Nghiên cứu sàng lọc bệnh thalassemia ở phụ nữ có thai đến khám và điều trị tại Bệnh viện phụ sản trung ương

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO	 BỘ Y TẾ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI
ĐẶNG THỊ HỒNG THIỆN
NGHIÊN CỨU 
SÀNG LỌC BỆNH THALASSEMIA 
Ở PHỤ NỮ CÓ THAI 
ĐẾN KHÁM VÀ ĐIỀU TRỊ TẠI 
BỆNH VIỆN PHỤ SẢN TRUNG ƯƠNG
LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC
HÀ NỘI - 2019
BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO	 BỘ Y TẾ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI
ĐẶNG THỊ HỒNG THIỆN
NGHIÊN CỨU 
SÀNG LỌC BỆNH THALASSEMIA 
Ở PHỤ NỮ CÓ THAI 
ĐẾN KHÁM VÀ ĐIỀU TRỊ TẠI 
BỆNH VIỆN PHỤ SẢN TRUNG ƯƠNG
Chuyên ngành: Sản phụ khoa
Mã số: 62720131
LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC
Người hướng dẫn khoa học:
1. PGS.TS. Lê Hoài Chương
HÀ NỘI - 2019
LỜI CAM ĐOAN
Tôi là Đặng Thị Hồng Thiện, nghiên cứu sinh khóa 33 -Trường Đại học Y Hà Nội, chuyên ngành Sản phụ khoa, xin cam đoan:
Đây là luận án do bản thân tôi trực tiếp thực hiện dưới sự hướng dẫn của Thầy Lê Hoài Chương.
Công trình này không trùng lặp với bất kỳ nghiên cứu nào khác đã được công bố tại Việt Nam
Các số liệu và thông tin trong nghiên cứu là hoàn toàn chính xác, trung thực và khách quan, đã được xác nhận và chấp thuận của cơ sở nơi nghiên cứu
Tôi xin hoàn toàn chịu trách nhiệm trước pháp luật về những cam kết này.
 Hà Nội, ngày 25 tháng 11 năm 2019
 Người viết cam đoan 
Đặng Thị Hồng Thiện
LỜI CẢM ƠN
	Sau một quá trình dài học tập, làm việc và nghiên cứu, hôm nay, với kết quả luận án này, một kết quả có được không chỉ từ riêng cá nhân mình, tôi xin trân trọng cảm ơn tất cả.
	Lời đầu tiên, xin trân trọng cảm ơn những người phụ nữ với sứ mệnh cao cả là mang thai và sinh con, sinh cho gia đình và xã hội những thành viên khỏe mạnh, nhưng nhiều người, nhiều gia đình còn phải đối mặt với những căn bệnh ngặt nghèo. HỌ, đã hun đúc trong tôi một tâm huyết chăm sóc cho những thai kỳ mẹ khỏe, con khỏe, giảm những gánh nặng bệnh tật có thể dự phòng được, để tôi có thể mang tâm huyết này vào đời.
	Xin trân trọng cảm ơn PGs.Ts. Lê Anh Tuấn- nguyên phó Giám đốc Bệnh viện Phụ Sản Trung Ương, nguyên Giám đốc Trung Tâm Chẩn đoán Trước sinh- Bệnh viện Phụ Sản Trung Ương, người THẦY đã khơi dậy ý tưởng cho em đi theo để nghiên cứu, để tìm tòi một con đường nhằm chẩn đoán sớm bệnh thalaasemia từ trong bào thai.
	Xin trân trọng cảm ơn người THẦY khoa học, PGS.Ts. Lê Hoài Chương, đã dìu dắt và động viên em không ngừng trên suốt chặng đường lâu dài này, để có được sản phẩm khoa học ngày hôm nay.
	Xin trân trọng cảm ơn các quý THẦY CÔ, các quý vị LÃNH ĐẠO, các quý ĐỒNG NGHIỆP tại Bệnh Viện Phụ Sản Trung Ương nơi tôi đang công tác, đặc biệt là Trung Tâm Chẩn đoán Trước sinh, Khoa Khám bệnh, Khoa Khám bệnh theo yêu cầu, phòng Nghiên cứu Khoa học, phòng Kế hoạch Tổng hợp, phòng Công nghệ Thông tin.
 Xin trân trọng cảm ơn các quý THẦY CÔ tại Trường Đại Học Y Hà Nội nơi em đang học tập, đặc biệt là khoa Sau Đại học đã giúp đỡ em hoàn thành nhiệm vụ vinh quang này.
	Xin trân trọng cảm ơn những người BẠN yêu quý đã luôn ở bên tôi.
	Cuối cùng, xin được cảm ơn GIA ĐÌNH, ông bà, bố mẹ, chồng và hai con gái của tôi, những người mà tất cả những gì họ dành cho tôi đều là tình yêu thương vô bờ.	
Đặng Thị Hồng Thiện
DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT
Viết tắt
Tiếng Anh
Tiếng Việt
BV PSTƯ
Bệnh Viện Phụ Sản Trung Ương
ĐBG
Đột biến gen
Hb 
Hemoglobin 
Huyết sắc tố
HBA
Gen quy định tổng hợp chuỗi alpha globin
HBB
Gen quy định tổng hợp chuỗi beta globin
HGB(g/dL)
Hemoglobin
Nồng độ huyết sắc tố
HbE
Hemoglobin E
Bệnh huyết sắc tố E
HbC
Hemoglobin C
Bệnh huyết sắc tố C
HbS
Hemoglobin S
Bệnh huyết sắc tố S
HT
Huyết thanh
MCV (fL)
Mean Corpuscular Volume
Thể tích trung bình hồng cầu
MCH (pg)
Mean Corpuscular Hemoglobin
Số lượng hemoglobin trung bình hồng cầu
PGD	
Pre-implantation genetic diagnosis
Chẩn đoán di truyền trước chuyển phôi
PLT
Platelet 
Tiểu cầu
RBC (1012/L)
Red Blood Cells 
Số lượng hồng cầu
TIF
Thalassemia International Fondation
Hiệp hội Thalassemia quốc tế
TPT
Tổng phân tích
TB
Tế bào
XN
Xét nghiệm
WBC
White blood cell
Số lượng bạch cầu
WHO
World Health Organization 
Tổ chức y tế thế giới
MỤC LỤC
 DANH MỤC BẢNG
Bảng 1.1: Các loại allen đột biến của bệnh a-thalassemia:	9
Bảng 1.2: Các đột biến gây bệnh β-thalassemia thường gặp	17
Bảng 2.1:. Thành phần hemoglobin ở người bình thường ...... 47
Bảng 2.2: Hai mươi mốt đột biến α-thalassemia . 48
Bảng 2.3: Hai mươi hai đột biến β-thalassemia . 49
Bảng 3.1: Phân bố tuổi của đối tượng nghiên cứu .. 57
Bảng 3.2: Phân bố tuổi thai khi xét nghiệm sàng lọc .. 58
Bảng 3.3: Đặc điểm tế bào hồng cầu theo tuổi thai . 59
Bảng 3.4: Đặc điểm tế bào hồng cầu theo phân loại thiếu máu .. 60
Bảng 3.5: Đặc điểm tế bào hồng cầu theo phân loại hồng cầu nhỏ	62
Bảng 3.6: Đặc điểm tế bào hồng cầu theo phân loại hồng cầu nhược sắc ... 64
Bảng 3.7: Phân bố tuổi của thai phụ được chọc ối	65
Bảng 3.8: Phân bố dân tộc của thai phụ được chọc ối .66
Bảng 3.9: Đặc điểm tế bào hồng cầu theo tuổi thai ở nhóm chọc ối .. 66
Bảng 3.10: Đặc điểm tế bào hồng cầu theo phân loại thiếu máu ở nhóm chọc ối	67
Bảng 3.11: Xét nghiệm đột biến gen của thai phụ được chọc ối	68
Bảng 3.12: Phân bố đột biến gen của thai phụ	69
Bảng 3.13: Phân bố đột biến gen thalassemia của thai từ nước ối.	71
Bảng 3.14: Mối liên quan giữa kiểu gen của thai và xét nghiệm đột biến gen thalassemia của mẹ	73
Bảng 3.15: Liên quan giữa kết quả đột biến gen và HGB của thai phụ .. 74
Bảng 3.16: Liên quan giữa kết quả MCV và đột biến gen α-thalassemia	75
Bảng 3.17: Liên quan giữa kết quả MCH và đột biến gen α-thalassemia ....76
Bảng 3.18: Liên quan giữa kết quả MCV và đột biến gen β-thalassemia ....77
Bảng 3.19: Liên quan giữa kết quả MCV và đột biến gen β-thalassemia	78
Bảng 3.20: Mối liên quan giữa kết quả đột biến gen của mẹ và xét nghiệm điện di huyết sắc tố của mẹ	80
Bảng 3.21: Đặc điểm siêu âm thai ở nhóm chọc ối	81
Bảng 3.22: Mối liên quan giữa kiểu gen của thai và siêu âm thai	81
Bảng 3.23: Đặc điểm tiền sử sản khoa ở nhóm chọc ối	82
Bảng 3.24: Mối liên quan giữa kiểu gen của thai phụ và tiền sử phù thai	82
Bảng 3.25: Mối liên quan giữa kiểu gen của thai và tiền sử sản khoa	83
DANH MỤC HÌNH
Hình 1.1: Hồng cầu ở người bình thường và người bị thalassemia	3
Hình 1.2: Cấu trúc Hemoglobin gồm Hem và gobin kết nối qua vị trí sắt trong hem [17]	4
Hình 1.3: Sự tổng hợp hemoglobin ở các giai đoạn phát triển [19]	6
Hình 1.4: Cơ chế bệnh sinh [20]	6
Hình 1.5: Gen globin α trên nhánh ngắn nhiễm sắc thể 16 [24]	9
Hình 1.6: Hình ảnh sau khi sinh của thai nhi bị phù thai	14
Hình 1.7: Phân bố gen β globin trên nhiễm sắc thể 11	17
Hình 1.8: Sơ đồ cơ chế di truyền bệnh thalassemia	32
Hình 2.1: Sơ đồ nghiên cứu .......... 44
DANH MỤC BIỂU ĐỒ
Biểu đồ 3.1: Tỷ lệ sàng lọc dương tính	58
Biểu đồ 3.2: Tỷ lệ thiếu máu	60
Biểu đồ 3.3: Kết quả xét nghiệm thể tích trung bình hồng cầu	61
Biểu đồ 3.4: Tỷ lệ hồng cầu nhỏ	62
Biểu đồ 3.5: Kết quả xét nghiệm huyết sắc tố trung bình hồng cầu	63
Biểu đồ 3.6: Tỷ lệ hồng cầu nhược sắc	64
Biểu đồ 3.7: Kết quả xét nghiệm đột biến gen thalassemia của thai từ nước ối	70
Biểu đồ 3.8: Tỷ lệ phát hiện đột biến gen của thai khi chọc ối	72
Biểu đồ 3.9: Kết quả xét nghiệm sắt huyết thanh	79
Biểu đồ 3.10: Kết quả xét nghiệm Ferritin huyết thanh	79
DANH MỤC SƠ ĐỒ
Sơ đồ 4.1: Quy trình sàng lọc và chẩn đoán thalassemia tại Hy Lạp	109
Sơ đồ 4.2: Quy trình sàng lọc và chẩn đoán thalassemia tại Canada.	112
Sơ đồ 4.3: Quy trình sàng lọc và chẩn đoán thalassemia tại Thái Lan	114
Sơ đồ 4.4: Quy trình sàng lọc và chẩn đoán trước sinh thalassemia.	117
ĐẶT VẤN ĐỀ
Bệnh Thalassemia là nhóm bệnh thiếu máu di truyền lặn theo quy luật Mendel do đột biến gen globin làm giảm hoặc không sản xuất globin để tạo thành hemoglobin (Hb), gây ra tình trạng thiếu máu [1]. Bệnh có 2 nhóm chính là α- thalassemia và β-thalassemia tùy theo nguyên nhân đột biến ở gen α-globin hay β-globin. Đây là bệnh thiếu máu di truyền phổ biến trên thế giới, phân bố khắp toàn cầu nhưng có tính địa dư rõ rệt: tỷ lệ cao ở Địa Trung Hải, Trung Đông, Châu Á, Thái Bình Dương [2].
Bệnh alpha-thalassemia xuất hiện ở tất cả các khu vực, các quốc gia cũng như các chủng tộc trên thế giới, với khoảng 5% dân số thế giới mang gen bệnh [3]. Tỷ lệ người mang gen α-thalassemia tại Trung Quốc là 5-15% dân số [4], con số đó ở Hong Kong là 4% [5], ở Thailand là 15-30% [6], ở Lào lên đến 43% [7]. Thể bệnh lâm sàng nặng nhất của bệnh alpha thalassemia là phù thai Hb Bart’s. Người phụ nữ có thai bị phù thai Hb Bart’s là một trường hợp thai nghén có nguy cơ cao cả về phía mẹ và về phía thai. Về phía thai: thường thai chết trong tử cung hoặc ngay sau sinh. Về phía mẹ: nếu có kèm phù rau thai thì mẹ nhiều nguy cơ tiền sản giật và băng huyết sau đẻ [8].
Bệnh beta-thalassemia thường thấy ở người gốc Trung Đông, Địa Trung Hải, Tiểu lục địa Ấn Độ và Đông Nam Á [9],[10]. Thể bệnh lâm sàng nặng nhất của bệnh beta thalassemia với kiểu gen bệnh đồng hợp tử, có biểu hiện bệnh thiếu máu tan máu nặng nề với nhiều biến chứng trên nhiều cơ quan của cơ thể. Trẻ bị beta- thalassemia đồng hợp tử khi sinh ra vẫn mạnh khỏe nhưng sẽ có các triệu chứng bệnh lý thalassemia thể nặng sớm từ ngay trong năm đầu đời. Những người bệnh này cần điều trị truyền máu và thải sắt suốt đời và chất lượng cuộc sống thấp do các biến chứng của bệnh [11].
Việt Nam là nước có tỷ lệ mắc bệnh cao trên bản đồ thalassemia thế giới, hiện có khoảng 3% dân số mang gen bệnh thalassemia, tỷ lệ mắc bệnh khoảng 0,5-1% đối với người dân tộc kinh, tăng cao 10-25% ở một số dân tộc miền núi [2],[12],[13]. Vấn đề đặt ra là làm thế nào để giảm số người mắc bệnh thalassemia thể nặng và giảm những biến chứng mà họ phải gánh chịu. Có ba giải pháp. Thứ nhất là tư vấn tiền hôn nhân, giúp cho người dân biết mình có mang gen bệnh không và có nguy cơ sinh con bị bệnh thalassemia thể nặng không, nhưng không ngăn cản được việc kết hôn. Thứ hai là chẩn đoán và điều trị sớm bệnh thalassemia giúp nâng cao chất lượng cuộc sống của người bệnh. Thứ ba là sàng lọc và chẩn đoán trước sinh, giúp chẩn đoán sớm thai bị bệnh thalassemia thể nặng ở tuổi thai nhỏ để tư vấn cho gia đình có thể ngừng thai nghén, giúp cho gia đình và xã hội giảm những gánh nặng chăm sóc và điều trị những người bệnh thalassemia thể nặng. 
Ngày nay, cơ chế di truyền phân tử của bệnh thalassemia đã được mô tả rõ ràng. Các bằng chứng đã chỉ ra rằng việc mở rộng sàng lọc, tư vấn di truyền kết hợp với chẩn đoán trước sinh ở những cặp đôi có nguy cơ cao sinh con mắc bệnh thalassemia thể nặng đã giúp giảm tỷ lệ chết và tỷ lệ mắc bệnh thalassemia [14],[15]. Tại miền Bắc Việt Nam, có nhiều nghiên cứu về bệnh thalassemia song chưa có nghiên cứu nào tiến hành sàng lọc và chẩn đoán trước sinh bệnh thalassemia ở phụ nữ có thai. Với mong muốn thiết lập được một quy trình sàng lọc những người mang gen thalassemia, tư vấn di truyền và chẩn đoán trước sinh bệnh thalassemia, chúng tôi tiến hành nghiên cứu: 
“Nghiên cứu sàng lọc bệnh Thalassemia ở phụ nữ có thai đến khám và điều trị tại bệnh viện Phụ Sản Trung Ương”, với hai mục tiêu:
Mô tả một số chỉ số huyết học của các thai phụ tham gia sàng lọc bệnh thalassemia tại Bệnh viện Phụ Sản Trung Ương.
Phân tích kết quả chẩn đoán trước sinh bệnh thalassemia tại Bệnh viện Phụ Sản Trung Ương.
Chương 1
TỔNG QUAN
1.1. Cơ chế bệnh sinh của bệnh thalassemia
1.1.1. Cấu tạo và chức năng của hồng cầu
Hình 1.1: Hồng cầu ở người bình thường và người bị thalassemia
Hồng cầu là những tế bào không nhân, soi dưới kính hiển vi giống như những chiếc đĩa lõm hai mặt, màu vàng rạ; trên phiến kính nhuộm giemsa thấy hồng cầu hình tròn, màu hồng, ở giữa nhạt màu hơn.
	Kích thước hồng cầu: 7-7,5 micromet; dày 2,3 micromet.
	Đời sống trung bình hồng cầu: 100-120 ngày.
	Nơi sản sinh hồng cầu: tủy xương.
	Nơi phân hủy hồng cầu: hồng cầu già bị phân hủy chủ yếu tại lách, tủy xương và gan. Hàng ngày có khoảng 0,85-1% tổng số hồng cầu già bị phân hủy (tan máu sinh lý) và một tỷ lệ tương tự hồng cầu non được sinh ra để thay thế.
	Nhiệm vụ cơ bản của hồng cầu là vận chuyển oxy tới các tổ chức, các mô, các tế bào trong cơ thể thông qua vai trò của huyết sắc tố (hemoglobin) chứa trong hồng cầu [16]. Enzyme carbonic anhydrase trong hồng cầu làm tăng lên hàng nghìn lần vận tốc của phản ứng CO2 với H2O tạo ra H2CO3. Nhờ đó mà nước trong huyết tương vận chuyển CO2 dưới dạng các ion bicarbonat (HCO3-) từ các mô trở lại phổi để tái tạo CO2 và thải ra dưới thể khí. Khi ở cơ thể người, hemoglobin cần phải được chứa trong hồng cầu, vì nếu hemoglobin ở dạng tự do, nó sẽ dần thấm qua các mao mạch và bị thất thoát qua nước tiểu.
	Thông số ở người bình thường:
Số lượng hồng cầu (RBC):	từ 4,0 đến 5,2 Tera/lit.
Huyết sắc tố (HGB): 	từ 120 đến 160 gram/lit.
Thể tích trung bình hồng cầu (MCV):	từ 80 đến 100 fentolit.
Huyết sắc tố trung bình hồng cầu (MCH): từ 28 đến 32 picrogram.
Theo tổ chức Y tế thế giới (WHO), thiếu máu là hiện tượng giảm lượng huyết sắc tố và số lượng hồng cầu trong máu ngoại vi dẫn đến thiếu Oxy cung cấp cho các mô tế bào trong cơ thể. Thiếu máu khi nồng độ Hemoglobin thấp hơn:	130 g/l ở nam giới
120 g/l ở nữ giới
110 g/l ở người lớn tuổi và phụ nữ có thai
MCV nhỏ hơn 80fl là hồng cầu nhỏ. MCH nhỏ hơn 28pg là hồng cầu nhược sắc.
1.1.2. Hemoglobin
Hình 1.2: Cấu trúc Hemoglobin gồm Hem và gobin kết nối qua vị trí sắt trong hem [17]
Hemoglobin là thành phần chính của hồng cầu, đảm nhiệm chức năng vận chuyển O2 từ phổi đến mô và CO2 từ mô về phổi. Mỗi hồng cầu có khoảng 300 triệu phân tử hemoglobin. Cấu tạo hemoglobin gồm 2 thành phần là hem và globin. Mỗi phân tử hemoglobin gồm 4 đơn vị, mỗi đơn vị có 1 chuỗi globin và 1 nhân hem. Hem có cấu trúc Fe++ với 4 vòng porphyrin; sắt có 6 kết nối: 4 với porphyrin,1 với nitrogen của histidine và 1 với oxy. Mỗi phân tử hemoglobin có 2 cặp chuỗi globin giống nhau từng đôi một nhưng thuộc 2 loại khác nhau, mỗi chuỗi được ký hiệu bằng ký tự Hy Lạp: a (alpha), b (beta), d (delta), g (gamma), e (epsilon), ξ (zeta) [17].
- Cấu trúc sơ cấp của globin gồm: 
Họ a gồm chuỗi a và ξ: có 141 acid amin
Họ b gồm các chuỗi b, d, g và e: có 146 acid amin
Số lượng acid amin trong chuỗi polypeptid đặc trưng cho từng loại chuỗi. Trình tự các acid amin trong chuỗi rất nghiêm ngặt, sự thay thế acid amin này bằng acid amin khác trong nhiều trường hợp biểu hiện thành những bệnh của huyết sắc tố (bệnh của hemoglobin do bất thường chất lượng hemoglobin).
- Cấu trúc thứ cấp của globin hình xoắn ốc 
- Cấu trúc bậc 3 của globin: các chuỗi polypeptid cuộn lại thành hình cầu nên giảm diện tích và giảm tiếp xúc bên ngoài.
- Cấu trúc bậc 4 của globin: 4 chuỗi globin cặp đôi tạo nên hình cầu kín.
Tùy theo giai đoạn phát triển cá thể mà globin gồm các chuỗi polypeptid khác nhau: Zeta (ξ), epsilon (ε), gamma (γ), alpha (α), beta (β), delta (δ). Các gen chi phối sự hình thành chuỗi epsilon, gamma, beta và delta nằm trên nhiễm sắc thể số 11. Các gen chi phối sự hình thành chuỗi alpha và zeta nằm trên nhiễm sắc thể số 16. 
Trong giai đoạn phôi, Hb chủ yếu là Hb Gower I (ξ2ε2). Hb Gower II (α2ε2) và Hb Portland (ξ2γ2) được thấy trong giai đoạn khi những gen của phôi đóng và những gen củ ... t sàng lọc beta-thalassemia ở cộng đồng. Tạp chí nghiên cứu y học, 57 (4), 229-232.
67. Madan N., Sharma S., Sood S.K. et al. (2010). Frequency of β-thalassemia trait and other hemoglobinopathies in northern and western India. Indian Journal of Human Genetics, 16 (1), 16-25.
68. Peng C.T., Liu S.C., Peng Y.C. et al. (2013). Distribution of thalassemias and associated hemoglobinopathies identified by prenatal diagnosis in Taiwan. Blood Cells Mol Dis, 51 (3), 138-141.
69. Gupta V., Sharma P., Jora R. et al. (2015). Screening for Thalassemia Carrier Status in Pregnancy and Pre-Natal Diagnosis. Indian Pediatr, 52 (9), 808-809.
70. Olatunya O.S., Albuquerque D.M., Adekile A. et al. (2018). Influence of alpha thalassemia on clinical and laboratory parameters among nigerian children with sickle cell anemia. J Clin Lab Anal, e22656.
71. Wang W., Yuan Y., Zheng H. et al. (2017). A Pilot Study of Noninvasive Prenatal Diagnosis of Alpha- and Beta-Thalassemia with Target Capture Sequencing of Cell-Free Fetal DNA in Maternal Blood. Genetic testing and molecular biomarkers, 21 (7), 433-439.
72. Tổng c.T.k. (2011). Điều tra Đánh giá các mục tiêu Trẻ em và Phụ nữ 2011. Giám sát thực trạng trẻ em và phụ nữ. Báo cáo MICS Việt Nam 2011, 
73. Liao C., Xie X.M., Zhong H.Z. et al. (2009). Proposed screening criteria for beta-thalassemia trait during early pregnancy in southern China. Hemoglobin, 33 (6), 528-533.
74. Ngọc N.D. (2018). Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng, kiểu gen của bệnh HbH và chẩn đoán trước sinh bệnh alpha-thalassemia. Luận án tiến sĩ y học, 
75. Ánh N.T. (2017). Thực trạng mang gen beta thalassemia và kiến thức thái độ thực hành dự phòng bệnh ở phụ nữ dân tộc thiểu số, 15-49 tuổi, có chồng huyện Chợ Mới, tỉnh Bắc Cạn. Luận văn Thạc sỹ Y học, Đại học Y Dược Thái Nguyên, 52-62.
76. Mirzakhani M., Tarrahi M.J., Baghersad A. et al. (2019). Can Couples With MCV>/=80, MCH<26, HbA2<3.2, HbF<3 be Classified as Low-risk beta-Thalassemia Group? J Pediatr Hematol Oncol, 
77. Lao T.T. (2017). Obstetric care for women with thalassemia. Best Practice & Research Clinical Obstetrics & Gynaecology, 39, 89-100.
78. Mettananda S., Suranjan M., Fernando R. et al. (2018). Anaemia among females in child-bearing age: Relative contributions, effects and interactions of alpha- and beta-thalassaemia. PloS one, 13 (11), e0206928.
79. Yi J.S. M.C.L., Baker K.S. (2009). Homozygous alpha-thalassemia treated with intrauterine transfusions and unrelated donor hematopoietic cell transplantation. J Pediatr, 154 (3), 766-768.
80. Karakas B., Qubbaj W., Al-Hassan S. et al. (2015). Noninvasive Digital Detection of Fetal DNA in Plasma of 4-Week-Pregnant Women following In Vitro Fertilization and Embryo Transfer. PloS one, 10 (5), e0126501.
81. Lee T.H., Hsu Y.C., Chang C.L. (2017). Detection of SEA-type alpha-thalassemia in embryo biopsies by digital PCR. Taiwan J Obstet Gynecol, 56 (4), 487-494.
82. Jomoui W., Fucharoen G., Sanchaisuriya K. et al. (2017). Genetic origin of α(0)-thalassemia (SEA deletion) in Southeast Asian populations and application to accurate prenatal diagnosis of Hb Bart's hydrops fetalis syndrome. Journal of human genetics, 62 (8), 747-754.
83. Kutlar F., Reese A.L., Hsia Y.E. et al. (1989). The types of hemoglobins and globin chains in hydrops fetalis. Hemoglobin, 13 (1), 671-683.
84. Chui D.H. (2005). Alpha-thalassemia: Hb H disease and Hb Barts hydrops fetalis. Ann N Y Acad Sci, 1054 (5), 25-32.
85. Vichinsky E.P. (2009). Alpha thalassemia major--new mutations, intrauterine management, and outcomes. Hematology Am Soc Hematol Educ Program, 35-41.
86. Lal A., Goldrich M.L., Haines D.A. et al. (2011). Heterogeneity of Hemoglobin H Disease in Childhood. New England Journal of Medicine, 364 (8), 710-718.
87. Sheeran C., Weekes K., Shaw J. et al. (2014). Complications of HbH disease in adulthood. British Journal of Haematology, 167 (1), 136-139.
88. Fucharoen S., Viprakasit V. (2009). Hb H disease: clinical course and disease modifiers. Hematology Am Soc Hematol Educ Program, 26-34.
89. Wang H.C., Hsieh L.L., Liu Y.C. et al. (2017). The epidemiologic transition of thalassemia and associated hemoglobinopathies in southern Taiwan. Ann Hematol, 96 (2), 183-188.
90. Lai K., Huang G., Su L. et al. (2017). The prevalence of thalassemia in mainland China: evidence from epidemiological surveys. Scientific reports, 7 (1), 920-920.
91. Li D., Liao C., Li J. et al. (2006). Detection of alpha- thalassemia in beta-thalassemia carriers and prevention of Hb Bart's hydrops fetalis through prenatal screening. Haematologica, 91 (5), 649-651.
92. Cao A., Rosatelli M.C., Monni G. et al. (2002). Screening for thalassemia: a model of success. Obstet Gynecol Clin North Am, 29 (2), 305-328, vi-vii.
93. Langlois S., Ford J.C., Chitayat D. et al. (2008). Carrier Screening for Thalassemia and Hemoglobinopathies in Canada. Journal of Obstetrics and Gynaecology Canada, 30 (10), 950-959.
94. Yamsri S., Sanchaisuriya K., Fucharoen G. et al. (2010). Prevention of severe thalassemia in northeast Thailand: 16 years of experience at a single university center. Prenat Diagn, 30 (6), 540-546.
95. Cheng P.J., Chu D.C., Lee C.H. et al. (2003). Prenatal diagnosis of alpha-thalassemia of Southeast Asian deletion with non-radioactive southern hybridization. Chang Gung Med J, 26 (1), 20-25.
96. George E., Mokhtar A.B., Azman Z.A. et al. (1996). Prenatal diagnosis of Hb Bart's hydrops fetalis in West Malaysia: the identification of the alpha thal 1 defect by PCR based strategies. Singapore Med J, 37 (5), 501-504.
97. Alla J., Joan H., Michael A.N. (2004). HPLC Retention Time as a Diagnostic Tool for Hemoglobin Variants and Hemoglobinopathies: A Study of 60000 Samples in a Clinical Diagnostic Laboratory. Cllinical Chemistry, 50 (5), 1736-1747.
98. Goonnapa Fucharoen K.S., Nattaya Sae-ung, Samrit Dangwibul, Supan Fucharoen (2004). A simplified screening strategy for thalassemia and haemoglobin E in rural communities in south-east Asia. Bull World Health Organ, 82 (5), 364-370.
99. Chaibunruang A., Sornkayasit K., Chewasateanchai M. et al. (2018). Prevalence of Thalassemia among Newborns: A Re-visited after 20 Years of a Prevention and Control Program in Northeast Thailand. Mediterranean Journal of Hematology and Infectious Diseases, 10 (1), e2018054-e2018054.
100. John O., Joanne T.S., Renzo G. et al. (2013). Prevention of Thalassemia and other Hemoglobin Disorders. Thalassemia International Federation Publications, 
101. Hoan N.K.H. (2013). Nghiên cứu tầm soát và chẩn đoán trước sinh bệnh alpha và beta Thalassemia. Luận văn tiến sỹ, 
102. Law H.-Y. (2015). AB023. Problem in the prevention and control of thalassaemia in Asia. Annals of Translational Medicine, 
103. Modell B., Darlison M. (2008). Global epidemiology of haemoglobin disorders and derived service indicators. Bull World Health Organ, 86 (6), 480-487.
Phụ lục 1:
MẪU BỆNH ÁN NGHIÊN CỨU
1. Họ và tên: ..	Mã người bệnh: 
Năm sinh: 	Nghề nghiệp:  
Dân tộc: .	Địa chỉ: .
2. Tuổi thai khi xét nghiệm tổng phân tích tế bào máu ngoại vi: . tuần
3. Kết quả xét nghiệm:
Vợ
Chồng
RBC (T/L)
HGB (g/dL)
MCV (fL)
MCH (pg)
WBC (G/l)
PLT (G/l)
Sắt huyết thanh
Ferritin huyết thanh
HbA1 (%):
HbA2 (%):
HbF (%):
HbE (%):
Hb Khác:
4. Kết quả siêu âm thai tại thời điểm sàng lọc: 
 Bình thường 
Phù thai 
 Bất thường thai khác:
5. Kết quả xét nghiệm di truyền:
Vợ
Chồng
Con 
(nếu đã có)
Thai
(XN ối)
alpha thalassemia 
beta thalassemia 
HbE 
Phối hợp
Bình thường
Không biết
6.Tiền sử sản khoa liên quan bệnh Thalassemie: 
1) Con bình thường (đã được xét nghiệm chẩn đoán bệnh thalassemia)
4) Phù thai
2) Con bị alpha thalassemia
5) Thai bất thường, thai lưu, sảy thai
3) Con bị beta thalassemia
3) Đẻ con bị dị tật, chết
4) Con bị alpha + beta thalassemia
6) Chưa có thai
5) Con bị HbE
7) con chưa được chẩn đoán bệnh thalassemia
8) khác
DANH SÁCH BỆNH NHÂN NGHIÊN CỨU
STT
MÃ BN
HỌ VÀ TÊN
NĂM SINH
ĐỊA CHỈ
NGÀY CHỌC ỐI
1
1700045907
Đống Thị Hải Y
1993
Quảng Ninh
13.3.2017
2
180003453
Lê Thị M
1990
Thanh Hóa
08.3.2018
3
26028061
Trần Thị H
1993
Hưng Yên
15.3.2018
4
1600210975
Nguyễn Thị N
1994
Hà Nội
02.4.2018
5
1800107373
Nguyễn Thị T
1990
Thanh Hóa
31.5.2018
6
1800405918
Hoàng Thị Thúy H
1986
Bắc Cạn
22.3.2018
7
14067045
Bùi Thị H
1991
Nam Định
22.02.2017
8
158215051
Trần Thị T
1989
Bắc Giang
22.02.2017
9
1700023920
Phạm Thị Minh T
1984
Hà Nội
21.02.2017
10
1700037137
Hoàng Thị Q
1974
Lạng Sơn
04.4.2017
11
203214003
Lê Thị Thúy H
1985
Ninh Bình
20.02.2017
12
1800115315
Vũ Thị T
1993
Hà Nội
13.6.2018
13
1700006367
Bùi Thị H
1991
Hòa Bình
20.02.2017
14
1700087001
Vương Thị M
1991
Hải Dương
01.02.2018
15
41012021
Nguyễn Thị B
1983
Hà Nội
03.07.2017
16
1700136946
Phùng Thị N
1990
Vĩnh Phúc
04.07.2017
17
1600223183
Trần Thị Ngọc L
1992
Hưng Yên
27.10.2016
18
1600223635
Hoàng Thị H
1993
Hà Nội
27.10.2016
19
1700008876
Bùi Thị P
1993
Hà Nội
22.5.2017
20
1700103394
Lộc Thị T
1992
Lạng Sơn
01.6.2017
21
1700076300
Phạm Thanh H
1996
Hải Dương
06.6.2017
22
11147067
Nguyễn Thị H
1991
Hải Dương
17.8.2017
23
1700195906
Ngân Thị T
1900
Thanh Hóa
19.9.2017
24
1700200247
Lê Thị Phương A
1993
Hà Nội
13.9.2017
25
1600107315
Nguyễn Thị T
1992
Bắc Giang
22.11.2016
26
1700138057
Nguyễn Thị Hồng B
1986
Nghệ An
27.6.2017
27
1600099223
Lý Thị N
1988
Bắc Giang
19.6.2017
28
1700135978
Nguyễn Thị Phương T
1993
Bắc Giang
20.6.2017
29
1600248978
Phạm Thị L
1978
Hải Dương
28.11.2016
30
1600193542
Lục Thị K
1990
Hà Nội
19.10.2016
31
1600025613
Lang Thị N
1996
Hòa Bình
19.10.2016
32
1600201285
Vi Thị H
1993
Bắc Giang
25.10.2016
33
1700037653
Nguyễn Thị Phương T
1992
Tuyên Quang
16.3.2017
34
1600274611
Đinh Minh Vũ H
1988
Cao Bằng
28.2.2017
35
1700020564
Nguyễn Thị Thu T
1990
Thái Bình
13.2.2017
36
1700025390
Lê Thị Q
1986
Thanh Hóa
13.3.2017
37
1800017539
Nguyễn Thị H
1991
Hải Dương
28.12.2017
38
1800039663
Nguyễn Thị Thu T
1996
Quảng Ninh
08.02.2018
39
1700292284
Phạm Thị Phương T
1985
Hà Nội
07.12.2017
40
1700263388
Tô Thị Thu H
1989
Hà Nội
21.11.2017
41
1600026504
Cao Thị H
1992
Thanh Hóa
21.11.2017
42
1700290009
Nguyễn Thị Hoài T
1992
Thái Nguyên
02.01.2018
43
1600007081
Nguyễn Thị P
1989
Bắc Ninh
24.01.2016
44
1700274703
Nghiêm Thị Hoài T
1990
Hải Dương
07.12.2017
45
1800050964
Lê Thị T
1988
Hưng Yên
02.4.2018
46
1800030602
Triệu Kim T
1984
Lạng Sơn
03.4.2018
47
1800058359
Nguyễn Thị L
1983
Hà Giang
29.03.2018
48
17582025
Trần Thúy H
1984
Hà Nội
28.3.2018
49
13585045
Đinh Thị Thu H
1985
Hà Nội
26.3.2018
50
1700197734
Đinh Thị L
1985
Bắc Ninh
22.02.2018
51
1800007576
Nguyễn Ngọc H
1997
Hà Nội
22.02.2018
52
1800014582
Trịnh Thị H
1986
Hòa Bình
26.2.2018
53
1800089374
Mùi Thị Đ
1997
Sơn La
08.5.2018
54
49491052
Thân Thị S
1988
Bắc Giang
10.5.2018
55
1800073182
Phạm Thị X
1987
Thanh Hóa
18.4.2018
56
1800046118
Hà Thị L
1992
Lạng Sơn
16.4.2018
57
1700112031
Hoàng Thị N
1998
Vĩnh Phúc
19.4.2018
58
1800019650
Vi Thị H
1987
Nghệ An
21.02.2018
59
41825008
Đào Phương T
1991
Yên Bái
10.01.2018
60
44033008
Đặng Thị T
1987
Quảng Ninh
10.01.2018
61
1700285584
Lô Thị H
1982
Nghệ An
10.01.2018
62
1700274854
Đặng Nhật L
1992
Hà Giang
10.01.2018
63
1800020895
Triệu Thị R
1977
Cao Bằng
06.02.2018
64
1700298914
Đào Lê Thu T
1992
Thanh Hóa
04.01.2018
65
1700004997
Hoàng Thị N
1993
Bắc Giang
07.12.2017
66
1600256295
Nguyễn Thị Kim D
1984
Hà Nội
12.01.2017
67
1700039201
Thạch Thị L
1988
Bắc Giang
21.03.2017
68
105654002
Lê Thị P
1993
Thanh Hóa
21.6.2017
69
1700102137
Vũ Thị H
1990
Thái Bình
12.6.2017
70
1700223417
Đỗ Quỳnh H
1983
Hà Nội
10.10.2017
71
16105051
Nguyễn Thị Thu H
1984
Hà Nội
12.10.2017
72
1700230595
Lò Thị L
1989
Sơn La
12.10.2017
73
1700238767
Vi Thị X
1991
Nam Định
12.10.2017
74
1700240631
Phí Thị Minh H
1989
Phú Thọ
12.10.2017
75
1800027726
Trần Thị M
1990
Hà Nam
07.03.2018
76
1600209877
Phùng Thị H
1972
Lạng Sơn
12.10.2016
77
1600272562
Nguyễn Thị P
1982
Thái Nguyên
28.12.2016
78
404990004
Hà Kim C
1988
Sơn La
18.4.2017
79
1800054246
Bùi Thị N
1995
Quảng Ninh
28.3.2018
80
1700227985
Trịnh Thị P
1983
Thanh Hóa
23.10.2017
81
1700293554
Phạm Thị N
1980
Quảng Ninh
11.12.2017
82
1700013428
Vũ Thị H
1986
Ninh Bình
17.4.2017
83
1700052011
Vũ Thị L
1982
Yên Bái
10.4.2017
84
1700035977
Lại Thị M
1993
Hà Nội
03.4.2017
85
1700096190
Nguyễn Thị L
1991
Hà Nội
09.5.2017
86
1700090125
Hoàng Thị H
1993
Hà Nội
04.5.2017
87
1700059434
Lê Thị V
1987
Thanh Hóa
19.4.2017
88
1700077288
Nguyễn Thị Minh H
1988
Yên Bái
17.4.2017
89
1700058921
Nguyễn Thị N
1991
Hà Nội
09.4.2018
90
1600054036
Bùi Thị C
1985
Hà Nội
04.4.2018
91
1600246186
Nguyễn Thị H
1990
Tuyên Quang
05.4.2018
92
1700205890
Đinh Thị M
1991
Phú Thọ
26.10.2017
93
1700227938
Nguyễn Thị H
1993
Thanh Hóa
25.10.2017
94
1600247940
Nguyễn Thị Th
1997
Hải Phòng
31.10.2017
95
1600105319
Lò Thị K
1991
Sơn La
01.11.2017
96
1700284668
Dương Thị N
1989
Cao Bằng
12.12.2017
97
1700304219
Lường Thị M
1991
Sơn La
28.12.2017
98
1600090932
Phùng Thị B
1988
Hà Giang
30.11.2017
99
1700000565
Lương Thị H
1995
Bắc Ninh
26.4.2018
100
1800024849
Trần Thị L
1992
Vĩnh Phúc
24.4.2018
101
11581045
Nguyễn Thanh H
1989
Hải Dương
24.4.2018
102
1800104016
Nguyễn Thị N
1997
Vĩnh Phúc
04.6.2018
103
1800120176
Đặng Thị S
1985
Hà Tĩnh
21.6.2018
104
1800144528
Chu Thị N
1987
Thái Nguyên
22.8.2018
105
1800145560
Nguyễn Thị T
1994
Bắc Ninh
14.8.2018
106
1800169746
Vi Thị D
1987
Lạng Sơn
14.8.2018
107
1800123764
Trần Thị L
1980
Nam Định
26.6.2018
108
1700228575
Trần Thị H
1988
Thái Nguyên
07.8.2018
109
1800129596
Nguyễn Thị H
1986
Hải Dương
30.7.2018
110
1800154908
Phạm Thị H
1998
Thái Bình
26.7.2018
111
1800100196
Nguyễn Thị Diệu T
1993
Thanh Hóa
26.7.2018
112
1800127902
Đinh Thị Hạnh L
1993
Ninh Bình
18.7.2018
113
1800133887
Dương Việt T
1992
Bắc Cạn
16.7.2018
114
1800133335
Phạm Thị T
1990
Hà Nội
12.7.2018
115
1800059254
Công Thị Y
1979
Bắc Ninh
12.7.2018
116
1700008876
Bùi Thị P
1993
Hà Nội
08.5.2018
117
1800054246
Bùi Thị N
1995
Quảng Ninh
15.7.2015
118
13585045
Đinh Thị Thu H
1985
Hà Nội
26.3.2018
119
1800156794
Lăng Thi H
1991
Lạng Sơn
02.08.2018
120
1800140574
Nguyễn Thị Hải Y
1992
Hà Giang
17.7.2018
121
1700120669
Nguyễn Thị M
1986
Hà Nội
19.6.2017
122
13585045
Đinh Thị Thu H
1985
Hà Nội
16.9.2015
123
1700109523
Nguyễn Thị Bích T
1990
Tuyên Quang
01.6.2017