Luận án So sánh hiệu quả của hóa - Xạ trị trước mổ với hóa - xạ trị sau mổ trong điều trị ung thư trực tràng giai đoạn II, III

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ 
ĐẠI HỌC Y DƢỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH 
VƢƠNG NHẤT PHƢƠNG 
SO SÁNH HIỆU QUẢ CỦA HÓA-XẠ TRỊ TRƢỚC MỔ 
VỚI HÓA-XẠ TRỊ SAU MỔ TRONG ĐIỀU TRỊ 
UNG THƢ TRỰC TRÀNG GIAI ĐOẠN II - III 
LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC 
NĂM 2020 
BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ 
ĐẠI HỌC Y DƢỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH 
VƢƠNG NHẤT PHƢƠNG 
SO SÁNH HIỆU QUẢ CỦA HÓA - XẠ TRỊ TRƢỚC MỔ 
VỚI HÓA - XẠ TRỊ SAU MỔ TRONG ĐIỀU TRỊ 
UNG THƢ TRỰC TRÀNG GIAI ĐOẠN II - III 
Chuyên ngành: Ngoại tiêu hóa 
Mã số: 62720125 
LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC 
NGƢỜI HƢỚNG DẪN KHOA HỌC: 
1. PGS.TS. CUNG THỊ TUYẾT ANH 
 2. PGS.TS. NGUYỄN VIỆT THÀNH 
THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH – NĂM 2020 
LỜI CAM ĐOAN 
Tôi cam đoan đây là công trình nghiên cứu của riêng tôi. Các số liệu và 
các kết quả trong luận án này là hoàn toàn trung thực và chƣa từng đƣợc công 
bố trong bất kỳ công trình nào khác. 
Tác giả luận án 
Vƣơng Nhất Phƣơng 
MỤC LỤC 
Trang 
Lời cam đoan 
DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT 
BẢNG Đ I CHIẾU THUẬT NGỮ ANH – VIỆT 
DANH MỤC CÁC BẢNG 
DANH MỤC CÁC BIỂU Đ 
DANH MỤC CÁC H NH 
ĐẶT VẤN ĐỀ ................................................................................................... 1 
MỤC TIÊU NGHIÊN CỨU.............................................................................. 3 
Chƣơng 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU ............................................................... 4 
1.1. TẾ BÀO G C UNG THƢ ĐẠI - TRỰC TRÀNG ............................... 4 
1.1.1 Tế bào gốc ung thƣ đại – trực tràng ................................................. 4 
1.1.2. Tế bào gốc ung thƣ trong diễn tiến của ung thƣ đại - trực tràng .... 6 
1.2. SINH HỌC PHÂN TỬ TRONG UNG THƢ ĐẠI - TRỰC TRÀNG . 11 
1.2.1 Gen sinh ung, gen ức chế bƣớu và các dấu ấn sinh học ................ 11 
1.2.2 MicroRNAs và ung thƣ đại – trực tràng ........................................ 14 
1.3. UNG THƢ TRỰC TRÀNG ................................................................. 19 
1.3.1. Dịch tễ học .................................................................................... 19 
1.3.2. Chẩn đoán và đánh giá .................................................................. 19 
1.3.3. Xếp giai đoạn ................................................................................ 26 
1.3.4. Giải phẫu bệnh .............................................................................. 27 
1.3.5. Điều trị........................................................................................... 28 
Chƣơng 2: Đ I TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU .................. 43 
2.1. THIẾT KẾ NGHIÊN CỨU .................................................................. 43 
2.2. Đ I TƢỢNG NGHIÊN CỨU ............................................................. 43 
2.3. THỜI GIAN VÀ ĐỊA ĐIỂM NGHIÊN CỨU ..................................... 44 
2.4. CỠ MẪU .............................................................................................. 44 
2.5. BIẾN S NGHIÊN CỨU .................................................................... 45 
2.6. PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ....................................................... 47 
2.6.1 QUI TRÌNH HÓA - XẠ TRỊ Đ NG THỜI ...................................... 48 
2.6.1.1 Chuẩn bị tâm lý bệnh nhân trƣớc điều trị ................................... 48 
2.6.1.2 Qui trình xạ trị ............................................................................. 48 
2.6.1.3 Hóa trị cùng lúc với xạ trị ........................................................... 51 
2.6.1.4. Đánh giá lại tình trạng bƣớu sau bốn đến sáu tu n t nh từ lúc kết 
thúc xạ trị ................................................................................................. 51 
2.6.2 QUI TRÌNH PHẪU THUẬT ............................................................. 52 
2.6.2.1 Phẫu thuật cắt trực tràng b ng nội soi ổ bụng ............................. 52 
2.6.2.2 Phẫu thuật cắt trực tràng b ng mổ hở ......................................... 64 
2.6.2.3 Sau phẫu thuật ............................................................................. 65 
2.7. QUY TRÌNH NGHIÊN CỨU .............................................................. 69 
2.8. TH NG KÊ VÀ XỬ LÝ DỮ LIỆU .................................................... 71 
2.9 ĐẠO ĐỨC TRONG NGHIÊN CỨU ................................................... 71 
Chƣơng 3: KẾT QUẢ ..................................................................................... 72 
3.1. ĐẶC ĐIỂM NHÓM NGHIÊN CỨU ................................................... 72 
3.1.1. Tuổi ............................................................................................... 72 
3.1.2. Giới t nh ........................................................................................ 72 
3.1.3. Vị tr bƣớu ..................................................................................... 73 
3.1.4. Độ di động của bƣớu ..................................................................... 73 
3.1.5. Mức độ xâm lấn theo chu vi lòng ruột .......................................... 74 
3.1.6. Giai đoạn bệnh .............................................................................. 75 
3.1.7. Định lƣợng CEA ........................................................................... 76 
3.1.8. Định lƣợng CA19-9 ...................................................................... 76 
3.2. HÓA - XẠ TRỊ TRƢỚC MỔ .............................................................. 77 
3.2.1. Hậu môn nhân tạo trƣớc khi hóa - xạ trị ....................................... 77 
3.2.2. Hóa chất dùng trong hóa - xạ trị trƣớc mổ .................................... 78 
3.2.3. Đáp ứng lâm sàng sau hóa - xạ trị ................................................. 78 
3.2.4. Đáp ứng về mặt giải phẫu bệnh sau hóa - xạ trị ............................ 79 
3.2.5. Giai đoạn bệnh sau khi hóa - xạ trị và phẫu thuật ypTNM ........ 79 
3.2.6. Đánh giá độc t nh hóa - xạ trị ........................................................ 79 
3.3. PHẪU THUẬT .................................................................................... 80 
3.3.1. Các loại phẫu thuật đƣợc thực hiện ............................................... 80 
3.3.2. Các loại phẫu thuật đƣợc thực hiện khi bƣớu cách bờ hậu môn từ 5 
cm trở xuống ........................................................................................... 81 
3.3.3. Mở thông hồi tràng ra da bảo vệ miệng nối .................................. 82 
3.3.4. Các phƣơng pháp mổ .................................................................... 83 
3.3.5. Diện cắt sau phẫu thuật ................................................................. 83 
3.3.6. Lƣợng hạch thu hoạch đƣợc sau phẫu thuật ................................. 84 
3.3.7. Thời gian phẫu thuật ..................................................................... 85 
3.3.8. Lƣợng máu mất ............................................................................. 85 
3.3.9. Các tạng bị xâm lấn đƣợc phẫu thuật kèm theo ............................ 85 
3.3.10. Các biến chứng ............................................................................ 86 
3.4. KẾT QUẢ S NG CÒN VÀ TỶ LỆ TÁI PHÁT TẠI CHỖ ............... 86 
Chƣơng 4: BÀN LUẬN .................................................................................. 89 
4.1. ĐẶC ĐIỂM CỦA NHÓM NGHIÊN CỨU ......................................... 89 
4.2. HÓA - XẠ TRỊ TRƢỚC MỔ .............................................................. 91 
4.2.1. Hóa chất dùng trong hóa - xạ trị trƣớc mổ .................................... 91 
4.2.2. Đánh giá đáp ứng điều trị sau hóa - xạ trị ..................................... 93 
4.3. PHẪU THUẬT .................................................................................... 99 
4.3.1. Phẫu thuật tận gốc ......................................................................... 99 
4.3.2. Phẫu thuật bảo tồn cơ thắt ........................................................... 103 
4.3.3. Hóa - xạ trị trƣớc mổ không làm tăng thời gian phẫu thuật, lƣợng 
máu mất và tai biến, biến chứng của phẫu thuật ................................... 106 
4.4. TÁI PHÁT TẠI CHỖ, S NG CÒN KHÔNG BỆNH, VÀ S NG CÒN 
TOÀN BỘ ..................................................................................................... 108 
4.4.1. Tái phát tại chỗ ............................................................................ 108 
4.4.2. Tỷ lệ sống còn toàn bộ và không bệnh (OS và DFS) ................. 110 
4.5 GIỚI HẠN CỦA NGHIÊN CỨU ....................................................... 111 
KẾT LUẬN ................................................................................................... 113 
DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH NGHIÊN CỨU CÓ LIÊN QUAN 
TÀI LIỆU THAM KHẢO 
PHỤ LỤC 
i 
DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT 
Chữ viết tắt Tiếng Anh Tiếng Việt 
ABC ATP-binding Cassette 
ALDH Aldehyde Dehydrogenase 
APC 
Adenomatous Polyposis 
Coli 
APR 
Abdominoperineal 
Resection 
ASCO 
America Society of Clinical 
Oncology 
BMP 
Bone Morphogenetic 
Protein 
CA Carcinoma Antigen 
cCR 
Clinical Complete 
Responde 
CEA Carcinoembryonic Antigen 
CD Cluster of Differentiation 
CDH Circular Detachable Head 
COX Cyclooxygenase 
CRM 
Circumferential Resection 
Margins 
CT Computed Tomography 
CTV Clinical Target Volume 
CXCR Chemokine Receptor 
DCC 
Deleded in colorectal 
carcinoma 
DNA Deoxyribonucleotic Acid 
DRE Digital Rectal Examination 
ECG Electrocardiogram 
Extended Lateral Lymph 
Node Dissection 
EGFR 
Epithelial Growtn Factor 
Receptor 
EMT 
Epithelial Mesenchymal 
Transition 
EpCAM 
Epithelial Cell Adhesion 
Molecule 
EUS Endoscopic Ultrasound 
ii 
ecMRI 
Endocoil Magnetic 
Resonance Imaging 
FAP 
Familial Adenomatous 
Polyposis 
FU Fluorouracil 
G Grade 
GITSG 
Gastrointestinal Tumor 
Study Group 
GTV Gross Tumor Volume 
HER 
Human Epidermal growth 
factor Receptor 
HGF Hepatocyte Growth Factor 
HNPCC 
Hereditary Nonpolyposis 
Colorectal Cancer 
IBD 
Inflammatory Bowel 
Disease 
IMRT 
Intensity Modulated 
Radiotherapy 
Lgr 
Leucine-rich repeat-
containing G-protein couple 
Receptor 
MAC 
Modification of the Astler - 
Coller 
MMP Matrix Metalloproteinase 
MMR Mismatch Repair 
MRI 
Magnetic Resonance 
Imaging 
MSI Microsatellite instability 
NCCTG 
North Central Cancer 
Treatment Group 
NSABP 
National Surgical Adjuvant 
Breast and Bowel Project 
NCI National Cancer Institute 
PAI 
Plasminogen Activator 
Inhibitor 
pCR 
Pathological Complete 
Responde 
PET 
Positron Emission 
Tomography 
PD Programmed cell Death 
iii 
PDGF 
Platelet – derived Growth 
Factor 
PGE Prostaglandin E 
PTEN 
Phosphatase and TENsin 
Homolog 
PTV Planning Target Volume 
OCT 
Octamer – binding 
Transcription factor 
SDF 
Stromal cell – derived 
Factor 
SPSS 
Statistical Package for the 
Social Sciences 
TGF Tumor Growth Factor 
TME Total Mesorectal Excision 
TNM Tumor – Node – Metastasis 
TRAIL 
Tumor Necrosis factor - 
related Apoptosis – 
inducing Ligand 
TRG Tumor Regression Grade 
TRUS Transrectal UltraSound 
VEGFR 
Vascular Endothelial 
Growth Factor Receptor 
VMAT 
Volumetric Modulated Arc 
Therapy 
BN Bệnh nhân 
HMNT 
Hậu môn nhân 
tạo 
NC Nghiên cứu 
PT Phẫu thuật 
iv 
 ẢNG ĐỐI CHIẾU THUẬT NGỮ ANH – VIỆT 
ATP-binding Cassette Miếng gắn ATP 
Aldehyde Dehydrogenase Men khử hydro trên chất aldehyde 
Adenomatous Polyposis Coli Đa polip tuyến đại tràng 
Abdominoperineal Resection 
Cắt trực tràng qua ngã bụng và t ng 
sinh môn 
Bone Morphogenetic Protein Protein di truyền hình dạng xƣơng 
Carcinoma Antigen Kháng nguyên ung thƣ biểu mô 
Clinical Complete Responde Đáp ứng hoàn toàn trên lâm sàng 
Carcinoembryonic Antigen Kháng nguyên ung thƣ biểu mô phôi 
Cluster of Differentiation Nhóm biệt hóa 
Circular Detachable Head Đ u kết nối dạng tròn 
Circumferential Resection Margins Diện cắt vòng 
Computed Tomography Cắt lớp điện toán 
Clinical Target Volume Thể t ch đ ch trên lâm sàng. 
Chemokine Receptor Thụ thể của Chemokine 
Deleded in colorectal carcinoma Bị xóa trong ung thƣ đại-trực tràng 
Digital Rectal Examination Khám trực tràng b ng ngón tay 
Electrocardiogram Điện tim 
Epithelial Growtn Factor Receptor Thụ thể yếu tố tăng trƣởng biểu mô 
Extended Lateral Lymph Node 
Dissection 
Nạo hạch bên mở rộng 
Epithelial Mesenchymal Transition Trung mô hóa biểu mô. 
Epithelial Cell Adhesion Molecule Phân tử kết d nh tế bào biểu mô 
Endoscopic Ultrasound Siêu âm qua ngả nội soi 
Endocoil Magnetic Resonance 
Imaging 
Hình ảnh cộng hƣởng từ với cuộn từ 
trong lòng ruột. 
Familial Adenomatous Polyposis Bƣớu ống tuyến gia đình 
Grade Độ mô học 
Gross Tumor Volume Thể t ch thô của bƣớu 
Hepatocyte Growth Factor Yếu tố tăng trƣởng tế bào gan 
Human Epidermal growth factor 
Receptor 
Thụ thể yếu tố tăng trƣởng biểu mô 
ngƣời 
Hereditary Nonpolyposis 
Colorectal Cancer 
Ung thƣ đại - trực tràng không do bệnh 
đa polyp tuyến gia đình 
Inflammatory Bowel Disease Bệnh viêm ruột 
Intensity Modulated Radiotherapy Xạ trị tƣơng th ch mô 
v 
Leucine-rich repeat-containing G-
protein couple Receptor 
Thụ thể cặp protein G chứa nhiều 
Leucine 
Modification of the Astler - Coller Biến thể của Astler - Coller 
Mismatch Repair Sửa chữa không phù hợp 
Magnetic Resonance Imaging Hình ảnh cộng hƣởng từ 
Microsatellite instability Bất ổn vi vệ tinh 
Plasminogen Activator Inhibitor Ức chế chất hoạt hóa bào tƣơng 
Pathological Complete Responde Đáp ứng hoàn toàn về mặt bệnh học 
PET: Positron Emission 
Tomography 
Chụp cắt lớp b ng hạt điện t ch dƣơng 
Programmed cell Death Chết tế bào đƣợc lập trình 
Platelet – derived Growth Factor Yếu tố tăng trƣởng hƣớng tiểu c u 
Planning Target Volume Thể t ch xạ trị đƣợc hoạch định 
Octamer – binding Transcription 
factor 
Yếu tố sao chép gắn Octamer 
Stromal cell – derived Factor Yếu tố hƣớng tế bào mô đệm 
Tumor Growth Factor Yếu tố tăng trƣởng bƣớu. 
Total Mesorectal Excision Cắt toàn bộ mạc treo trực tràng. 
Tumor – Node – Metastasis Bƣớu – Hạch – Di căn xa. 
Tumor Necrosis factor - related 
Apoptosis – inducing Ligand 
Điểm gắn gây cái chết lập trình liên 
quan với yếu tố hoại tử bƣớu. 
Tumor Regression Grade Độ thoái triển của bƣớu. 
Transrectal UltraSound Siêu âm qua ngã trực tràng. 
Vascular Endothelial Growth 
Factor Receptor 
Thụ thể yếu tố tăng trƣởng nội mô mạch 
màu 
Volumetric Modulated Arc 
Therapy 
Xạ trị góc phù hợp thể t ch 
vi 
DANH MỤC CÁC ẢNG 
Trang 
Bảng 1.1: Dấu ấn sinh học bề mặt thƣờng gặp của tế bào gốc ung thƣ đại – 
trực tràng ........................................................................................................... 5 
Bảng 1.2: Ứng dụng miRNAs trong chẩn đoán và điều trị Ung thƣ đại - trực 
tràng ..................................................................... ... s: revised RECIST guideline (version 
1.1)", European journal of cancer; 45: 228-247. 
25. Federation Francophone de Cancrologie Digestive F, Federation 
Nationale des Centres de Lutte Contre le Cancer F, Groupe Cooprateur 
multidisciplinaire en Oncologie G, et al (2012), "TNCD-chapitre-5: 
cancer du rectum", Available: www.tncd.org; 
26. Ferlay J, Soerjomataram I, Dikshit R, et al (2015)," Cancer incidence and 
mortality worldwide: sources, methods and major patterns in 
GLOBOCAN 2012", International journal of cancer; 136: 359-386. 
27. Fiona G.,Taylor M., et al (2014), "Preoperative Magnetic Resonance 
Imaging Assessment of Circumferential Resection Margin Predicts 
Disease-Free Survival and Local Recurrence: 5-Year Follow-Up Results 
of the MERCURY Study", Journal Of Clinical Oncology; 32(1): 34-43. 
28. Fiorica F, Cartei F, Licata A et al (2010), "Can chemotherapy 
concomitantly delivered with radiotherapy improve survival of patients 
with resectable rectal cancer?", A meta-analysis of literature data, 
Cancer Treat Rev; 36: 539-549. 
 29. Frederick L.G.,Todd Heniford B., (2010),"Minimally Invasive Cancer 
Management", Cloud E.book Library, Springer Science and Business 
Media: 199 - 216. 
30. Gearhart SL, Efron JE (2011), "The Preoperative Staging of Rectal 
Cancer", The ASCRS Textbook of Colon and Rectal Surgery, 2nd ed., 
,Springer: 721 - 730. 
31. Gerard JP, Conroy T, Bonnetain F, et al (2006), "Preoperative 
radiotherapy with or without concurrent fluorouracil and leucovorin in 
T3-4 rectal cancers: results of FFCD 9203", Journal of clinical oncology; 
24: 4620-4625. 
32. Giuseppina Della Vittoria Scarpati PhD, Giancarlo Vecchio Prof, et al. 
 2010 . ―New biomolecular prognostic and predictive factors of response 
to treatments in colo-rectal cancer‖, Doctorate program in molecular 
oncology and endocrinology, Doctorate school in molecular medicine, 
XXIII cycle 2007-2010. 
33. Guillem JG, Diaz-Gonzalez JA, Minsky BD, et al (2008), "cT3N0 rectal 
cancer: potential overtreatment with preoperative chemoradiotherapy is 
warranted", Journal of clinical oncology: official journal of the American 
Society of Clinical Oncology; 26: 368-373. 
34. Gunderson L., et al (2016)," Rectal cancer", Clinical Radiation 
Oncology; 51: 992-1016. 
35. Haggar FA, Boushey RP (2009), "Colorectal cancer epidemiology: 
incidence, mortality, survival, and risk factors", Clinics in colon and 
rectal surgery; 22: 191-197. 
36. Heald (2007), "Rectal Cancer in the 21st Century—Radical Operations: 
Anterior Resection and Abdominoperineal Excision", 5th ed., Ed. Josef 
E.fisher. philadelphia; Lippincott Williams & Wilkins: 1544-1555. 
 37. Heald R, Husband E, Ryall R (1982)," The mesorectum in rectal cancer 
surgery: the clue to pelvic recurrence?", Br J Surg; 69: 613-616. 
38. Hofheinz RD, Post S, et al., (2012)," Chemoradiotherapy with 
capecitabine versus fluorouracil for locally advanced rectal cancer: a 
randomised, multicentre, noninferiority, phase 3 trial", Lancet 
Oncololgy; 13: 579. 
39. Hosseinali Khani M., et al (2007),"Is the circumferential resection 
margin a predictor of local recurrence after preoperative radiotherapy and 
optimal surgery for rectal carcinoma?", Colorectal Disease;9: 706–712. 
40. Isikli A., et al (2014)," Preoperative Chemoradiation in Locally 
Advanced Rectal Cancer: A Comparison of Bolus 5-Fluorouracil/LV and 
Capecitabine", Official Journal of the Saudi Gastroenterology 
Association; 20(2):102-107. 
41. Jacobs S, Verdeja JC, Goldstein H (1991), "Minimally invasive colon 
resection (laparoscopic colectomy)", Surg Laparosc Endosc; 1: 144-150. 
42. Jamali FR, Folscher DJ, Bailey CM, et al (2007), "Rapidly reversible 
closure of mini-laparotomy during laparoscopic colorectal surgery", 
American journal of surgery; 194: 556-558. 
43. Jan H. Wong, et al (2005),"Assessing the Quality of Colorectal Cancer 
Staging Documenting the Process in Improving the Staging of Node-
Negative Colorectal Cancer", ARCH SURG;140: 881-887. 
44. Jemal A, Clegg LX, Ward E, et al (2004)," Annual report to the nation on 
the status of cancer, 1975-2001, with a special feature regarding 
survival", Cancer; 101: 3-27. 
45. Jeyarajah S., et al (2007),"Factors that influence the adequacy of total 
mesorectal excision for rectal cancer", Colorectal Disease; 9: 808–815. 
 46. Jin-ichi Hida, et al (2004)," Comparison of Long-Term Functional 
Results of Colonic J-Pouch and Straight Anastomosis After Low 
Anterior Resection for Rectal Cancer: A Five-Year Follow-Up", 
Diseases of Colon and Rectum;47: 1578–1585. 
47. Jones S, Chen W., et al. 2007 . ―Comparative lesion sequencing 
provides insights into tumor evolution‖. PNAS, march 18, 2008, 
vol.105, no.11, 4283-4288. 
48. Jun Li, Lunjin Li,et al (2016),"Wait-and-see treatment strategies for 
rectal cancer patients with clinical complete response after neoadjuvant 
chemoradiotherapy: a systemmatic review and meta-analysis", 
Oncotarget;7(28): 44857-44870. 
49. Jung Wook Huh, et al (2007),"A Diverting Stoma Is Not Necessary when 
Performing a Handsewn Coloanal Anastomosis for Lower Rectal 
Cancer", Deseases of colon and rectum;50(6): 1-7. 
50. Jung Wook Huh, et al (2010),"Anastomotic leakage after laparoscopic 
resection of rectal cancer: The impact of fibrin glue", The American 
Journal of Surgery; 199: 435–441. 
51. Kapiteijn E, Marijnen C, Nagtegaal I et al (2001), "Preoperative 
radiotherapy combined with total mesorectal excision for resectable 
rectal cancer", N Engl J Med; 345: 638-646. 
52. Kwok H, Bissett IP, Hill GL (2000), "Preoperative staging of rectal 
cancer", International journal of colorectal disease; 15: 9-20. 
53. Leroy J, Henri M, Rubino F, et al (2006)," Sigmoidectomy", In, 
Laparoscopic Colorectal Surgery. Second ed: Springer 
Science+Business Media, Inc.: 145- 169. 
 54. Lin xiao, Xin Yu,et al (2016),"Pathological assessment of rectal cancer 
after neoadjuvant chemoradiotherapy: Distribution of residual cancer 
cells and accuracy of biopsy", Scientific Report: 1-7. 
55. LiYi, Wang Ji (2016),"A review of neoadjuvant chemoradiotherapy for 
local advanced rectal cancer", International Journal of Biological 
Sciences; 12(8):1022-1031. 
56. Lyall A., et al. (2007) "Factors affecting anastomotic complications 
following anterior resection in rectal cancer", Colorectal Disease; 9: 
801–807. 
57. Maas Monique, et al (2011),"Wait-and-See Policy for Clinical Complete 
Responders After Chemoradiation for Rectal Cancer", Journal Of 
Clinical Oncology; 29(35): 4633-4640. 
58. Marsh P, James R, Schofield P (1994), "Adjuvant preoperative 
radiotherapy for locally advanced rectal carcinoma", Dis Colon Rectum; 
37: 1205-1214. 
59. Masaaki Ito, et al (2009),"Analysis of Clinical Factors Associated with 
Anal Function after Intersphincteric Resectionfor Very Low Rectal 
Cancer", Dis Colon Rectum; 52: p 64-70. 
60. McCarthy K, Pearson K, Fulton R, et al (2012), "Pre-operative 
chemoradiation for non-metastatic locally advanced rectal cancer", The 
Cochrane database of systematic reviews; DOI: 
10.1002/14651858.CD008368.pub2/full. 
61. Mohamed E, Marion H (2016), "Neoadjuvant Combined-Modality 
Therapy for Locally Advanced Rectal Cancer and Its Future Direction", 
Cancer Network; 30(6):546 - 562. 
62. Moore H, Riedel E, Minsky B (2003), "Adequacy of 1-cm distal margin 
after restorative rectal cancer resection with sharp mesorectal excision 
 and preoperative combined -modality therapy", Ann Surg Oncol; 10: 80-
85. 
63. Nagtegaal I, Marijnen C, Kranenbarg E, et al (2002), "Circumferential 
margin involvement is still an important predictor of local recurrence in 
rectal carcinoma: not one millimeter but two millimeters is the limit", Am 
J Surg Pathol; 26: 350-357. 
64. Nagtegaal I, Quirke P (2008)," What is the role for the circumferential 
margin in the modern treatment of rectal cancer", J Clin 
Oncol;26(2):303-12. 
65. Nash GM, Weiss A, Dasgupta R et al (2010), "Close distal margin and 
rectal cancer recurrence after sphincter-preserving rectal resection", Dis 
Colon Rectum; 53: 1365-1373. 
66. Njkamp J, Kusters M, Beets-Tan R, et al (2011), "Three-dimensional 
analysis of recurrence patterns in rectal cancer: the cranial border in 
hypofractionated preoperative radiotherapy can be lowered", Int J Radiat 
Oncol Biol Phys; 80: 103-110. 
67. Omar Abdel Rahman K.A.,(2017),"Impact Duration of Neoadjuvant 
Radiation on Rectal Cancer Survival: A Real World Multi-center 
Retrospective Cohort Study",Clinical Colorectal Cancer;17(1): 21 - 28. 
68. Park IJ, You YN, Agarwal A, et al (2012), "Neoadjuvant treatment 
response as an early response indicator for patients with rectal cancer", 
Journal of clinical oncology: official journal of the American Society of 
Clinical Oncology; 30: 1770-1776. 
69. Park In Ja, et al (2012)," Neoadjuvant Treatment Response As an Early 
Response Indicator for Patients With Rectal Cancer", Journal Of Clinical 
Oncology; 30(15): 1770-1776. 
 70. Perez Pedro luna, Saul Rodriguez- Ramirez, (2003),"Anal Sphincter 
Preservation in Locally Advanced Low Rectal Adenocarcinoma After 
Preoperative Chemoradiation Therapy and Coloanal Anastomosis", 
Journal of Surgical Oncology; 82: 3–9. 
71. Petersen S, Harling H, Kirkeby L, et al (2012), "Postoperative adjuvant 
chemotherapy in rectal cancer operated for cure", Cochrane Database of 
Systemic Reviews, DOI:10.1002/14651858.CD004078.pub2. 
72. Rödel Claus, et al (2005), "Prognostic Significance of Tumor Regression 
After Preoperative Chemoradiotherapy for Rectal Cancer", Journal Of 
Clinical Oncology;23(34): 8688- 8696. 
73. Row D., Martin R. Weiser, et al (2010), "An Update on Laparoscopic 
Resection for Rectal Cancer", Cancer Control j;17(1): 16-24. 
74. Rullier E, (2007), "Techniques de conservation sphincterienne", In: 
Valleur P ed, Chirurgie du tube digestif bas. Paris, France: Masson: 
116. 
75. Sainato A C. L. N., (2014),"No benefit of adjuvant Fluorouracil LV 
chemotherapy after neoadjuvant chemoradiotherapy in locally advanced 
cancer of the rectum (LARC): Long term results of a randomized trial (I-
CNR-RT)", Radiother Oncol. 113(2): 223-9. 
76. Sauer R, Becker H, Hohenberger W et al (2004), "Preoperative versus 
postoperative chemoradiotherapy for rectal cancer", The New England 
journal of medicine; 351: 1731-1740. 
77. Sauer Rolf, et al (2012),"Preoperative Versus Postoperative 
Chemoradiotherapy for Locally Advanced Rectal Cancer: Results of the 
GermanCAO/ARO/AIO-94 Randomized Phase III Trial After a Median 
Follow-Up of 11 Years", Journal Of Clinical Oncology; 30(16):1926-
1933. 
 78. Sebag-Montefiore D, Stephens R, Steele R, et al (2009), "Preoperative 
radiotherapy versus selective postoperative chemoradiotherapy in 
patients with rectal cancer (MRC CR07 and NCIC-CTG C016): a 
multicentre, randomised trial", Lancet; 373: 811-820. 
79. Shaun P. McKenzie, (2005), "An Update on the Surgical Management of 
Rectal Cancer, Current Surgery" by the Association of Program 
Directors in Surgery Published by Elsevier Inc.: 407-410. 
80. Smedh Kennet, et al (2006),"Abdominoperineal Excision With Partial 
Anterior En Bloc Resection in Multimodal Management of Low Rectal 
Cancer: A Strategy to Reduce Local Recurrence", Dis Colon Rectum; 
49(6): 833-840. 
81. Smith KD, Tan D, Das P et al (2010), "Clinical significance of acellular 
mucin in rectal adenocarcinoma patients with a pathologic complete 
response to preoperative chemoradiation", Annals of surgery; 251: 261-
264. 
82. Soo Y Seung, (2019), "Oncologic Outcome and Morbidity in the Elderly 
Rectal Cancer Patients after Preoperative Chemoradiotherapy and Total 
Mesorectal Excision: A multi-institutional and case-matched control 
study", Annals of Surgery;269(1): 108 - 113. 
83. Stephens R, Thompson L, Quirke P et al (2010), "Impact of short-course 
preoperative radiotherapy for rectal cancer on patients' quality of life: 
data from the Medical Research Council CR07/National Cancer Institute 
of Canada Clinical Trials Group C016 randomized clinical trial", J Clin 
Oncol; 28: 4233-4239. 
84. Taylor FG, Swift RI, Blomqvist L, et al (2008), "A systematic approach 
to the interpretation of preoperative staging MRI for rectal cancer", AJR 
American journal of roentgenology; 191: 1827-1835. 
 85. Trakarnsanga A, Ithimakin S, Weiser MR (2012), "Treatment of locally 
advanced rectal cancer: controversies and questions", World journal of 
gastroenterology; 18: 5521-5532. 
86. Volinia S, Calin GA, Liu CG, Ambs S, Cimmino A, Petrocca F et al. ―A 
microRNA expression signature of human solid tumors defines cancer 
gene targets‖. Proc Natl Acad Sci USA 2006; 103: 2257–2261. 
87. Wagman R, Minsky BD, Cohen AM et al (1998), "Sphincter 
preservation in rectal cancer with preoperative radiation therapy and 
coloanal anastomosis: long term follow-up", International journal of 
radiation oncology, biology, physics; 42: 51-57. 
88. Watanabe M (2006), "Laparoscopic Anterior Resection for Rectal 
Cancer", In, Laparoscopic Colorectal Surgery. Second ed: Springer 
Science+Business Media: 170 – 187. 
89. Wei Gen Zeng J. W. L., (2015),"Clinical parameters predicting 
pathologic complete response following neoadjuvant chemoradiotherapy 
for rectal cancer", ChinJCancer; 34: 41. 
90. West N, Anderin C, Smith K et al (2010), "Multicentre experience with 
extralevator abdominoperineal excision for low rectal cancer", Br J Surg; 
97: 588-599. 
91. West N, Finan P, Anderin C, et al (2008), "Evidence of the oncologic 
superiority of cylindrical abdominoperineal excision for low rectal 
cancer", J Clin Oncol; 26: 3517-3522. 
92. Wibe A., et al, (2002), "Prognostic significance of the circumferential 
resection margin following total mesorectal excision for rectal cancer", 
British journal of surgery; 89: 327-334. 
93. Willett Christopher G, (2018)," Neoadjuvant chemoradiotherapy and 
radiotherapy for rectal adenocarcinoma", Uptodate 
 94. Wong RK, Tandan V, De Silva S, et al (2007), "Pre-operative 
radiotherapy and curative surgery for the management of localized rectal 
carcinoma", The Cochrane database of systematic reviews, 
DOI:10.1002/14651858.CD002102.pub3. 
95. Wood LD, et al. (2007) The genomic landscapes of human breast and 
colorectal cancers.Science 318:1108–1113 
96. Yanwu Sun H. L., et al, (2017)," A nomogram predicting pathological 
complete response to neoadjuvant chemoradiotherapy for locally 
advanced rectal cancer: implications for organ preservation strategies", 
Oncotarget 
97. Yujuan Zhou, et al 2018 , ―Cancer stem cells in progression of 
colorectal cancer‖, Oncotarget, 9 70 : 33403-33415. 
98. Zinner MJ, Ashley SW (2007)," Cancer of the rectum" , Maingot's 
Abdominal Operation, 12
th
 ed., The McGraw-Hill Companies; 25: 3061-
3068.