
1.2
Các phương pháp đánh giá xơ hóa gan. . . . . . . . . . . . . . . 
15
1.3
Tình hình nghiên cứu FibroScan ngoài và trong nước. . . .
32
CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
37
2.1
Đối tượng nghiên cứu. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
37
2.2
Phương pháp nghiên cứu. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
39
CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ..
60
3.1
Đặc điểm chung nhóm nghiên cứu. . . . . . . . . . . . . . . . . ..
60
3.2
Mô bệnh học bệnh gan mạn tính. . . . . . . . . . . . . . . .. . . . .
66
3.3
Độ đàn hồi gan. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 
67
3.4
Các mối liên quan, tương quan giữa độ đàn hồi gan với mức độ xơ hóa theo metavir và thông số huyết học, hóa sinh liên quan xơ gan. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 
80
CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
86
4.1
Một số đặc điểm chung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 
86
4.2
Sinh thiết gan . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
96
4.3
Đo độ đàn hồi gan thoáng qua . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 
104
4.4
Mối tương quan giữa mức độ xơ hóa gan với mô bệnh học và một số chỉ số hóa sinh và huyết học. . . . . . . . . . . . 
116
KẾT LUẬN . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
121
KIẾN NGHỊ . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
123
Tài liệu tham khảo 
Danh mục các công trình nghiên cứu khoa học có liên quan đã công bố 
Phụ lục
CÁC CHỮ VIẾT TẮT 
ALT
: Alanine aminotransferase
APRI	
: Chỉ số AST/tiểu cầu (Aspartate aminotransferase/platelet ratio index) 
AST
: Aspartate aminotransferase
AUC
: Diện tích dưới đường cong ROC (Areas under the ROC curves) 
BMI
: Chỉ số khối cơ thể (Body Mass Index)
CI
: Khoảng tin cậy (Confident Interval)
Cs
: Cộng sự
CTScan
: Chụp cắt lớp điện toán (Computed Tomography Scanner)
ECM
: Chất nền ngoại bào (Extra- cellular matrix)
EMP
: Protein nền ngoại bào (Extracellular matrix proteins) 
FNA
: Chọc hút bằng kim nhỏ (Fine needle Aspiration) 
HA
: Axít Hyaluronic (Hyaluronic acide)
HAI
: Chỉ số hoạt tính mô học (Histology Activity Index)
Hb
: Hemoglobin
HBV
: Virus viêm gan B (Hepatitis B virus) 
HCV
: Virus viêm gan C (Hepatitis C virus) 
HIV
: Virus gây suy giảm miễn dịch ở người 
 (Human Immuno-deficiency Virus)
INR
: Chỉ số bình thường hóa quốc tế (International normalized ratio)
kPa
: Kilo Pascal: đơn vị đo áp suất
LED
: Diốt phát quang (Light Emitting Diode)
MMP
: Metalloproteinase chất nền (Matrix metalloproteinase)
MRI
: Chụp cộng hưởng từ (Magnetic Resonance Imaging)
NASH
: Viêm gan thoái hóa mỡ không do rượu 
 (Nonalcoholic steatosis hepatitis)
NPV
: Giá trị tiên đoán âm (Negative predictive value) 
PDGF
: Yếu tố tăng trưởng nguồn gốc từ tiểu cầu 
 (Platelet Derived Growth Factor)
PGAA
: Chỉ số gồm thời gian Prothrombin, GGT, và Apolipoprotein A1
PPV
: Giá trị tiên đoán dương (Positive predictive value)
ROC
: Đường cong ROC (Receiver operating characteristic)
ROI
: Vùng khảo sát (Region of Interest)
TGF1: 
: Yếu tố tăng trưởng mô 1 (Tissue Growth Factor 1)
TM
: Thời gian chuyển động (Time motion)
VG
: Viêm gan
XHTH
: Xuất huyết tiêu hóa
DANH MỤC CÁC BẢNG
Bảng
 Tên bảng 
Trang
Bảng 1.1
Nguyên nhân bệnh gan mạn tính
6
Bảng 1.2
Một số dấu ấn gián tiếp trong đánh giá xơ hóa gan
21
Bảng 1.3
Các dấu ấn trực tiếp trong chẩn đoán xơ hóa gan
24
Bảng 2.1
Phân độ hoạt độ viêm gan Metavir
38
Bảng 2.2
Phân độ giai đoạn xơ hóa gan Metavir
38
Bảng 2.3
Phân loại BMI
41
Bảng 2.4
Các biến số nghiên cứu
42
Bảng 2.5
Cách tính độ nhạy, độ đặc hiệu và các giá trị tiên đoán
58
Bảng 3.1
Tuổi và phân bố tuổi bệnh nhân bệnh gan mạn tính
60
Bảng 3.2
Phân bố bệnh nhân theo giới tính
61
Bảng 3.3
Nguyên nhân bệnh lý chủ mô gan mạn tính
61
Bảng 3.4
Phân bố Chỉ số khối cơ thể (BMI)
62
Bảng 3.5
Triệu chứng cơ năng của bệnh lý chủ mô gan mạn tính
63
Bảng 3.6 
Triệu chứng thực thể của bệnh lý chủ mô gan mạn tính
63
Bảng 3.7
Một số xét nghiệm máu bệnh nhân bệnh gan mạn tính
64
Bảng 3.8
Các đặc điểm trên siêu âm 2D
64
Bảng 3.9
Kết quả nội soi thực quản dạ dày 
65
Bảng 3.10 
Phân loại mức độ xơ hóa gan theo thang điểm Metavir
66
Bảng 3.11 
Các biến chứng sinh thiết gan
66
Bảng
 Tên bảng 
Trang
Bảng 3.12
Kết quả giá trị độ đàn hồi gan (kPa) ứng với phân loại mô bệnh học Metavir (F) của sinh thiết gan
67
Bảng 3.13
Chỉ số FibroScan (kPa) theo từng nguyên nhân bệnh gan mạn tính
68
Bảng 3.14
Kết quả giá trị độ đàn hồi gan (kPa) ứng với phân loại mô bệnh học Metavir (F) trên bệnh nhân viêm gan virus B mạn tính
68
Bảng 3.15
Kết quả giá trị độ đàn hồi gan (kPa) ứng với phân loại mô bệnh học Metavir (F) trên bệnh nhân viêm gan virus C mạn tính
69
Bảng 3.16
Kết quả giá trị độ đàn hồi gan (kPa) ứng với phân loại mô bệnh học Metavir (F) trên bệnh nhân viêm gan virus B mạn tính + rượu
69
Bảng 3.17
Kết quả giá trị độ đàn hồi gan (kPa) ứng với phân loại mô bệnh học Metavir (F) trên bệnh nhân viêm gan virus C mạn tính + rượu
70
Bảng 3.18
Kết quả giá trị độ đàn hồi gan (kPa) ứng với phân loại mô học Metavir (F) trên bệnh nhân viêm gan do nguyên nhân khác
70
Bảng 3.19
Giá trị độ đàn hồi gan (kPa) ứng với hoạt độ viêm Metavir (A)
71
Bảng 3.20
Độ nhạy, độ đặc hiệu, PPV, NPV, AUC của độ đàn hồi gan trong chẩn đoán các mức độ xơ hóa khác nhau
75
Bảng 3.21
Xác định giá trị ngưỡng độ đàn hồi gan trong chẩn đoán các mức độ xơ hóa khác nhau của viêm gan virus B mạn tính
76
Bảng 3.22
Xác định giá trị ngưỡng độ đàn hồi gan bằng FibroScan trong chẩn đoán các mức độ xơ hóa khác nhau của viêm gan virus C mạn tính
79
Bảng
Tên bảng
Trang
Bảng 3.23
Mối tương quan giữa số đo độ đàn hồi gan với transaminase, bilirubin, tiểu cầu, Albumin và INR
81
Bảng 3.24
Mối tương quan giữa mức độ xơ hóa gan tính theo F-Metavir với transaminase, bilirubin, tiểu cầu, Albumin, INR
81
Bảng 3.25
Mối tương quan giữa độ đàn hồi gan với transaminase, bilirubin, tiểu cầu, Albumin, INR ở bệnh nhân viêm gan virus B mạn tính
82
Bảng 3.26
Mối tương quan giữa mức độ xơ hóa gan theo phân loại F-Metavir với transaminase, bilirubin, tiểu cầu, Alb, INR ở bệnh nhân viêm gan virus B mạn
82
Bảng 3.27
Mối tương quan giữa độ cứng FibroScan với transaminase, bilirubin, tiểu cầu, Alb, INR ở bệnh nhân viêm gan virus C mạn tính
83
Bảng 3.28
Mối tương quan giữa mức độ xơ hóa gan theo F-Metavir với transaminase, bilirubin, tiểu cầu, alb, INR, ở BN viêm gan virus C mạn tính
83
Bảng 4.1
Nguyên nhân gây viêm gan mạn theo các tác giả trong nước
89
Bảng 4.2
So sánh kết quả xơ hóa gan mức độ có ý nghĩa (≥ F2)
109
Bảng 4.3
So sánh kết quả xơ hóa gan mức độ nặng (≥ F3)
111
DANH MỤC CÁC BIỂU ĐỒ
Biểu đồ
Tên biểu đồ
Trang
Biểu đồ 1.1
Tần suất xơ hóa gan theo nguyên nhân gây bệnh ở Pháp và thế giới 
7
Biểu đồ 1.2
Thành phần chất nền ngoại bào gan xơ và sự thay đổi
11
Biểu đồ 1.3
Sự hoạt hóa tế bào sao và xơ hóa gan
13
Biểu đồ 1.4
Con đường thoái biến của chất nền ngoại bào
15
Biểu đồ 2.1
Sơ đồ nghiên cứu
55
Biểu đồ 3.1
Phân bố bệnh nhân theo nguyên nhân gây bệnh
62
Biểu đồ 3.2
Phân bố các đặc điểm siêu âm 
65
Biểu đồ 3.3
Đường cong ROC trong chẩn đoán xơ hóa gan mức độ có ý nghĩa (≥ F2)
72
Biểu đồ 3.4
Đường cong ROC trong chẩn đoán xơ hóa gan mức độ nặng (≥ F3)
73
Biểu đồ 3.5
Đường cong ROC trong chẩn đoán xơ gan (F4)
74
Biểu đồ 3.6
Đường cong ROC chẩn đoán xơ hóa gan giai đoạn F≥2 ở bệnh nhân viêm gan virus B mạn tính 
75
Biểu đồ 3.7
Đường cong ROC trong chẩn đoán xơ hóa gan giai đoạn F≥3 ở bệnh nhân viêm gan virus B mạn tính 
76
Biểu đồ 3.8
Đường cong ROC chẩn đoán xơ hóa gan giai đoạn F≥2 ở bệnh nhân viêm gan virus C mạn tính 
77
Biểu đồ 3.9
Đường cong ROC chẩn đoán xơ hóa gan giai đoạn F≥3 ở bệnh nhân viêm gan virus C mạn tính 
78
Biểu đồ 3.10
Đường cong ROC chẩn đoán xơ hóa gan giai đoạn F=4 ở bệnh nhân viêm gan virus C mạn tính 
79
Biểu đồ 3.11
Tương quan giữa chỉ số FibroScan (kPa) và mức độ xơ hóa gan F (Metavir)
80
Biểu đồ 4.1
Tương quan hồi quy tuyến tính giữa độ đàn hồi gan (kPa) và mức độ xơ hóa gan theo Metavir (F)
117
DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ
Hình
Tên hình
Trang
Hình 1.1
Tần suất nhiễm HBsAg tại 5 khu vực ở Việt Nam 
5
Hình 1.2
Cấu trúc xoang và vị trí tế bào sao ở gan bình thường
9
Hình 1.3
Thay đổi cấu trúc khi gan bị tổn thương
10
Hình 1.4
Chẩn đoán giai đoạn xơ hóa trên mô học
16
Hình 1.5
Nguyên lý sinh thiết kiểu Tru-cut
17
Hình 1.6
Công thức tính độ đàn hồi Young
31
Hình 2.1
Đo FibroScan tại Trung tâm Medic Tp.HCM
49
Hình 2.2
Thực hiện sinh thiết gan tại bệnh viện Thống Nhất
51
Hình 2.3
Súng sinh thiết gan tự động Brad Monopty
51
Hình 2.4
Kính hiển vi Olympus BX51
54
Hình 2.5
Tiêu bản mô gan sinh thiết
54
Hình 2.6
Điểm J trong đường cong ROC
58
 Hình 3.1
Hình ảnh mô bệnh học sinh thiết gan trong nhóm nghiên cứu
84
 Hình 3.2
Hình ảnh mô bệnh học sinh thiết gan trong nhóm nghiên cứu
85
ĐẶT VẤN ĐỀ
Các bệnh gan mạn tính luôn có diễn tiến liên tục sự phá hủy và hồi phục chủ mô gan, cuối cùng, dẫn đến xơ hóa gan và xơ gan,là nguyên nhân chính gây tử vong ở nhiều nước trên thế giới.
Bệnh gan mạn tính bao gồm một số các bệnh cảnh lâm sàng có bệnh nguyên khác nhau,trong đó, nguyên nhân dovirus viêm gan B, virus viêm gan C và viêm gan do rượu đóng vai trò quan trọng. Trên toàn thế giới, có khoảng 400 triệu người nhiễm HBV. Đa số người nhiễm HBV mạn tính thuộc các nước Châu Á, Châu Phi và Địa Trung Hải [7].
Hiện nay, các nhà lâm sàng xem xét xơ hóa gan với cái nhìn mới. Trước đây, xơ hóa gan được cho là một quá trình không thể đảo ngược do các tế bào chủ mô gan bình thường được thay thế bởi các tổ chức mô giàu Collagen; Ngày nay, nhờ những tiến bộ trong hiểu biết về xơ hóa gan mức độ phân tử trong hai thập niên qua cho phép mở ra hướng điều trị kháng xơ hóa [50], tiến trình xơ hóa gan có khả năng ngừng hoặc hồi phục nếu được điều trị thích hợp [16].
Trước thực tế này, việc xác định mức độ xơ hóa gan sớm và chính xác đóng vai trò quan trọng trong chẩn đoán, tiên lượng cũng như chỉ định và đáp ứng điều trị trong quá trình theo dõi bệnh nhân bệnh gan mạn tính. Cho đến nay, để phát hiện sớm xơ hóa gan cần phải sinh thiết gan, nó được xem là “tiêu chuẩn vàng” trong chẩn đoán giai đoạn xơ hóa gan.Sinh thiết gan là một kỹ thuật xâm lấn nên cả bệnh nhân và bác sĩ đều ngại thực hiện.
Trong số các phương pháp không xâm lấn đang được quan tâm hiện nay, đo độ đàn hồi gan thoáng qua (FibroScan®) là một kỹ thuật có nhiều hứa hẹn. Do đó, chúng tôi thực hiện nghiên cứu này để khảo sát tính khả thi và tính chính xác của phương pháp này trong đánh giá mức độ xơ hóa gan.
Đo độ đàn hồi gan thoáng qua là phương pháp mới - không xâm lấn, nhanh chóng, dễ thực hiện và có thể lặp lại - cho phép đánh giá mức độ xơ hóa gan. Sử dụng các chỉ số để đo độ đàn hồi gan bằng siêu âm định lượng trong chẩn đoán mức độ xơ hóa gan là phương pháp khoa học khách quan, không phụ thuộc vào tính chủ quan của người thực hiện cũng như đối tượng nghiên cứu nhưng lại cho ra giá trị chính xác. 
Dựa vào các chỉ số đo độ đàn hồi gan nhằm chẩn đoán mức độ xơ hóa gan, từ đó đưa ra phương án điều trị chính xác và dự phòng thích hợp.Theo dõi và tiên lượng mức độ xơ hóa gan trong bệnh lý bệnh gan mạn tính.
MỤC TIÊU NGHIÊN CỨU
Mục tiêu 1: Xác định giá trị ngưỡng, độ nhạy, độ đặc hiệu, giá trị tiên đoán dương tính, giá trị tiên đoán âm tính của đo đàn hồi gan thoáng qua đối chiếu với mô bệnh học ở bệnh nhân bệnh gan mạn tính.
Mục tiêu 2: Đánh giá mối tương quan của đo đàn hồi gan thoáng qua theo các mức độ xơ hóa của gan với một số chỉ số huyết học và hóa sinh ở nhóm bệnh nhân nghiên cứu.
Chương 1
TỔNG QUAN TÀI LIỆU
1.1	BỆNH GAN MẠN TÍNH
1.1.1	Định nghĩa
Bệnh gan mạn tính (Chronic liver disease) được định nghĩa là bệnh cảnh có bằng chứng rối loạn chức năng gan liên tục cả về lâm sàng và sinh hóa kéo dài hơn 6 tháng[91].
Bệnh gan mạn tính là một tình trạng bệnh liên quan đến quá trình phá hủy và thoái hóa không ngừng chủ mô gan dẫn đến xơ hóa gan và xơ gan.
	Ở gan bình thường, sự tạo sợi (f ...  Hepatology, 60j: 392-420.
Faisal M.S, Keeffe E.B. (2010), Liver Biopsy for Histological Assessment - The Case Against, Saudi J Gastroenterol, 16(2), pp.124–132. 
Fallatah H.I. (2014), Noninvasive Biomarkers of Liver Fibrosis: An Overview, Advances in Hepatology. 
Foucher J., Castera L, et al (2006), Prevalence and factors associated with failure of liver stiffness measurement using FibroScan in a prospective study of 2114 examinations, Eur J Gastroenterol Hepatol, 18(4), pp.411–412. 
Foucher J., Chanteloup E, Vergniol J (2006), Diagnosis of cirrhosis by transient elastography (FibroScan): a prospective study, Gut, 55, pp.403-408. 
Fraquelli M, Rigamonti C., Casazza G., et al (2007), Reproducibility of transient elastography in the evaluation of liver fibrosis in patients with chronic liver disease, Gut, 56, pp.968–973. 
Friedman S.L. (2003), Liver fibrosis – from bench to bedside, Journal of Hepatology, 38, pp.38–53. 
Friedman S.L. (2004), Mechanisms of Disease: Mechanisms of Hepatic Fibrosis and Therapeutic Implications, Nat Clin Pract Gastroenterol Hepatol, 1(2). 
Friedman S.L. (2008), Hepatic stellate cells: protean, multifunctional, and enigmatic cells of the liver, Physiol Rev, 88(1), pp.125-172. 
Fung J, Lai CL, Fong DY (2008), Correlation of liver biochemistry with liver stiffness in chronic hepatitis B and development of a predictive model for liver fibrosis, Liver Int, 28(10), pp.1408-1416. 
Fung J, Lee C-k, Chan M, et al (2013), Defining Normal Liver Stiffness Range in a Normal Healthy Chinese Population without Liver Disease, PLoS ONE, 8(12).
Ganne C.N., and et al (2005), Accuracy of Liver Stiffness Measurement for the Diagnosis of Cirrhosis in Patients With Chronic Liver Diseases: a study in 1345 patients, 56th Annual Meeting of the American Association for the Study of liver Disease Nov, San Francisco, pp.894. 
Ganne C.N., Ziol M, Castera L, et al (2006), Accuracy of liver stiffness measurement for the diagnosis of cirrhosis in patients with chronic liver diseases, Hepatology, 44(6), pp.1511-1517. 
Gao X (2013), Diagnosis and management of non-alcoholic fatty liver disease and related metabolic disorders, Consensus statement from the Study Group of Liver and Metabolism, Chinese Society of Endocrinology, Journal of Diabetes, 5, pp.406-415. 
Gaurav A, Kurt E (2013), Percutaneous Liver Biopsy, Medscape, Nov 18. 
Goodman Z.D. (2007), Grading and staging systems for inflammation and fibrosis in chronic liver diseases, J Hepatol, 47(4), pp.598-607. 
Grant A., Neuberger J. (1999), Guidelines on the use of liver biopsy in clinical practice, Gut, 45(IV), pp.IV1-IV11. 
Gressner A.M., Gao C.F, Gressner O.A. (2009), Non-invasive biomarkers for monitoring the fibrogenic process in liver: A short survey, World J Gastroenterol, 15(20), pp.2433-2440. 
Gressner O.A., R.Weiskirchen, A.M.Gressner (2007), Biomarkers of hepatic fibrosis, fibrogenesis and genetic pre-disposition pending between fiction and reality, J. Cell. Mol. Med, 11(5), pp.1031-1051. 
International Obesity Task Force, World Health Prganization – Western Pacific Region (2000), “The Asia-Pacific perspective: redefining obesity and its treatment”.
Kallman J.B., Tran S., Arsalla A., (2011), Vietnamese community screening for hepatitis B virus and hepatitis C virus, Journal of Viral Hepatitis, (18), pp.70–76. 
Kentaro Y. (2013), How to adjust the inflammation-induced overestimation of liver fibrosis using transient elastography? Hepatology Research, (43), pp.182–184. 
Kim B.K, Fung J., Yuen M.F., (2013), Clinical application of liver stiffness measurement using transient elastography in chronic liver disease from longitudinal perspectives, World J Gastroenterol, 19(12), pp.1890-1900. 
Kim S.U, Han K.H., Ahn S.H. (2010), Transient elastography in chronic hepatitis B: An Asian perspective, World J Gastroenterol, 16(41), pp.5173-5180. 
Knawy B.A, Shiffman M. (2007), Percutaneous liver biopsy in clinical practic, Liver International, pp.1166-1173. 
Lavanchy D. (2011), Evolving epidemiology of hepatitis C virus, Clin Microbiol Infect, 17(2), pp.107–115. 
Le Viet, Nguyen Thi Ngoc Lan, Phung Xuan Ty, Bjorkvoll, Hedda Hoel (2012), Prevalence of hepatitis B & hepatitis C virus infections in potential blood donors in rural Viet Nam, Indian J Med Res, 136, pp.74-81. 
Lee S., Kim D.Y. (2014), Non-invasive diagnosis of hepatitis B virus-related cirrhosis, World J Gastroenterol, 20(2), pp.445-459. 
Lu G.L, Zeng M.D, Mao Y.M, and et al (2003), Relationship between clinical and pathologic findings in patients with chronic liver diseases, World J Gastroenterol, 9(12), pp.2796-2800. 
Lucca S.L, (2014), Non-invasive diagnosis of liver fibrosis in chronic hepatitis C, World J Gastroenterol, 20(11), pp.2854-2866. 
Luo KX, Lau GK, Piratvisuth T (2012), “Asian-Pacific consensus statement on the management of chronic hepatitis B: a 2012 update”, Hepatology international, 6:531-561.
Marcellin P., Ziol M., Bedossa P., (2009), Non-invasive assessment of liver fibrosis by stiffness measurement in patients with chronic hepatitis B, Liver International, 29(2), pp.242–247. 
Maria G, Alessandra M, Gavino F (2011), “Chronic viral hepatitis: The histology report”, Digestive and Liver Disease 43S: S331-S343.
Myers R.P., Elkashab M, Ma M., (2010), Transient elastography for the noninvasive assessment of liver fibrosis: A multicentre Canadian study, Can J Gastroenterol, 24(11), pp.661-670. 
Naveen G, Zhao X, Kleiner D.E. (2013), Discordance Among Transient Elastography, Aspartate Aminotransferase to Platelet Ratio Index, and Histologic Assessments of Liver Fibrosis in Patients With Chronic Hepatitis C, Clinical Gastroenterology And Hepatology, 11(3), pp.303–308. 
Nawar E.A., Azza M., Hassanin B. (2011), Clinical value of transforming growth factor beta as a marker of Fibrosis in adolescents with Chronic Liver Diseases, Journal of American Science, 7(3), pp.464-472. 
Nishiura T., Watanabe H., et al (2005), Ultrasound evaluation of the fibrosis stage in chronic liver disease by the simultaneous use of low and high frequency probes, British journal of Radiology, 78, pp.189-197.	 
O’Shea RS, Srinivasan D, Arthur JM (2010), “Alcoholic Liver Disease”, Hepatology, 51 (1): 307-328.
Oberti F., Valsesia E., Pilette C., et al (1997), Non invasive diagnosis of hepatic fibrosis or cirrhosis, Gastroenterology, 113(5), pp.1609-1616. 
Palmeri M.L., Kathryn R.N. (2011), Acoustic Radiation Force-Based Elasticity Imaging Methods, Interface Focus, 1(4), pp.553-564. 
Pinzani M, Rombouts K, Colagrande S (2005), Fibrosis in chronic liver diseases: diagnosis and management, J Hepatol, 42, pp.S22-S36. 
Poynard T., Ratziu V., Charlotte F., et al (2006), Diagnostic value of biochemical markers (NashTest) for the prediction of NASH in patients with non-alcoholic fatty liver disease, BMC Gastroenterol, 6, pp.34–50. 
Radan B, Dvorak K (2012), Alcoholic liver disease, World J Hepatol, 4(3), pp.81–90. 
Ramón B, Brenner D.A. (2005), Liver fibrosis, J. Clin Invest, 115(2), pp.209–218. 
Rosenberg W., Voelker M., Becka M., et al (2004), Serum Markers Detect the Presence of Liver Fibrosis: A Cohort Study, Gastroenterology, 127(6), pp.1704–1713. 
Rossi E., Adams L., Prins A., et al (2003), Validation of the FibroTest biochemical markers score in assessing liver fibrosis in hepatitis C patients, Clin Chem, 49(3), pp.450–454. 
Roulot D., Czernichow S., Le Clésiau H., (2008), Liver stiffness values in apparently healthy subjects: influence of gender and metabolic syndrome, J Hepatol, 48(4), pp.606-613. 
Sagir A., Erhardt A., Schmitt M., (2007), Transient elastography is unreliable for detection of cirrhosis in patients with acute liver damage, Hepatology, 47(2), pp.592–595. 
Saito H., Tada S., Nakamoto N., et al (2004), Efficacy of non-invasive elastometry on staging of hepatic fibrosis, Hepatol Res, 29, pp.97-103. 
Saitou Y., Shiraki K., Yamanaka Y., et al (2005), Noninvasive estimation of liver fibrosis and response to interferon therapy by a serum fibrogenesis marker, YKL-40, in patients with HCV-associated liver disease, World J Gastroenterol, 11(4), pp.476-481. 
Sandrin L., Oudry J., Cécile B., (2011), Non-Invasive Assessment of Liver Fibrosis by Vibration-Controlled Transient Elastography (Fibroscan®), Liver Biopsy, pp.293-314. 
Schuppan D., Nezam H.A., (2009), Liver Cirrhosis, Lancet, 371(9615), pp.838–851. 
Sebastiani G, Gkouvatsos K, Pantopoulos K. (2014), Chronic hepatitis C and liver fibrosis, World J Gastroenterol, 20(32), pp.11033-11053. 
Shaista A, Imrana M, and Madiha B (2013), Evaluation of Chronic Liver Disease: Does Ultrasound Scoring Criteria Help? International Journal of Chronic Diseases. 
Shiffman M.L. (2014), National Digestive Diseases Information Clearinghouse, Liver Biopsy, NIH Publication, 14. 
Shiftman M.L. (2014), Fibrosis and Cirrhosis in HCV Infection, Gastroenterol Hepatol (NY), 10(1), pp.43–45. 
Siddiqi F.A, Hashmi A, Kitchlew R., (2011), Liver biopsy, percutaneous liver biopsy by surecut needle, Professional Med J, 18(4), pp.709-714. 
Simonovsky V (1999), The diagnosis of cirrhosis by high resolution ultrasound of the liver surface, British journal of Radiology, 72, pp.29-34. 
Sirli Roxana, Ioan Sporea, Simona Bota (2013), Factors influencing reliability of liver stiffness measurements using transient elastography (M-probe) - Monocentric experience, European Journal of Radiology, 82(8), pp.e313–e316. 
Vardar R., Vardar E., Demiri S., Sayhan SE, Bayol U., Yildiz C., Postaci H. (2009), Is there any non-invasive marker replace the needle liver biopsy predictive for liver fibrosis, in patients with chronic hepatitis? Hepatogastroenterology, 56(94-95), pp.1459-1465. 
Véronique M, Meriem A, Laurent S. (2011), Metabolic Steatosis & Fibrosis: Review of the Non-Invasive Tools for Diagnosis and Screening, Liver Biopsy in Modern Medicine, pp.35-63. 
Vilstrup Hendrik, Piero Amodio, Jasmohan Bajaj (2014), Hepatic Encephalopathy in Chronic Liver Disease: 2014 Practice Guideline by the American Association for the Study of Liver Diseases and the European Association for the Study of the Liver, Hepatology, 60(2), pp.715-735. 
Vu Minh Quan, Goa F.V, Le Van Nam, et al (2009), Risks for HIV, HBV, and HCV infections among male injection drug users in northern Vietnam: A case-control study, AIDS Care, 21(1), pp.7–16. 
Wai C.T, Greenson J.K., Fontana R.J., et al (2003), A simple non-invasive index can predict both significant fibrosis and cirrhosis in patients with chronic hepatits C, Hepatology, 38(2), pp.518–526. 
Wang Y, Ganger RD., Levitsky J, et al (2011), Assessment of Chronic Hepatitis and Fibrosis: Comparison of Magnetic Resonance Elastography (MRE) and Diffusion-weighted Imaging (DWI), AJR Am J Roentgenol, 196(3), pp.553–561. 
Yeh W.C., Li P.C., Yeng Y.M., et al (2002), Elastic modulus measurements of human liver and correlation with pathology, Ultrasound Med Biol, 28(4), pp.467-474. 
Zaman A, Becker T., Lapidus J., et al (2001), Risk factors for the presence of varices in cirrhotic patients without a hictory of variceal hemorrhage, Arch Intern Med, 161, pp.2564-2570.
Ziol M, Kettaneh A, (2005), Noninvasive assessment of liver fibrosis by measurement of stiffness in patients with chronic hepatitis C, Hepatology, 41(1), pp.48-54. 
Tài liệu tiếng Pháp:
Fournet et al (2001), Masson, Livre blanc de l’Hpato gastroentrologie, pp.155-157.
DANH MỤC CÁC NGHIÊN CỨU CỦA TÁC GIẢ
Trần Bảo Nghi, Hoàng Trọng Thảng, Nguyễn Tiến Lĩnh, Trương Thị Duyên Hương, Ngô Quốc Đạt, Phan Đặng Anh Thư, Bùi Hồng Lĩnh (2013), “Đánh giá mức độ xơ hóa gan qua đo độ đàn hồi thoáng qua đối chiếu với mô bệnh học ở bệnh nhân viêm gan siêu vi C mạn tính”, Tạp chí Y học TP.Hồ Chí Minh, Tập 17, Phụ bản số 3, tr.315-322.
Trần Bảo Nghi, Ngô Thị Thanh Quýt, Hoàng Trọng Thảng, Lê Thành Lý, Nguyễn Phương, Bùi Hữu Hoàng, Nguyễn Tiến Lĩnh, Trương Thị Duyên Hương, Ngô Quốc Đạt, Phan Đặng Anh Thư, Bùi Hồng Lĩnh (2014), “Đánh giá mức độ xơ hóa gan qua đo độ đàn hồi thoáng qua đối chiếu với mô bệnh học ở bệnh nhân viêm gan mạn tính”, Tạp chí Y Dược học, trường Đại học Y Dược Huế, số 24, tr.59-65.
PHỤ LỤC 
BẢN CAM KẾT THỦ THUẬT
(Sinh Thiết Gan)
Bệnh nhân: ................................................, Số nhập viện: ....................
Chúng tôi đứng tên dưới đây cam kết như sau:
Bệnh nhân: ................................................., Sinh năm: ...........................
Địa chỉ: ......................................................., CMND số: .........................
Và/hoặc thân nhân bệnh nhân tên: ........................................................... 
Sinh năm: ................, Địa chỉ: .........................., CMND số: ...................
Quan hệ: là..................................của bệnh nhân.
Chúng tôi đã được nghe bác sĩ giải thích kỹ và hiểu rõ các vấn đề liên quan đến tình trạng bệnh lý của bệnh nhân.................................cụ thể như sau:
Chẩn đoán bệnh: ..............................................................
Sự cần thiết phải được thực hiện thủ thuật sinh thiết gan cho bệnh nhân để chẩn đoán và điều trị.
Các ảnh hưởng về sau hoặc các tai biến, rủi ro ngoài ý muốn có thể xảy ra trong quá trình thực hiện thủ thuật như: đau, xuất huyết, choáng phản vệ thuốc tê...
Chúng tôi đồng ý để bác sĩ thực hiện thủ thuật này cho bệnh nhân.
Tp.HCM, ngày ..... tháng ..... năm 20. ..
	Thân nhân Bệnh nhân
	 (ký và ghi rõ họ tên) (ký và ghi rõ họ tên) 
Số nghiên cứu:. Số nhập viện:.
BỆNH ÁN NGHIÊN CỨU
PHẦN HÀNH CHÁNH
Họ tên bệnh nhân:	.
Tuổi:.; Giới: nam, nữ
Địa chỉ: 	Số ĐT: 
Ngày vào viện: BMI:
Chẩn đoán:..
TIỀN SỬ
Uống rượu: [ ] số lượng khoảng.ml/ngày. Thời giannăm.
HBsAg ( ), thời gian .. HBV DNA:
Anti HCV ( ), thời gian:HCV RNA:
Nguyên nhân khác:
Vàng da, vàng mắt: có [ ]; 	không [ ].
TRIỆU CHỨNG LÂM SÀNG
Mệt mỏi- chán ăn [ ].	Đầy bụng-khó tiêu [ ].	
Rối loạn giấc ngủ [ ]. 
Giảm khả năng lao động [ ].	Đau hạ sườn (P) [ ] 
XHTH: Có [ ]; 	không [ ]. Chảy máu răng , mũi, niêm mạc [ ] 
Vàng da, vàng mắt [ ] 	 
Gan to [ ]
Sao mạch [ ]. 
Lòng bàn tay son [ ]
Dãn mạch gò má [ ].
Xạm da [ ]
CẬN LÂM SÀNG
1. Xét nghiệm sinh hóa:
SGOT:	U/L;	SGPT:.	U/L	 GGT:U/L
Bilirubin TP: .µmol/L	
Bilirubin TT:..µmol/L; Bilirubin GT..µmol/L
Albumin máu....g/L	
Đường /máu:mg%	
BUN:	..	Creatinin:..
2. Xét nghiệm huyết học:
TC: x 109
INR:.
3. Xét nghiệm miễn dịch viêm gan:
HBsAg : dương tính [ ] âm tính [ ] 
Anti HCV dương tính [ ] âm tính [ ] 
4. Chẩn đoán hình ảnh:
Nội soi dạ dày: Không giãn TMTQ [ ]; có giãn TMTQ [ ], độ:
Siêu âm gan: 
Bờ: 	Đều [ ]; 	Không đều [ ] 
Cấu trúc: đồng nhất [ ];	Thô [ ] 
Kích thước: gan P:	gan T:	
Lách không to [ ]; Lách to [ ]: độ 1, độ 2,	độ 3.
Kết quả đo FibroScan:.kPa. 
Phân độ xơ hóa gan (F) theo FibroScan:.
Kết quả giai đoạn xơ hóa (F) Metavir/sinh thiết: Lần 1: ; Lần 2: 
Độ hoạt động (A)/ sinh thiết gan: A..
Tp.HCM, ngày. tháng.năm 20
 Người thu thập số liệu
 Trần Bảo Nghi