Nghiên cứu điều chế viên nén clarithromycin 250 mg

Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 15 * Phụ bản của Số 1 * 2011
Chuyên Đề Dược Khoa 372 
NGHIÊN CỨU ĐIỀU CHẾ VIÊN NÉN CLARITHROMYCIN 250 MG 
Lê Minh Quân*, Trần Thị Phương Chi*, Nguyễn Thiện Hải* 
TÓM TẮT 
Mục tiêu: Nghiên cứu được một công thức thuốc chứa 250 mg clarithromycin có độ giải phóng hoạt chất 
nhanh, đạt tiêu chuẩn USP 30. 
Phương pháp: Khảo sát qui trình định lượng clarithromycin bằng phương pháp chiết đo quang. Xây dựng 
công thức, khảo sát sự ảnh hưởng của một số yếu tố như dung môi xát hạt, kích cỡ hạt, độ cứng lên quá trình 
điều chế viên nghiên cứu và so sánh độ giải phóng hoạt chất với các chế phẩm thu thập trên thị trường theo USP 
30. 
Kết quả: Phương pháp chiết đo quang có thể áp dụng để định lượng clarithromycin. Độ giải phóng hoạt 
chất của các mẫu thu thập trên thị trường cho thấy có sự khác biệt. Công thức nghiên cứu CT9 có độ giải phóng 
hoạt chất đạt tiêu chuẩn USP 30, tương đương mẫu B và nhanh hơn các mẫu đối chiếu khác. 
Kết luận: Kết quả từ thực nghiệm cho thấy có thể điều chế viên nén clarithromycin 250 mg phóng thích 
hoạt chất nhanh, đạt tiêu chuẩn USP 30. Chiết đo quang là phương pháp hiệu quả, đơn giản và kinh tế, có thể áp 
dụng định lượng clarithromycin. 
Từ khóa: Clarithromycin, chiết đo quang. 
ABSTRACT 
FORMULATION OF CLARITHROMYCINE 250 MG TABLETS 
Le Minh Quan, Tran Thi Phuong Chi, Nguyen Thien Hai 
* Y Hoc TP. Ho Chi Minh* Vol. 15 - Supplement of No 1 - 2011: 372 - 377 
Objectives: Formulation of tablets containing 250 mg clarithromycine which has fast release rate of active 
substances, fitted to the specification of USP 30. 
Methods: Formulation and investigation the effects of some parameters on preparation of tablets by wet 
granulation method. Clarithromycine release in references and studied samples were tested according to USP 30 
and clarithromycine was determined by extractive spectrophotometric method. 
Results: Dissolution profile results of five reference preparations containing 250 mg clarithromycine 
collected on the Vietnam market shows a big difference. CT9 formula show fast rate of active substance release, 
fitted to the specification of USP 30. 
Conclusion: The present results provided evidence that clarithromycin 250 mg tablets can be prepared in 
condition of Vietnam. Extractive spectrophotometric method can be applied to determine clarithromycin. This 
method is effective, simple and economical. 
Keywords: clarithromycine, extractive spectrophotometric. 
ĐẶT VẤN ĐỀ 
Clarithromycin là một kháng sinh bán tổng 
hợp họ macrolid được sử dụng phổ biến hiện 
nay do tác động diệt khuẩn phổ rộng và hiệu 
quả. Tuy nhiên clarithromycin khó tan trong 
nước, do vậy làm chậm sự giải phóng hoạt chất 
(GPHC), làm giảm sinh khả dụng của thuốc. Đối 
với qui trình sản xuất viên nén clarithromycin, 
việc khảo sát công thức và lựa chọn các thông số 
công nghệ hợp lý đóng vai trò quan trọng trong 
*Bộ Môn Công Nghiệp Dược, Khoa Dược - Đại Học Y Dược TPHCM 
Tác giả liên lạc: PGS. TS. Nguyễn Thiện Hải ĐT: 0905352679 Email: thienhai2002@yahoo.com 
Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 15 * Phụ bản của Số 1 * 2011 Nghiên cứu Y học
Chuyên Đề Dược Khoa 373
cải thiện khả năng GPHC của viên cũng như 
chất lượng của thuốc thành phẩm. Bên cạnh đó, 
clarithromycin hấp thu quang phổ UV rất yếu 
nên việc định lượng hoạt chất này gặp nhiều 
khó khăn. Các nghiên cứu gần đây cho thấy 
clarithromycin có khả năng tạo phức với một số 
chất màu, điển hình là xanh bromothymol. Phức 
hợp tạo thành tan trong chloroform và hấp thu 
tốt quang phổ UV-Vis. Do vậy, chiết đo quang 
có triển vọng là một phương pháp đơn giản, 
nhanh và chính xác trong định lượng 
clarithromycin(2,4). 
Nghiên cứu này nhằm mục đích xác định 
được công thức và qui trình điều chế viên nén 
chứa clarithromycin 250 mg GPHC tốt để áp 
dụng vào điều trị, đồng thời tìm ra một phương 
pháp định lượng tin cậy, chính xác, đơn giản và 
ít tốn kém. 
ĐỐI TƯỢNG - PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 
Đối tượng, nguyên vật liệu và trang thiết bị 
5 mẫu viên nén bao phim chứa 
clarythromycin 250 mg thu thập trên thị trường. 
Clarithromycin (USP 29), tá dược, hóa chất dung 
môi cần thiết khác đạt tiêu chuẩn dược dụng, 
tiêu chuẩn nhà sản xuất(1,5). 
Máy dập viên xoay tròn (CJB–3B–27 - Ấn 
độ), máy đo độ GPHC (PHARMA TEST TYPE 
PTW S3C – Đức), máy quang phổ UV-Vis 
(SHIMADZU UV1601 PC – Nhật). 
Phương pháp nghiên cứu 
Khảo sát qui trình định lượng clarithromycin 
bằng phương pháp chiết đo quang(4) 
Khảo sát thời gian tạo phức, số lần chiết, 
hiệu suất chiết, cực đại hấp thu, độ bền phức 
theo thời gian, độ tuyến tính, độ đúng, độ 
chính xác. 
Khảo sát các tính chất cơ lý và độ GPHC của 
5 chế phẩm thu thập trên thị trường 
- Thu thập 5 mẫu thuốc đối chiếu trên thị 
trường. Mã hoá (A, B, C, D và E) và tiến hành 
khảo sát một số tính chất cơ lý: hình dạng, khối 
lượng, độ cứng. 
- Khảo sát độ giải phóng hoạt chất của mẫu 
thu thập (theo tiêu chuẩn USP 30)(5). 
 + Thiết bị: Cánh khuấy, tốc độ 50 vòng / 
phút. 
 + Môi trường: 900 ml đệm acetate pH 5, 
nhiệt độ 36,5 0C – 37,5 0C 
 + Thời điểm lấy mẫu: 30 phút. 
 + Tiêu chuẩn qui định: Không dưới 80% 
lượng hoạt chất giải phóng sau 30 phút 
Trong điều kiện nghiên cứu đánh giá độ 
GPHC theo thời gian, chọn các thời điểm lấy 
mẫu sau 5, 10, 20 và 30 phút. Lượng mẫu lấy 
10 ml, bù ngay 10 ml dịch môi trường. 
Các chỉ tiêu cơ lý và khả năng GPHC của các 
mẫu là cơ sở cho chế phẩm nghiên cứu. 
Xây dựng công thức và qui trình bào chế viên 
nghiên cứu 
- Phương pháp điều chế: Xát hạt ướt. 
- Lựa chọn thành phần tá dược, xây dựng 
công thức viên phù hợp với phương pháp bào 
chế và tiêu chuẩn về độ GPHC theo USP 30 kết 
hợp so sánh với viên đối chiếu. 
- Khảo sát sự ảnh hưởng của một số yếu tố 
công nghệ như dung môi dùng để xát hạt, kích 
cỡ hạt, độ cứng lên quá trình điều chế viên 
nghiên cứu 
- Xây dựng tiêu chuẩn và điều chế 3 lô thử 
nghiệm đánh giá theo tiêu chuẩn xây dựng. 
Xử lý kết quả 
Các thực nghiệm được tiến hành ít nhất 3 
lần. Kết quả trình bày là giá trị TB ± RSD. 
KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 
Khảo sát qui trình định lượng 
clarithromycin bằng phương pháp chiết đo 
quang 
Qui trình được tóm lược như sau: Dung dịch 
clarithromycin (chiết từ viên(a) hay từ môi trường 
thử nghiệm GPHC) được pha loãng tới nồng độ 
thích hợp trong môi trường đệm acetate pH 4. 
Lấy 10 ml dung dịch này thêm 1 ml dung dịch 
xanh bromothymol (0,1%) để hình thành phức 
Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 15 * Phụ bản của Số 1 * 2011
Chuyên Đề Dược Khoa 374 
hợp có màu vàng trong khoảng 15 phút, chiết 
một lần bằng 10 ml chloroform (lắc trong 3 
phút), tách lấy lớp chloroform rồi đem đo quang 
ở bước sóng 414 nm. Phức có thể tồn tại trong 
vòng 6 giờ(4). 
(a) Dịch chiết từ viên: Nghiền mịn 20 viên, cân 
lượng bột viên tương ứng với 50 mg 
clarithromycin, cho vào bình định mức 100 ml, 
phân tán trong một lượng methanol. Siêu âm 20 
phút, để nguội ở nhiệt phòng, bổ sung methanol 
vừa đủ 100 ml, lắc đều, lọc qua lọc 0,45 µm, bỏ 
20 ml dịch đầu. Hút chính xác 5 ml dung dịch 
này, pha loãng đến vừa đủ 200 ml bằng dung 
dịch đệm acetat pH 4. 
Kết quả thẩm định phương pháp định 
lượng 
Độ tuyến tính: Có sự tương quan tuyến tính 
giữa nồng độ và độ hấp thu của dung dịch chứa 
clarythromycin trong khoảng nồng độ 2 - 20 
mcg/ml. Phương trình hồi qui tuyến tính: yˆ = 
0,0318 x – 0,0267. (R2 = 0.9993). 
Độ chính xác: Kết quả khảo sát trên 6 mẫu 
thử có nồng độ 10 µg/ml (tiến hành độc lập với 
nhau) cho thấy RSD = 1,63% < 2%. 
Độ đúng: Tỷ lệ hồi phục trung bình là 
101,42% nằm trong khoảng qui định 100 ± 2 %. 
Định lượng clarythromycin bằng chiết đo 
quang đạt yêu cầu về độ tuyến tính, độ chính 
xác và độ đúng, có thể áp dụng qui trình này 
trong định lượng clarithromycin trong nguyên 
liệu, chế phẩm và trong môi trường thử 
nghiệm độ GPHC. 
Khảo sát các tính chất cơ lý và độ GPHC 
của 5 chế phẩm thu thập trên thị trường 
Kết quả từ bảng 1 cho thấy cả năm loại viên 
mẫu đều có độ GPHC trên 80% sau 30 phút, tuy 
nhiên lượng hoạt chất phóng thích theo từng 
thời điểm là khác nhau. Viên B phóng thích gần 
như hoàn toàn ngay trong 5 - 10 phút đầu. 
Bảng 1. Hình dạng, tính chất cơ lý và độ GPHC của 
năm mẫu thuốc đối chiếu 
Mẫu Viên A Viên B Viên C Viên D Viên E
Hình dạng Caplet Caplet 
Hình trụ 
dẹt, hai 
mặt lồi 
Caplet Caplet
Khối lượng 
(mg) 435,6 452,3 376,4 374,6 522,5 
Độ cứng (N) 146 96 127 138 152 
% GPHC 
5 phút 26,3±0,8 79,6±0,9 46,3±0,3 40,4±0,9 21,5±0,4
10 phút 50,1±0,4 86,7±0,6 78,9±1,1 67,1±0,5 38,6±0,8
20 phút 83,8±0,5 89,4±0,6 88,8±0,7 84,1±0,8 70.0±0,3
30 phút 86,5±0,7 90,0±0,7 88,8±0,5 84,6±1,0 82,4±1,2
Xây dựng công thức và qui trình bào chế 
viên nghiên cứu 
Ba tá dược rã crosspovidone, crosscarmellose 
và disodium starch glycolate (DST) được sử dụng 
để cải thiện thời gian rã nhằm nâng cao độ GPHC 
của viên. Các công thức khảo sát và kết quả thời 
gian rã được trình bày trong bảng 2. Dập viên chày 
tròn, đường kính 10 mm, khối lượng viên 330 mg, 
độ cứng 50 – 70N, Cỡ lô 330 g (1000 viên) cho mỗi 
công thức. 
Kết quả GPHC từ bảng 3 cho thấy CT1, CT2, 
CT3 không đạt chỉ tiêu về độ GPHC. 
Ở CT4, CT5 và CT6 có sự cải thiện và nâng 
cao độ rã viên, GPHC của CT4 cao hơn hẳn so với 
CT5 và CT6 ở từng thời điểm chứng tỏ tà dược rã 
crosspovidone có ưu thế hơn và được lựa chọn 
cho những CT nghiên cứu tiếp theo. CT7 và CT8 
có cải thiện về độ rã nhưng vẫn chưa đạt được 
yêu cầu về độ GPHC theo USP 30 mặc dù có thay 
đổi tỉ lệ tá dược rã nội và rã ngoại. 
Điều quan trọng là các công thức có hiện 
tượng dính chày và rít nếu dập viên trong thời 
gian dài. Nếu đưa thêm vào các tá dược trơn 
bóng như talc, magne stearate hay aerosil nhằm 
mục đích chống dính, viên sẽ khó rã hơn và độ 
hoà tan sẽ giảm. Khắc phục điều này, natri 
lauryl sulfat được sử dụng (CT9 và CT10). 
CT9 cho cốm chảy tốt, dễ dập viên, độ 
GPHC đạt yêu cầu USP30. Lượng hoạt chất 
phóng thích gần như hoàn toàn trong khoảng 5 
– 10 phút đầu, ưu thế hơn các viên mẫu A, C, D, 
E và tương đương với viên mẫu B nên CT9 được 
lựa chọn nghiên cứu tiếp. 
Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 15 * Phụ bản của Số 1 * 2011 Nghiên cứu Y học
Chuyên Đề Dược Khoa 375
Bảng 2. Thiết kế thành phần công thức viên nghiên cứu 
Thành phần CT1 CT2 CT3 CT4 CT5 CT6 CT7 CT8 CT9 CT10 
Clarithromycin (mg) 250 250 250 250 250 250 250 250 250 250 
Avicel 101 (mg) – 30,1 60,2 21,5 21,5 21,5 21,5 19,8 19,3 18,6 
Lactose (mg) 60,2 30,1 – 25,5 25,5 25,5 25,5 25,5 25,7 25,1 
PVP K30 (mg) 13,2 13,2 13,2 13,2 13,2 13,2 13,2 13,2 13,2 13,2 
 7,26* 8,91* 8,91 8,91 
Crosspovidone (mg) 
13,2 
5,94** 5,94** 5,94 5,94 
Croscarmellose (mg) 13,2 
DST (mg) 13,2 
Natri laurylsufat (mg) 1,32 2,64 
Aerosil (mg) 1,65 1,65 1,65 1,65 1,65 1,65 1,65 1,65 1,0 1,0 
Magnesi stearate (mg) 4,95 4,95 4,95 4,95 4,95 4,95 4,95 4,95 4,62 4,62 
Nước cất vừa đủ 
Thời gian rã (phút) 8,2 25,3 18,3 5,1 5,8 5,8 3,7 3,5 2,5 2,5 
(*): Rã nội, (**): Rã ngoại. 
Bảng 3. Độ GPHC của các CT nghiên cứu 
% Hoạt chất phóng thích theo thời gian (n = 3) 
Thời điểm (phút) 
CT1 CT2 CT3 CT4 CT5 
5 5,6 ± 2,3 19,3 ± 1,5 38,2 ± 2,1 56,8 ± 1,5 45,4 ± 0,5 
10 14,6 ±1,1 22,5 ± 1,9 48,4 ± 0,4 60,5 ± 1,9 49,8 ± 0,7 
20 24,0 ±0,6 30,1 ± 1,4 51,3 ± 1,3 69,7 ± 0,9 66,7 ± 1,3 
30 32,7 ±0,7 36,6 ± 0,8 51,6 ± 0,9 72,1 ± 0,8 66,8 ± 0,9 
 CT6 CT7 CT8 CT9 CT10 
5 51,2 ± 0,7 59,8 ± 1,2 65,2 ± 0,4 67,5 ± 0.6 69,1 ± 1,1 
10 55,6 ± 1,1 66,2 ± 1,0 72,7 ± 1,2 84,7 ± 0.7 83,7 ± 0,8 
20 70,1 ± 1,0 71,7 ± 0,5 75,3 ± 1,8 86,3 ± 1,5 87,9 ± 0,3 
30 70,4 ± 1,6 74,5 ± 0,7 75,4 ± 0,8 86,8 ± 0,5 88,3 ± 0,5 
Khảo sát sự ảnh hưởng của các thông số kỹ thuật lên qui trình điều chế viên 
Ảnh hưởng của dung môi 
Bảng 4. Ảnh hưởng của dung môi lên các thông số của qui trình điều chế viên theo CT9 
Độ ẩm cốm (%) theo thời gian sấy (giờ) Đồng đều khối lượng Tỉ lệ dung môi 
(Cồn: nước) 1 2 3 3,5 
Tốc độ chảy
(g/s) (n=20) CV (%) 
Độ rã (phút)
1: 0 5,82 2,34 1,32 2,2 331, 07 ± 9,34 2,82 3 - 5 
1:1 2,60 1,81 1,40 1,8 330,06 ± 5,94 1,80 3 - 5 
0:1 7,85 3,57 1,76 1,36 6,4 333,86 ± 3,43 1,03 3 - 5 
Cồn và nước được dùng để xát hạt cho CT9 
với các tỷ lệ (1:0), (1:1) và (0:1). Với cồn và nước 
theo tỷ lệ (0:1), khối bột xát hạt dễ dàng qua rây 
1 mm, hao hụt không đáng kể (bảng 4). Cốm tạo 
thành có cảm quan đều, đẹp, độ chảy tốt (6,4 
g/s), viên có độ đồng đều khối lượng với độ 
phân tán thấp nhất. Nước được lựa chọn làm 
dung môi xát hạt. 
Sự ảnh hưởng của cỡ hạt 
Với dung môi là nước, tiến hành khảo sát 
với cỡ rây xát hạt là 1 mm, và sửa hạt là 1 mm, 
0,8 mm và 0,5 mm để chọn cỡ rây sửa hạt thích 
hợp cho qui trình điều chế. 
Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 15 * Phụ bản của Số 1 * 2011
Chuyên Đề Dược Khoa 376 
Bảng 5. Ảnh hưởng của cỡ hạt lên các thông số kỹ thuật của cốm và viên 
Đồng đều khối lượng Cỡ rây sửa hạt 
(mm) 
Tốc độ chảy 
(g/s) 
Góc nghỉ Tỷ trọng biểu 
kiến (g/s) 
Hệ số nén 
(%) (n=20) CV (%) 
Độ Rã 
(phút) 
0,5 6,3 280 0,5 23,33 333, 45 ± 5,90 1,77 3 - 5 
0,8 6,2 290 0,45 15,15 332,40 ± 4,25 1,28 3 - 5 
1,0 5,8 330 0,45 14,9 331,32 ± 6,80 2,05 3 - 5 
Kết quả cho thấy thời gian sửa hạt qua rây 
0,5 mm là lâu nhất. Cốm tạo thành do xát hạt 
qua rây 1 mm và sửa hạt qua rây 0,8 mm có độ 
chảy tốt (tốc độ chảy cao, góc nghỉ nhỏ và hệ số 
nén nhỏ) nên viên tạo thành có khối lượng đồng 
đều, hệ số phân tán thấp (bảng 5), độ GPHC của 
viên tương đối cao (Bảng 6) và cỡ rây sửa hạt 
0,8mm được chọn. 
Bảng 6. Độ phóng thích hoạt chất của ba mẫu viên 
tương ứng với ba cỡ rây sửa hạt 
Hoạt chất phóng thích (%) Thời 
điểm 
(phút) 0,5 mm (n=3) 0,8 mm (n=3) 1 mm (n=3) 
5 63,8 ± 1,8 69,0 ± 0.4 58.9 ± 0,8 
10 84,4 ± 1,3 85,6 ± 0,6 83,0 ± 1,4 
20 84,7 ± 0.6 87,1 ± 0,5 83,5 ± 1.7 
30 85,2 ± 0,7 87,3 ± 1,1 83,6 ± 0.9 
Sự ảnh hưởng của độ cứng 
Với các thông số đã chọn lựa, khảo sát công 
thức với các thông số đã chọn lựa dập viên với 2 
độ cứng khác nhau 50 – 70 N và 80 – 100 N. 
Kết quả cho thấy khi tăng độ cứng, độ mài 
mòn giảm xuống nhiều, viên không bị mẻ cạnh, 
thích hợp cho việc bao bảo vệ sau này. Độ cứng 
80 – 100 N giúp viên đạt các chỉ tiêu cơ lý, vừa 
đạt yêu cầu về độ GPHC. 
Bảng 7. Độ mài mòn và độ giải phóng hoạt chất của 
viên 
Độ cứng 
Các thông số 
50 – 70 N 80 – 100 N 
Kết quả 0,61% 0,041% 
Độ mài mòn Hiện 
tượng 
Viên bị mòn 
nhiều 
Viên lành lặn, không 
mẻ cạnh 
5 phút 67,5 ± 0.6 65,8 ± 1,2 
10 phút 84,7 ± 0.7 83,9 ± 0,9 
20 phút 86.3 ± 1,5 84,6 ± 1,6 
Độ giải 
phóng hoạt 
chất (%) 
30 phút 86,8 ± 0,5 86,5 ± 1,7 
Điều chế viên với công thức và các thông số đã khảo sát 
Thực hiện trên 3 lô đối chứng cỡ lô 2000 viên. Kết quả được trình bày trong Bảng 8.
Bảng 8. Kết quả kiểm nghiệm bán thành phẩm, thành phẩm trên 3 lô khảo sát 
Kết quả 
 Chỉ tiêu kiểm nghiệm 
Lô 1 Lô 2 Lô 3 
Độ ẩm (%) (n = 3) 1,3 ± 0,2 1,32 ± 0,22 1,33 ± 0,18 
Tốc độ chảy (g/s) (n = 3) 6,2 ± 0,3 6,3 ± 0,3 6,2 ± 0,3 
Góc nghỉ (n = 3) 290 ± 2,6. 290 ± 2,4. 290 ± 2,3. 
Tỷ trọng biểu kiến (n = 3) 0,45 ± 0,05 0,45 ± 0,05 0,45 ± 0,05 
Bán 
thành 
phẩm 
Hệ số nén (%) (n = 3) 15,15 ± 0,5 15,25 ± 0,6 15,10 ± 0,5 
Đồng đều khối lượng (n = 20) 332,4 ± 4,24 333,2 ± 4,20 332,7 ± 4,27 
Độ cứng (N) (n = 20) 91,15 ± 7,13 92,25 ± 6,2 94,05 ± 7,17 
Mài mòn (%) ( n = 3) 0,041 ± 0,001 0,041 ± 0,002 0,041 ± 0,001 
Hàm lượng (%) (n = 3) 98,80 ± 0,4 99,20 ± 0,3 98,9 ± 0,2 
Thành 
phẩm 
Độ hòa tan ( n = 6) 86 ± 1,26 88 ± 1,20 87 ± 1,22 
Kết quả từ bảng 8 cho thấy cả 3 lô đều đạt 
yêu cầu đề ra, cho thấy qui trình có sự ổn định 
có thể ứng dụng trong thực tiễn điều chế viên 
nén clarithromycine 250 mg. 
KẾT LUẬN 
Viên nén clarithromycin được điều chế theo 
phương pháp xát hạt ướt với các thông số ảnh 
hưởng đến quá trình dập viên và tiêu chuẩn kỹ 
thuật của viên được khảo sát cho thấy viên 
Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 15 * Phụ bản của Số 1 * 2011 Nghiên cứu Y học
Chuyên Đề Dược Khoa 377
nghiên cứu có khả năng phóng thích hoạt chất 
nhanh, đạt tiêu chuẩn USP 30. Phương pháp 
chiết đo quang cho thấy có thể áp dụng để định 
lượng clarithromycin. Đây là phương pháp hiệu 
quả, đơn giản và có tính kinh tế. 
TÀI LIỆU THAM KHẢO 
1. Kibbe A.H. (2000), Handbook of pharmaceutical excipients, pp. 
102 – 105, 160 – 165, 276 – 285, 478 – 489, 501 – 503, 555. 
2. Lê Quan Nghiệm và Huỳnh Văn Hóa (2007), Giáo trình Bào 
Chế và Sinh Dược Học, tập 2, Bộ môn Bào chế – Khoa Dược, 
Đại học Y dược TP. Hồ Chí Minh, Nhà xuất bản Y học, tr. 3 – 
75, 145, 150 – 152, 168 – 182, 202 – 212. 
3. Phùng Chát (2008), Nghiên cứu bào chế viên giải phóng 
nhanh chứa Paracetamol và Ibuprofen, Luận văn Thạc sĩ dược 
học, Đại học Y Dược TP. Hồ Chí Minh. 
4. Shah J., Jan M.R. and Manzoor S. (2008), “Extractive 
Spectrophotometric Methods for Determination of 
Clarithromycin in Pharmaceutical Formulations Using 
Bromothymol Blue and Cresol Red”, Journal of Chinese 
Chemical society, 55, 1107 – 1112. 
5. USP 30 (2007), CD Rom.