Luận án Tổng hợp hydroxyalkyl - Β - cyclodextrin ứng dụng làm tá dược tăng độ tan trong bào chế thuốc

i 
 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ 
ĐẠI HỌC Y DƢỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH 
PHÙNG ĐỨC TRUYỀN 
TỔNG HỢP HYDROXYALKYL-β-CYCLODEXTRIN 
ỨNG DỤNG LÀM TÁ DƢỢC TĂNG ĐỘ TAN 
TRONG BÀO CHẾ THUỐC 
Chuyên ngành: Công nghệ dƣợc phẩm 
Mã số: 62730101 
LUẬN ÁN TIẾN SĨ DƢỢC HỌC 
 Ngƣời hƣớng dẫn khoa học: 
1. PGS.TS. Đặng Văn Tịnh 
2. PGS.TS. Huỳnh Văn Hóa 
TP. Hồ Chí Minh - Năm 2014 
ii 
LỜI CAM ĐOAN 
Tôi cam đoan đây là công trình nghiên cứu của tôi. Các số liệu, kết quả nêu trong 
luận án là trung thực và chƣa từng đƣợc ai công bố trong bất kỳ công trình nào 
khác. 
 Phùng Đức Truyền 
iii 
MỤC LỤC 
Trang 
Trang phụ bìa 
Lời cam đoan 
MỤC LỤC ..................................................................................................................... iii 
DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT ............................................. vi 
DANH MỤC CÁC BẢNG ............................................................................................ ix 
DANH MỤC CÁC HÌNH .......................................................................................... xiii 
DANH MỤC CÁC BIỂU ĐỒ .................................................................................... xiv 
DANH MỤC CÁC SƠ ĐỒ ......................................................................................... xvi 
ĐẶT VẤN ĐỀ................................................................................................................. 1 
CHƢƠNG 1. TỔNG QUAN TÀI LIỆU ...................................................................... 3 
1.1. Tổng hợp 2-hydroxypropyl-β-cyclodextrin (HPβCD) ............................................. 3 
1.2. Tổng hợp 2-hydroxybutyl-β-cyclodextrin (HBβCD) ............................................. 13 
1.3. Tối ƣu hóa các thông số của phản ứng tổng hợp .................................................... 14 
1.4. Phức thuốc-hydroxypropyl-β-cyclodextrin (thuốc-HPβCD) ................................. 15 
1.5. Phức thuốc-hydroxybutyl-β-cyclodextrin (thuốc-HBβCD) ................................... 25 
1.6. Các hoạt chất đƣợc ứng dụng để tạo phức với 2-hydroxypropyl-β-cyclodextrin 
và 2-hydroxybutyl-β-cyclodextrin ........................................................................ 26 
CHƢƠNG 2 - ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ...................... 31 
2.1. Đối tƣợng, hóa chất, dung môi, nguyên liệu, trang thiết bị .............................. 31 
2.1.1. Đối tƣợng nghiên cứu .......................................................................................... 31 
2.1.2. Hóa chất, dung môi, nguyên liệu, máy, thiết bị dùng cho tổng hợp, 
điều chế ............................................................................................................... 31 
2.1.3. Tối ƣu hóa qui trình tổng hợp và xử lý thống kê với sự trợ giúp 
của phần mềm: .................................................................................................... 33 
2.2. Phƣơng pháp nghiên cứu ..................................................................................... 33 
2.2.1. Tổng hợp 2-hydroxypropyl-β-cyclodextrin (HPβCD) ........................................ 33 
2.2.2. Tổng hợp 2-hydroxybutyl-β-cyclodextrin (HBβCD) .......................................... 40 
iv 
2.2.3. Điều chế phức rutin-hydroxypropyl-β-cyclodextrin (R-HPβCD) ....................... 42 
2.2.4. Điều chế phức rutin-hydroxybutyl-β-cyclodextrin (R-HBβCD) ......................... 46 
2.2.5. So sánh độ hòa tan, độ tan của rutin trong phức R-HBβCD 
và rutin trong phức R-HPβCD ............................................................................ 47 
2.2.6. Điều chế phức itraconazol-hydroxypropyl-β-cyclodextrin (ITZ-HPβCD) ......... 47 
2.2.7. Điều chế phức itraconazol-hydroxybutyl-β-cyclodextrin (ITZ-HBβCD) ........... 49 
2.2.8. So sánh độ hòa tan, độ tan của itz trong phức ITZ-HBβCD 
và itz trong phức ITZ-HPβCD. ........................................................................... 50 
2.2.9. Điều chế phức meloxicam-hydroxypropyl-β-cyclodextrin (ME-HPβCD) ......... 50 
CHƢƠNG 3. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU .................................................................. 53 
3.1. Tổng hợp 2-hydroxypropyl-β-cyclodextrin (HPβCD) ........................................... 53 
3.2. Tổng hợp 2-hydroxybutyl-β-cyclodextrin (HBβCD) ............................................. 65 
3.3. Điều chế phức rutin-hydroxypropyl-β-cyclodextrin (R-HPβCD) .......................... 75 
3.4. Điều chế phức rutin-hydroxybutyl-β-cyclodextrin (R-HBβCD) ............................ 82 
3.5. So sánh độ hòa tan, độ tan của rutin trong phức R-HBβCD 
và rutin trong phức R-HPβCD ................................................................................ 86 
3.6. Điều chế phức itraconazol-hydroxypropyl-β-cyclodextrin (ITZ-HPβCD) ............ 88 
3.7. Điều chế phức itraconazol-hydroxybutyl-β-cyclodextrin (ITZ-HBβCD) .............. 93 
3.8. So sánh độ hòa tan, độ tan của itz trong phức ITZ-HBβCD 
và itz trong phức ITZ-HPβCD ................................................................................ 98 
3.9. Điều chế phức meloxicam-hydroxypropyl-β-cyclodextrin (ME-HPβCD) .......... 100 
CHƢƠNG 4. BÀN LUẬN ......................................................................................... 106 
4.1. Tổng hợp 2-hydroxypropyl-β-cyclodextrin .......................................................... 106 
4.2. Tổng hợp 2-hydroxybutyl-β-cyclodextrin ............................................................ 120 
4.3. Điều chế phức R-HPβCD ..................................................................................... 124 
4.4. Điều chế phức R-HBβCD ..................................................................................... 150 
4.5. So sánh độ hòa tan, độ tan của rutin trong phức R-HBβCD 
và rutin trong phức R-HPβCD .............................................................................. 151 
4.6. Điều chế phức ITZ-HPβCD .................................................................................. 151 
v 
4.7. Điều chế phức ITZ-HBβCD ................................................................................. 156 
4.8. So sánh độ hòa tan, độ tan của itz trong phức ITZ-HBβCD 
và itz trong phức ITZ-HPβCD .............................................................................. 132 
4.9. Điều chế phức ME-HPβCD .................................................................................. 132 
KẾT LUẬN ................................................................................................................ 161 
KIẾN NGHỊ ............................................................................................................... 162 
DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH NGHIÊN CỨU ĐÃ CÔNG BỐ 
TÀI LIỆU THAM KHẢO 
PHỤ LỤC 
vi 
DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT 
Ký hiệu, từ viết tắt Chữ đầy đủ và nghĩa tiếng Việt 
AUC Area Under the Curve (Diện tích dưới đường cong) 
BP British Pharmacopoeia (Dược điển Anh) 
CE Complexation Efficiency (Hiệu quả tạo phức) 
Cmax Nồng độ tối đa 
COSY Correlation Spectroscopy: (Phổ COSY) 
d Doublet (Mũi đôi) 
dd Doublet of doublets (Mũi đôi-đôi) 
DĐVN Dƣợc điển Việt nam 
DEPT Distortionless Enhancement by Polarization Transfer (Phổ 
DEPT) 
dm Dung môi 
DMF Dimethylformamid 
DMSO Dimethylsulfoxyd 
DS Degree of Substitution (Độ thế) 
DSC Differential Scanning Calorimetry (Phân tích nhiệt vi sai) 
Eur. Ph European Pharmacopoeia (Dược điển Châu Âu) 
HBβCD 2-hydroxybutyl-β-cyclodextrin 
HMBC Heteronuclear Multiple Bond Coherence (Phổ HMBC) 
HPLC High Performance Liquid Chromatography (Sắc ký lỏng hiệu 
năng cao) 
HPβCD 2-hydroxypropyl-β-cyclodextrin 
HSQC Heteronuclear Single Quantum Correlation (Phổ HSQC) 
IR Infrared (Hồng ngoại) 
Itz Itraconazol 
vii 
ITZ-HBβCD Phức itraconazol-hydroxybutyl-β-cyclodextrin 
ITZ-HPβCD Phức itraconazol-hydroxypropyl-β-cyclodextrin 
J Hằng số ghép 
K1:1 Hằng số cân bằng (Hằng số bền của phức chất) 
kDa Kilodalton (Đơn vị đo khối lượng phân tử) 
kl/tt Khối lƣợng/thể tích 
m Multiplet (Mũi đa) 
ME Meloxicam 
m/z Tỷ lệ khối lƣợng trên điện tích của ion 
ME-HPβCD Phức meloxicam-hydroxypropyl-β-cyclodextrin 
MS Mass Spectroscopy (Phổ khối) 
ms Molar substitution (Mức độ thay thế phân tử) 
NMR Nuclear Magnetic Resonance (Cộng hưởng từ hạt nhân) 
NOESY Nuclear Overhauser Enhancement Spectroscopy (Phổ NOESY) 
pic Đỉnh, (Mũi) 
ppm Part per million (Phần triệu) 
R-HBβCD Phức rutin-hydroxybutyl-β-cyclodextrin 
R-HPβCD Phức rutin-hydroxypropyl-β-cyclodextrin 
ROESY Rotating-Frame Overhauser Enhancement Spectroscopy (Phổ 
ROESY) 
RSD Relative Standard Deviation (Độ lệch chuẩn tương đối) 
s Singlet (Mũi đơn) 
SD Standard Deviation (Độ lệch chuẩn) 
SEM Scanning Electron Microscope (Kính hiển vi điện tử quét) 
t Triplets (Mũi ba) 
TCCS Tiêu chuẩn cơ sở 
TCNSX Tiêu chuẩn nhà sản xuất 
TLC Thin Layer Chromatography (Sắc ký lớp mỏng) 
viii 
Tmax Thời gian đạt nồng độ tối đa 
TT Thuốc Thử 
tt Thể tích 
USP-NF The United States Pharmacopoeia and The National Formulary 
(Dược điển và Dược thư Hoa kỳ) 
UV Ultraviolet (Tử ngoại) 
X Giá trị trung bình 
βCD Beta Cyclodextrin 
ix 
DANH MỤC CÁC BẢNG 
Trang 
Bảng 2.1. Danh mục nguyên liệu và hóa chất dùng cho tổng hợp ................................ 31 
Bảng 2.2. Danh mục nguyên liệu dùng cho điều chế phức ........................................... 31 
Bảng 2.3. Danh mục hóa chất dùng cho phân tích, kiểm nghiệm ................................. 32 
Bảng 2.4. Danh mục máy, thiết bị ................................................................................. 32 
Bảng 3.1. Ảnh hƣởng của nồng độ NaOH đến hiệu suất và DS của phản ứng 
tổng hợp HPβCD .......................................................................................... 54 
Bảng 3.2. So sánh phổ IR của HPβCD tổng hợp và HPβCD thƣơng mại ..................... 54 
Bảng 3.3. So sánh độ dịch chuyển hóa học phổ 1H và 13C-NMR của HPβCD 
tổng hợp và HPβCD thƣơng mại.................................................................. 55 
Bảng 3.4. Ảnh hƣởng của vận tốc khuấy đến hiệu suất và DS của phản ứng 
tổng hợp HPβCD .......................................................................................... 56 
Bảng 3.5. Ảnh hƣởng của nhiệt độ đến hiệu suất và DS của phản ứng 
tổng hợp HPβCD .......................................................................................... 56 
Bảng 3.6. Ảnh hƣởng của thời gian đến hiệu suất và DS của phản ứng tổng hợp HPβCD
 ...................................................................................................................... 57 
Bảng 3.7. Mã hóa các yếu tố biến thiên khảo sát qui trình tổng hợp HPβCD .............. 58 
Bảng 3.8. Bố trí thí nghiệm Box-Behnken mức cơ bản kiểu bề mặt đáp ứng 
và kết quả hiệu suất và DS của qui trình tổng hợp HPβCD ......................... 59 
Bảng 3.9. Hiệu suất và DS của 3 phản ứng tổng hợp HPβCD ở điều kiện tối ƣu ......... 60 
Bảng 3.10. Sản phẩm của phản ứng tổng hợp HPβCD với tỷ lệ mol 
βCD : 1,2-propylen oxid khác nhau ............................................................. 61 
Bảng 3.11. Hiệu suất và DS của phản ứng tổng hợp HPβCD cỡ lô kg ......................... 62 
Bảng 3.12. Kết quả kiểm nghiệm của HPβCD tổng hợp............................................... 63 
Bảng 3.13. Độ ổn định của HPβCD tổng hợp ............................................................... 64 
Bảng 3.14. Công thức (cho một lô) tổng hợp HPβCD .................................................. 64 
x 
Bảng 3.15. Ảnh hƣởng của nồng độ NaOH đến hiệu suất và DS của phản ứng 
tổng hợp HBβCD ......................................................................................... 66 
Bảng 3.16. Ảnh hƣởng của vận tốc khuấy đến hiệu suất và DS của phản ứng 
tổng hợp HBβCD ......................................................................................... 67 
Bảng 3.17. Ảnh hƣởng của nhiệt độ đến hiệu suất và DS của phản ứng 
tổng hợp HBβCD ......................................................................................... 68 
Bảng 3.18. Ảnh hƣởng của thời gian đến hiệu suất và DS của phản ứng 
tổng hợp HBβCD ......................................................................................... 68 
Bảng 3.19. Mã hóa các yếu tố biến thiên khảo sát của phản ứng tổng hợp HBβCD .... 69 
Bảng 3.20. Bố trí thí nghiệm Box-Behnken mức cơ bản kiểu bề mặt đáp ứng 
và kết quả hiệu suất và DS của qui trình tổng hợp HBβCD ........................ 70 
Bảng 3.21. Hiệu suất và DS của 3 phản ứng tổng hợp HBβCD ở điều kiện tối ƣu ...... 71 
Bảng 3.22. Sản phẩm HBβCD với tỷ lệ mol βCD : 1,2-butylen oxid khác nhau ......... 72 
Bảng 3.23. Hiệu suất và DS của phản ứng tổng hợp HBβCD cỡ lô kg......................... 72 
Bảng 3.24. Kết quả kiểm nghiệm của HBβCD tổng hợp .............................................. 73 
Bảng 3.25. Độ ổn định của HBβCD tổng hợp ............................................................... 74 
Bảng 3.26. Công thức (cho một lô) tổng hợp HBβCD .................................................. 74 
Bảng 3.27. Tƣơng quan giữa nồng độ và độ hấp thụ phổ UV của dung dịch 
rutin chuẩn ở 362,5 nm. ............................................................................... 75 
Bảng 3.28. Độ chính xác của quy trình định lƣợng rutin trong phức R-HPβCD .......... 76 
Bảng 3.29. Độ tan của rutin trong dung dịch HPβCD nồng độ từ 0 - 10 mmol ............ 76 
Bảng 3.30. Độ tan của rutin trong phức R-HPβCD với các tỷ lệ mol khác nhau ......... 77 
Bảng 3.31. Độ hòa tan của rutin và rutin trong phức R-HPβCD điều chế 
bằng phƣơng pháp nghiền ƣớt và đồng bay hơi dung môi .......................... 79 
Bảng 3.32. Độ tan của rutin và rutin trong phức R-HPβCD điều chế bằng 
phƣơng pháp đồng bay hơi dung môi .......................................................... 80 
Bảng 3.33. Biện giải phổ IR của rutin, HPβCD và phức R-HPβCD ............................. 81 
Bảng 3.34. Độ tan của rutin trong dung dịch HBβCD nồng độ từ 0 - 10 mmol ........... 83 
xi 
Bảng 3.35. Độ hòa tan của rutin và rutin trong phức R-HBβCD điều chế 
bằng phƣơng pháp nghiền ƣớt và đồng bay hơi dung môi .......................... 84 
Bảng 3.36. Độ tan của rutin và rutin trong phức R-HBβCD điều chế 
bằng phƣơng pháp đồng bay hơi dung môi ................................................. 85 
Bảng 3.37. Biện giải phổ IR của rutin, HBβCD và phức R-HBβCD ............................ 85 
Bảng 3.38. So sánh độ hòa tan của rutin trong phức R-HBβCD và rutin 
trong phức R-HPβCD ................................................................................... 86 
Bảng 3.39. So sánh độ tan của rutin trong phức R-HBβCD và rutin 
trong phức R-HPβCD điều chế bằng phƣơng pháp đồng bay hơi dung môi 87 
Bảng 3.40. Độ tan của itz trong dung dịch HPβCD nồng độ từ 0 - 40 mmol ............... 89 
Bảng 3.41. Độ hòa tan củ ... 2-O-[(S)-2-hydroxypropyl] 
cyclomaltoheptaose”, Carbohydrate Research 222, pp 37-45. 
55. Krista A. Keller, DVM (2011), “Therapeutic Review Itraconazole”, Journal of 
Exotic Pet Medicine 20 (2), pp.156-160. 
56. Krzysztof Cal, Katarzyna Centkowska (2008), “Use of cyclodextrins in topical 
formulations: Practical aspects”, European Journal of Pharmaceutics and 
Biopharmaceutics 68, pp.467-478. 
57. Lajos Szente, Jo´zsef Szejtli (1999), “Highly soluble cyclodextrin derivatives: 
chemistry, properties, and trends in development”, Advanced Drug Delivery 
Reviews 36, pp.17-28. 
58. Li-Juan Yang, Wen Chen, Shui-Xian Ma, Yun-Tao Gao, Rong Huang, Sheng-Jiao 
Yana, Jun Lin (2011), “Host-guest system of taxifolin and native cyclodextrin 
or its derivative: Preparation, characterization, inclusion mode, and 
solubilization”, Carbohydrate Polymers 85, pp.629-637. 
59. Lina Dong, Min Liu, Aiju Chen, Yong Wang, Dezhi Sun (2013), “Solubilities of 
quercetin in three β‐cyclodextrin derivative solutions at different 
temperatures”, Journal of Molecular Liquids 177, pp.204-208. 
60. M. Adolfina Ruiz Martinez, Julián López-Viota Gallardo, María Mũnoz de 
Benavides, Juan de Dios García L´opez-Duran, Visitación Gallardo Lara 
146 
(2007), “Rheological behavior of gels and meloxicam release”, International 
Journal of Pharmaceutics 333, pp.17-23. 
61. M.L. Calabrò, S. Tommasini, P. Donato, R. Stancanelli, D. Raneri, S. Catania, C. 
Costa, V. Villari, P. Ficarra, R. Ficarra (2005), “The rutin/β-cyclodextrin 
interactions in fully aqueous solution: spectroscopic studies and biological 
assays”, Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis 36, pp.1019-
1027. 
62. M.N. Timofeeva, V.N. Panchenko, Jong Won Jun, Zubair Hasan, O.V. Kikhtyanin, 
I.P. Prosvirin, Sung Hwa Jhung (2013), “Effect of the acid-base properties of 
metal phosphate molecular sieves on the catalytic performances in synthesis of 
propylene glycol methyl ether from methanol and propylene oxide”, 
Microporous and Mesoporous Materials 165, pp.84-91. 
63. Marcus E. Brewster, Peter Neeskens, Jef Peeters (2007), “Solubilization of 
itraconazole as a function of cyclodextrin structural space”, J Incl Phenom 
Macrocycl Chem 57, pp.561-566. 
64. Marcus E. Brewster, Roger Vandecruys, Jef Peeters, Peter Neeskens, Geert Verreck, 
Thorsteinn Loftsson (2008), “Comparative interaction of 2-hydroxypropyl-β-
cyclodextrin and sulfobutylether-β-cyclodextrin with itraconazole: Phase-
solubility behavior and stabilization of supersaturated drug solutions”, 
European journal of pharmaceutical sciences 34, pp.94-103. 
65. Marcus E. Brewster, Thorsteinn Loftsson (2007), “Cyclodextrins as pharmaceutical 
solubilizers”, Advanced Drug Delivery Reviews 59, pp.645-666. 
66. María José González-Álvarez, Antonio Di Marino, Francisco Mendicuti (2009), 
“Fluorescence, Induced Circular Dichroism and Molecular Mechanics of 1-
ethyl Naphthalenecarboxylate Complexes with 2-Hydroxypropyl 
Cyclodextrins”, J Fluoresc 19, pp.449-462. 
67. Mario Jug, Mira Bécirevíc-Lácan (2004), “Influence of hydroxypropyl-β-
cyclodextrin complexation on piroxicam release from buccoadhesive tablets”, 
European Journal of Pharmaceutical Sciences 21, pp.251-260. 
147 
68. Martin Messner, Sergey V. Kurkov, Marcus E. Brewster, Phatsawee Jansook, 
Thorsteinn Loftsson (2011), “Self-assembly of cyclodextrin complexes: 
Aggregation of hydrocortisone/cyclodextrin complexes”, International Journal 
of Pharmaceutics 407, pp.174-183. 
69. Martin Messner, Sergey V. Kurkov, Marta Maraver Palazón, Berta Álvarez 
Fernández, Marcus E. Brewster, Thorsteinn Loftsson (2011), “Self-assembly 
of cyclodextrin complexes: Effect of temperature, agitation and media 
composition on aggregation”, International Journal of Pharmaceutics 419, 
pp.322-328. 
70. Martin Messner, Sergey V. Kurkov, Phatsawee Jansook, Thorsteinn Loftsson 
(2010), “Self-assembled cyclodextrin aggregates and nanoparticles”, 
International Journal of Pharmaceutics 387, pp.199-208. 
71. Martin Messner, Sergey V. Kurkov, Ramon Flavià-Piera, Marcus E. Brewster, 
Thorsteinn Loftsson (2011), “Self-assembly of cyclodextrins: The effect of the 
guest molecule”, International Journal of Pharmaceutics 408, pp.235-247. 
72. Mauro Banchero, Luigi Manna (2011), “Investigation of the 
piroxicam/hydroxypropyl-β-cyclodextrin inclusion complexation by means of 
a supercritical solvent in the presence of auxiliary agents”, J. of Supercritical 
Fluids 57, pp.259-266. 
73. Ming-gang Zhao, Ai-you Hao, Jian Li, Yun-he Wei and Peng Guo (2005), “New 
cyclomaltoheptaose (β-cyclodextrin) derivative 2-O-(2-hydroxybutyl) 
cyclomaltoheptaose: preparation and its application for the separation of 
enantiomers of drugs by capillary electrophoresis”, Carbohydrate Research 
340, pp.1563-1565. 
74. Narcisa Marangoci, Mihai Mares, Mihaela Silion, Adrian Fifere, Cristian Varganici, 
Alina Nicolescu, Calin Deleanu, Adina Coroaba, Mariana Pinteala, Bogdan C. 
Simionescu (2011), “Inclusion complex of a new propiconazole derivative 
with β-cyclodextrin: NMR, ESI-Ms and preliminary pharmacological studies”, 
Results in PharmaSciences 1, pp.27-37. 
148 
75. Peter Lu ger, Klaus Daneck, Wolfhard Engel, Giinter Trummhtz, Klaus Wagner 
(1996), “Structure and physicochemical properties of meloxicam, a new 
nsaid”, European Journal of Pharmaceutical Sciences 4, pp.175-187. 
76. R. Ficarra, P. Ficarra, M.R. Di Bella, D. Raneri, S. Tommasini, M.L. Calabrò, M.C. 
Gamberini, C. Rustichelli (2000), “Study of β-blockers: β-cyclodextrins 
inclusion complex by NMR, DSC, X-ray and SEM investigation”, Journal of 
Pharmaceutical and Biomedical Analysis 23, pp.33-40. 
77. R. Jantharaprapap, G. Stagni (2007), “Effects of penetration enhancers on in vitro 
permeability of meloxicam gels”, International Journal of Pharmaceutics 343, 
pp.26-33. 
78. Rajeswari Challa, Alka Ahuja, Javed Ali, and R.K. Khar (2005), “Cyclodextrins in 
Drug Delivery: An Updated Review”, AAPS Pharm SciTech 6 (2), E 329- E 
357. 
79. Rebecca L. Carrier, Lee A. Miller, Imran Ahmed (2007), “The utility of 
cyclodextrins for enhancing oral bioavailability”, Journal of Controlled 
Release 123, pp.78-99. 
80. Renu Chadha, Sushma Gupta, Geeta Shukla, D.V.S.Jain, Raghuvir R.S. 
Pissurlenkar, Evans C.Coutinho (2011), “Interaction of artesunate with β-
cyclodextrin: Characterization, thermodynamic parameters, molecular 
modeling, effect of PEG on complexation and antimalarial activity”, Results in 
PharmaSciences 1, pp.38-48. 
81. Romina J. Glisoni & Diego A. Chiappetta & Albertina G. Moglioni & Alejandro 
Sosnik (2012), “Novel 1-indanone Thiosemicarbazone Antiviral Candidates: 
Aqueous Solubilization and Physical Stabilization by Means of 
Cyclodextrins”, Pharm Res 29, pp.739-755. 
82. S. Baboota and S.P. Agarwal (2005), “Preparation and Characterisation of 
Meloxicam Hydroxy Propyl β-Cyclodextrin Inclusion Complex”, Journal of 
Inclusion Phenomena and Macrocyclic Chemistry 51, pp.219-224. 
149 
83. Sang-Yun Lee, In-Il Jung, Jeong-Kyu Kim, Gio-Bin Lim, Jong-Hoon Ryu (2008), 
“Preparation of itraconazole/HP-β-CD inclusion complexes using supercritical 
aerosol solvent extraction system and their dissolution characteristics”, J. of 
Supercritical Fluids 44, pp.400-408. 
84. Sarah Gould, Robert C. Scott (2005), “2-Hydroxypropyl-β-cyclodextrin (HP-β-CD): 
A toxicology review”, Food and Chemical Toxicology 43, pp 1451-1459. 
85. Sergey V. Kurkov, Elena V. Ukhatskaya, Thorsteinn Loftsson (2011), 
“Drug/cyclodextrin: beyond inclusion complexation”, J Incl Phenom 
Macrocycl Chem 69, pp.297-301. 
86. Sergey V. Kurkov, Thorsteinn Loftsson (2013), “Review Cyclodextrins”, 
International Journal of Pharmaceutics 453, pp.167-180. 
87. Seung Hei Cho, SoYeon Kim, Sang In Lee, and Young Moo Lee (2006), 
“Hydroxypropyl-β-cyclodextrin inclusion complexes for transdermal delivery: 
preparation, inclusion properties, stability, and release behavior”, J. Ind. Eng. 
Chem 12 (1), pp.50-59. 
88. Songsong An, Jiang He, Lijuan Sun, Dong Ren, Yihe Ban (2013), “Investigation of 
the inclusion behavior of HP-β-cyclodextrin with polydatinin solution and its 
analytical application”, Journal of Molecular Structure 1037, pp.9-14. 
89. Sonia Pandey, Brijesh kumar, S.M. Vijayendra Swamy, Arti Gupta (2010), “A 
review on pharmaceutical application of cyclodextrins”, International Journal 
Of Pharmacy & Technology, IJPT 2 (3), pp.281-319. 
90. Takako Ishiguro, Eri Morishita, Daisuke Iohara, Fumitoshi Hirayama, Koki Wada, 
Keiichi Motoyama, Hidetoshi Arima, Kaneto Uekama (2011), “Some 
pharmaceutical and inclusion properties of 2-hydroxybutyl-β-cyclodextrin 
derivative”, International Journal of Pharmaceutics 419, pp.161-169. 
91. Takako Ishiguro, Fumitoshi Hirayama, Daisuke Iohara, Hidetoshi Arima, Kaneto 
Uekama (2010), “Crystallization and polymorphic transitions of 
chlorpropamide in aqueous 2-hydroxybutyl-β-cyclodextrin solution”, 
European Journal of Pharmaceutical Sciences 39, pp.248-255. 
150 
92. Tao Tao, Yan Zhao, JinjinWu, Beiyi Zhou (2009), “Preparation and evaluation of 
itraconazole dihydrochloride for the solubility and dissolution rate 
enhancement”, International Journal of Pharmaceutics 367, pp.109-114. 
93. Thierry Van Hees, Geraldine Piel, Sandrine Henry de Hassonville, Brigitte Evrard, 
Luc Delattre (2002), “Determination of the free/included piroxicam ratio in 
cyclodextrin complexes: comparison between UV spectrophotometry and 
differential scanning calorimetry”, European Journal of Pharmaceutical 
Sciences 15, pp.347-353. 
94. Thomas Taupitz, Jennifer B. Dressman, Charles M. Buchanan, Sandra Klein (2013), 
“Cyclodextrin-water soluble polymer ternary complexes enhance the solubility 
and dissolution behaviour of poorly soluble drugs. Case example: 
Itraconazole”, European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics 83, 
pp.378-387. 
95. Thorsteinn Loftsson, Dagný Hreinsdóttir, Már Másson (2005), “Evaluation of 
cyclodextrin solubilization of drugs”, International Journal of Pharmaceutics 
302, pp.18-28. 
96. Thorsteinn Loftsson, Dagný Hreinsdó ttir, Már Másson (2007), “The complexation 
efficiency”, J Incl Phenom Macrocycl Chem 57, pp 545-552. 
97. Thorsteinn Loftsson, Már Másson, Hákon H. Sigurdsson (2002), “Cyclodextrins and 
drug permeability through semi-permeable cellophane membranes”, 
International Journal of Pharmaceutics 232, pp.35-43. 
98. Tien An Nguyen, Benguo Liu, Jian Zhao, Donald S. Thomas, James M. Hook 
(2013), “An investigation into the supramolecular structure, solubility, stability 
and antioxidant activity of rutin/cyclodextrin inclusion complex”, Food 
Chemistry 136, pp.186-192. 
99. USP 35-NF 30 (2012), pp.1715-1716, 1819-1821, 3604-3605, 3789-3794. 
100. V. Kestens, R. Zeleny, G. Auclair, A. Held, G. Roebben, T.P.J. Linsinger (2011), 
“Differential scanning calorimetry method for purity determination: A case 
151 
study on polycyclic aromatic hydrocarbons and chloramphenicol”, 
Thermochimica Acta 524, pp.1-6. 
101. Valentino J. Stella, Venkatramana M. Rao, Erika A. Zannou, Vahid Zia (1999), 
“Mechanisms of drug release from cyclodextrin complexes”, Advanced Drug 
Delivery Reviews 36, pp.3-16. 
102. Varun Raj Vemula, Venkateshwarlu Lagishetty, Srikanth Lingala (2010), 
“Solubility enhancement techniques”, International Journal of Pharmaceutical 
Sciences Review and Research 5 (1), pp.41-51. 
103. Vikas A Saharan, Vipin Kukkar, Mahesh Kataria, Manoj Gera, Pratim K Choudhury 
(2009), “Dissolution Enhancement of Drugs. Part I: Technologies and Effect of 
Carriers”, Review Article International Journal of Health Research 2, pp.107-
124. 
104. Vikas A Saharan, Vipin Kukkar, Mahesh Kataria, Manoj Gera, Pratim K Choudhury 
(2009), “Dissolution Enhancement of Drugs. Part II: Effect of Carriers”, 
Review Article, International Journal of Health Research 2, pp.207-223. 
105. W. Zielenkiewicz, I.V. Terekhova, M. Koz´bial, R.S. Kumeev (2010), 
“Thermodynamic study on inclusion complex formation of riboflavin with 
hydroxypropyl-β-cyclodextrin in water”, J Therm Anal Calorim 101, pp.595-
600. 
106. W.J. Sichina (2000), “Purity Measurements of Pharmaceuticals and Organics by 
DSC”, Thermal Analysis, pp.1-4. 
107. Walter Snor, Elisabeth Liedl, Petra Weiss-Greiler, Helmut Viernstein, Peter 
Wolschann (2009), “Density functional calculations on meloxicam-β-
cyclodextrin inclusion Complexes”, International Journal of Pharmaceutics 
381, pp.146-152. 
108. Wei Yang, Keat Theng Chow, Bo Lang, Nathan P. Wiederhold, Keith P. Johnston, 
Robert O. Williams III (2010), “In vitro characterization and pharmacokinetics 
in mice following pulmonary delivery of itraconazole as cyclodextrin 
152 
solubilized solution”, European Journal of Pharmaceutical Sciences 39, 
pp.336-347. 
109. Wieslawa Misiuk, Magdalena Zalewska (2009), “Investigation of inclusion complex 
of trazodone hydrochloride with hydroxypropyl-β-cyclodextrin”, 
Carbohydrate Polymers 77, pp.482-488. 
110. Wieslawa Misiuk, Magdalena Zalewska (2011), “Spectroscopic investigations on 
the inclusion interaction between hydroxypropyl-β-cyclodextrin and 
bupropion”, Journal of Molecular Liquids 159, pp.220-225. 
111. Xiuli Lin, Chenfu Zhu, Aiyou Hao (2005), “Enantioseparation in capillary 
electrophoresis using 2-O-(2-hydroxybutyl)-β-CD as a chiral selector”, 
Electrophoresis 26, pp.3890-3896. 
112. Xuemin Yang, Yulin Zhao, Yunjian Chen, Xiali Liao, Chuanzhu Gao, Dan Xiao, 
Qixue Qin, Dong Yi, Bo Yang (2013), “Host-guest inclusion system of 
mangiferin with β-cyclodextrin and its derivatives”, Materials Science and 
Engineering C 33, pp.2386-2391. 
113. YA. Khlebitskii, M.G.Makarov and V.F.Shvets (1975), “Study of relations 
governing the distribution of composition of reaction products of propylene 
oxide with alcohols”, Vysokomol. soyed A17 (10), pp 2320-2324. 
114. Yifeng He, Pei Fu, Xinghai Shen, Hongcheng Gao (2008), “Cyclodextrin-based 
aggregates and characterization by microscopy”, Micron 39, pp.495-516. 
115. Yoichi Ikeda, Kenya Kimura, Fumitoshi Hirayama, Hidetoshi Arima,Kaneto 
Uekama (2000), “Controlled release of a water-soluble drug, captopril, by 
acombination of hydrophilic and hydrophobic cyclodextrin derivatives”, 
Journal of Controlled Release 66, pp.271-280. 
116. Zhouhua Wang, Zixin He, Lei Zhang, Haohao Zhang, Meimei Zhang, Xinguo Wen, 
Guilan Quan, Xintian Huang, Xin Pan, Chuanbin Wu (2013), “Optimization of 
a doxycycline hydroxypropyl-β-cyclodextrin inclusion complex base don 
computational modeling”, Acta Pharmaceutica Sinica B 3 (2), pp.130-139. 
153 
117. Zita Sebestyén, Ágnes Buvári-Barcza, János Rohonczy (2012), “pH-dependent 
complex formation of amino acids with β-cyclodextrin and quaternary 
ammonium β-cyclodextrin”, J Incl Phenom Macrocycl Chem 73, pp.199-210. 
154 
PHỤ LỤC