Nghiên cứu tính an toàn và hiệu quả giải độc của pháp “gđ - 103” trên người phơi nhiễm chất da cam / dioxin

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO - BỘ QUỐC PHÒNG
VIỆN Y HỌC CỔ TRUYỀN QUÂN ĐỘI
DƯƠNG QUANG HIẾN
NGHIÊN CỨU TÍNH AN TOÀN VÀ HIỆU QUẢ 
GIẢI ĐỘC CỦA PHÁP “GĐ-103” TRÊN NGƯỜI 
PHƠI NHIỄM CHẤT DA CAM/DIOXIN
LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC
HÀ NỘI - 2017
BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO - BỘ QUỐC PHÒNG
VIỆN Y HỌC CỔ TRUYỀN QUÂN ĐỘI
DƯƠNG QUANG HIẾN
NGHIÊN CỨU TÍNH AN TOÀN VÀ HIỆU QUẢ 
GIẢI ĐỘC CỦA PHÁP “GĐ-103” TRÊN NGƯỜI 
PHƠI NHIỄM CHẤT DA CAM/DIOXIN
Chuyên ngành: Y học cổ truyền
 Mã số : 62720201
 LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC
 Người hướng dẫn khoa học:
 1. TS ĐOÀN CHÍ CƯỜNG
 2. PGS.TS LÊ VĂN ĐÔNG
HÀ NỘI – 2017
LỜI CẢM ƠN
Để hoàn thành luận án này, Tôi xin gửi lời cảm ơn chân thành nhất tới Đảng ủy, Ban giám đốc và toàn thể cán bộ, nhân viên Trung tâm Huấn luyện và Đào tạo - Viện Y học cổ truyền Quân đội;
 Tôi xin gửi lời cảm ơn chân thành nhất tới Đảng ủy, Ban giám đốc; Bộ môn Khoa Y học cổ truyền và Bộ môn Khoa Máu độc xạ và bệnh nghề nghiệp - Bệnh viện Quân y 103, Học viện Quân y, đã cho phép và tạo điều kiện thuận lợi giúp đỡ tôi trong suốt quá trình học tập, nghiên cứu;
Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn chân thành và sâu sắc nhất tới Tiến sĩ Đoàn Chí Cường và Phó giáo sư, tiến sĩ Lê Văn Đông những người thầy đã giành nhiều thời gian, công sức, trực tiếp hướng dẫn tôi trong suốt quá trình học tập, nghiên cứu và hoàn thành luận án;
Tôi xin gửi lời cảm ơn chân thành nhất tới Phó giáo sư, tiến sĩ Trần Quốc Bảo - Chủ nhiệm Bộ môn Khoa Y học cổ truyền; Phó giáo sư, tiến sĩ Nguyễn Hoàng Thanh - Chủ nhiệm Bộ môn Khoa và Phó giáo sư, tiến sĩ Nguyễn Bá Vượng - phó Chủ nhiệm Bộ môn Khoa Máu độc xạ và bệnh nghề nghiệp, Bệnh viện Quân y 103, là những người trực tiếp chỉ đạo, luôn tạo điều kiện thuận lợi giúp đỡ tôi trong quá trình học tập và nghiên cứu;
Tôi xin trân trọng cảm ơn các Thầy giáo, các Cô giáo, những người bệnh, bạn bè đồng nghiệp, người thân trong gia đình, vợ, con luôn động viên, khích lệ, tạo mọi điều kiện thuận lợi giúp đỡ tôi trong suốt quá trình học tập, nghiên cứu và hoàn thành luận án.
 Hà Nội, ngày tháng năm 2017 
	 Tác giả
	 Dương Quang Hiến
LỜI CAM ĐOAN
Tôi xin cam đoan số liệu trong luận án này là một phần số liệu trong đề tài nhánh, tên đề tài: “Nghiên cứu xây dựng và đánh giá tác dụng giải độc không đặc hiệu của bài thuốc “GĐ-103” ở những người bị phơi nhiễm chất da cam/dioxin”. Thuộc đề tài cấp nhà nước, tên đề tài: “Nghiên cứu và ứng dụng một số biện pháp điều trị giải độc không đặc hiệu cho những người bị phơi nhiễm chất da cam/dioxin”. Mã số đề tài: KHCN - 33.07/11 - 15.
Kết quả đề tài là thành quả nghiên cứu của tập thể mà tôi là một thành viên chính. Tôi đã được Chủ nhiệm đề tài và toàn bộ các thành viên trong nhóm nghiên cứu đồng ý cho phép sử dụng số liệu của đề tài vào trong luận án để bảo vệ lấy bằng tiến sĩ. Các số liệu, kết quả nêu trong luận án là trung thực và chưa từng được ai công bố trong bất kỳ công trình nghiên cứu nào khác.
	 Hà Nội, ngày tháng năm 2017 
	 Tác giả	 
	 	 Dương Quang Hiến
DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT
Viết tắt
 Viết đầy đủ
2,4,5-T
2,4,5-trichlorophenoxyacetic acid
ADN
Acid deoxyribonucleic
AHR
Aryl hydrocarbon receptor (thụ thể hydrocacbon thơm)
ALDH
Aldehyde dehydronase 
ALT
Alanin transaminase
AO
Agent orange (chất da cam)
ARNm
 Acid RiboNucleic messager 
ARNT
AHR nuclear translocator (AHR trong nhân)
AST
Aspartat transaminase
BHL
Basic Helix - Loophelix 
BMI
Body mass index (chỉ số trọng khối cơ thể)
BN
Bệnh nhân
CCB
Cựu chiến binh
CD
Cluster of Differentiation
CCl4
Cacbontetraclorua
CYP1A1
Cytochrome P450A1 protein
DDT
Dichlorodiphenyltrichloroethane 
DRE
Dioxin-responsive element (yếu tố đáp ứng dioxin) 
DTBS
Dị tật bẩm sinh
GĐ-103
Giải độc -103
GĐU-103
Giải độc uống -103
GĐX-103
Giải độc xông -103
GGT
Gamma glutamyltransferase
GPx
Glutathion peroxydase
GSH
 Glutathion
HCB
Hexaclobenzen
HSP 90
Heat-shock protein 90 (Protein sốc nhiệt 90) 
 Ig 
Immunoglobulin (globulin miễn dịch )
IOM
Institute of Medicine (viện Y khoa)
LD50
Lethal dose- 50 (liều gây chết 50%)
MDA
Malondialdehyde
N0
Ngày trước khi cho dùng thuốc nghiên cứu 
N15
Ngày thứ 15
N30
Ngày thứ 30
N45 
Ngày thứ 45 
ng
Nanogram (1ng/kg = 1pg/g = 1ppt =10-12 gam )
NPN
Người phơi nhiễm
PCBs
Polychlorinated biphenyls 
PCDD
Polychlorinated dibenzo-p-dioxin
PCDF
Polychlorinated dibenzofuran 
pg
Picogram 
POP
Persistent Organic Pollutants (chất hữu cơ khó phân hủy)
SOD
Superoxid dismutase
ppt
Parts per trillion 
PVC
Polyvinyl chloride
TAS
Total antioxidant status 
T ½ 
Thời gian bán hủy 
TCDD
2,3,7,8-tetrachlorodibenzo-p-dioxin
TEF
Toxic Equivalency Factor (hệ số đương lượng độc)
TEQ
Toxic Equivalency Quotients (tổng đương lượng độc)
US-EPA
United States Environmental Protection Agency (Cục bảo vệ Môi trường - Hoa Kỳ)
WHO
World Health Organisation (tổ chức Y tế thế giới)
VAO
Veterans and Agent Orange: Cựu chiến binh và chất da cam
XN
Xét nghiệm
YHCT
Y học cổ truyền
MỤC LỤC 
ĐẶT VẤN ĐỀ
 Trang
1
Chương 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU
1.1
MỘT SỐ HIỂU BIẾT CƠ BẢN VÀ KHẢ NĂNG GÂY BỆNH CỦA DIOXIN..
3
1.1.1
Một số hiểu biết cơ bản về dioxin.
3
1.1.1.1
Dioxin và các hợp chất tương tự dioxin . . 
3
1.1.1.2
Tổng đương lượng độc (TEQ), Hệ số đương lượng độc (TEF) 
4
1.1.1.3
Nguồn gốc của dioxin.............................................................
4
1.1.1.4
Tính chất vật lý, tính chất hóa - sinh.......................................
5
1.1.1.5 
Độc động học của dioxin
6
1.1.2 
Khả năng gây bệnh của dioxin 
9
1.1.2.1
Cơ chế tác động thông qua thụ thể AHR  
10
1.1.2.2
Những cơ chế không qua thụ thể AHR.. 
11
1.1.2.3
Danh mục bệnh liên quan phơi nhiễm dioxin của Hoa Kỳ.... 
11
1.1.2.4 
Nghiên cứu về hậu quả chất da cam/dioxin trên đối tượng là người Việt Nam......................................................................
14
1.1.2.5
Danh mục bệnh liên quan theo Quyết định số 09/QĐ-BYT của Bộ Y tế Việt Nam.- . 
20
1.2
QUAN NIỆM VỀ ĐỘC VÀ PHƯƠNG PHÁP GIẢI ĐỘC CỦA YHCT. 
22
1.2.1 
Quan niệm về độc.. 
22
1.2.1.1
Khái niệm 
22
1.2.1.2
Phân loại độc 
23
1.2.1.3
Đặc điểm gây độc 
25
1.2.1.4
Nguyên tắc trị độc . 
25
1.2.2
Phương pháp giải độc của y học cổ truyền  
26
1.2.2.1
Giải độc trong nhiễm độc cấp 
26
1.2.2.2
Giải độc trong nhiễm độc mạn
28
1.3
NGHIÊN CỨU VỀ GIẢI ĐỘC CỦA THUỐC YHCT
30
1.3.1
Trong nước  
30
1.3.2
Nước ngoài .. 
34
1.4
NHỮNG NGHIÊN CỨU VỀ BÀI BỔ TRUNG ÍCH KHÍ THANG.
38
Chương 2: CHẤT LIỆU, ĐỐI TƯỢNG 
VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
2.1
CHẤT LIỆU NGHIÊN CỨU. 
40
2.2
ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU 
42
2.2.1
Động vật thí nghiệm. 
42
2.2.2
Người bị phơi nhiễm chất da cam/dioxin 
42
2.3 
PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 
43
2.3.1
Nghiên cứu trên thực nghiệm .. 
43
2.3.1.1 
Xác định độc tính cấp (LD50) của bài thuốc GĐU-103.. 
43
2.3.1.2 
Nghiên cứu độc tính bán trường diễn của bài thuốc GĐU-103 
44
2.3.1.3 
Nghiên cứu phản ứng kích ứng da, niêm mạc của bài thuốc GĐX-103  
45
2.3.2
Nghiên cứu trên lâm sàng. 
49
2.3.2.1 
Đối tượng nghiên cứu 
49
2.3.2.2
Quy trình nghiên cứu trên lâm sàng 
49
2.3.2.3
Kỹ thuật xét nghiệm dùng trong nghiên cứu
51
2.3.2.4 
Các chỉ tiêu theo dõi.. 
63
2.3.2.5
Phương pháp đánh giá kết quả . 
65
2.4
ĐỊA ĐIỂM VÀ THỜI GIAN NGHIÊN CỨU.. 
66
2.5
ĐẠO ĐỨC TRONG NGHIÊN CỨU.. 
66
2.6
PHƯƠNG PHÁP XỬ LÝ SỐ LIỆU.. 
66
Chương 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU
3.1
KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU THỰC NGHIỆM. 
69 
3.1.1
Kết quả nghiên cứu độc tính cấp của bài thuốc GĐU-103  
69
3.1.2
Kết quả nghiên cứu độc tính bán trường diễn của bài thuốc GĐU-103
69
3.1.2.1
Tình trạng chung của thỏ .. 
69
3.1.2.2
Ảnh hưởng của bài thuốc GĐU-103 lên cân nặng thỏ..
70
3.1.2.3
Ảnh hưởng của bài thuốc GĐU -103 đối với chỉ số huyết học.. 
71
3.1.2.4
Ảnh hưởng của bài thuốc GĐU -103 đối với chỉ tiêu sinh hóa máu 
74
3.1.2.5
kết quả nghiên cứu mô bệnh học (đại thể và vi thể) gan, thận thỏ 
81
3.1.3
Đánh giá phản ứng kích ứng da, niêm mạc của bài thuốc GĐX 103 
85
3.1.3.1
Ảnh hưởng của bài thuốc GĐX-103 trên da thỏ .. 
85
3.1.3.2
Ảnh hưởng của bài thuốc GĐX-103 lên niêm mạc của chuột nhắt trắng................................ 
88
3.2
KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU TRÊN LÂM SÀNG.. 
89
3.2.1
Đặc điểm chung của nhóm đối tượng nghiên cứu.. 
89
3.2.1.1
Tình hình phơi nhiễm chất da cam/dioxin của NPN.... 
89
3.2.1.2
Một số đặc điểm chung của nhóm đối tượng nghiên cứu
90
3.2.1.3
Đặc điểm về bệnh lý kèm theo 
92
3.2.2
Kết quả nghiên cứu về tác dụng của pháp GĐ-103. 
93
3.2.2.1
Kết quả nghiên cứu các triệu chứng lâm sàng  
93
3.2.2.2
Kết quả nghiên cứu mét sè chỉ tiêu cận lâm sàng 
95
3.2.3
Tác dụng không mong muốn của pháp GĐ-103
107
Chương 4: BÀN LUẬN
4.1
CĂN CỨ ĐỂ XÂY DỰNG PHÁP GĐ-103.
108
4.2 
KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU THỰC NGHIỆM.
110
4.2.1
Kết quả nghiên cứu độc tính cấp của bài thuốc GĐU-103 
111
4.2.2 
Kết quả nghiên cứu độc tính bán trường diễn của bài thuốc GĐU-103..
111
4.2.2.1
 Ảnh hưởng của bài thuốc GĐU-103 đến tình trạng chung và cân nặng thỏ. 
111
4.2.2.2 
Ảnh hưởng của bài thuốc GĐU-103 nên chức năng cơ quan tạo máu. 
112
4.2.2.3 
Ảnh hưởng của bài thuốc GĐU-103 đối với một số chỉ tiêu sinh hóa máu, mô bệnh học đánh giá chức năng gan, thận thỏ 
113
4.2.4 
Đánh giá phản ứng kích ứng da, niêm mạc của bài thuốc GĐX-103 
117
4.2.4.1 
Ảnh hưởng của bài thuốc GĐX-103 trên da thỏ. 
118
4.2.4.2 
Ảnh hưởng của thuốc GĐX-103 trên niêm mạc của chuột nhắt trắng .............................. 
119
4.3
KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU TRÊN LÂM SÀNG.. 
120
4.3.1
Đặc điểm chung của nhóm đối tượng trong nghiên cứu
120
4.3.1.1
Đặc điểm về tình trạng phơi nhiễm, tuổi, giới và thành phần 
120
4.3.1.2
 Đặc điểm về bệnh lý kèm theo. 
122
4.3.2
Kết quả nghiên cứu tác dụng giải độc của pháp GĐ-103 
123
4.3.2.1
Cải thiện các triệu chứng lâm sàng........................................
123
4.3.2.2
Thay đổi các chỉ tiêu cận lâm sàng......................................... 
126
4.4 
TÁC DỤNG KHÔNG MONG MUỐN CỦA PHÁP GĐ-103 
139
4.5
HẠN CHẾ CỦA ĐỀ TÀI..
140
KẾT LUẬN
141
KIẾN NGHỊ..........................................................................
143
TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤC
DANH MỤC BẢNG
Bảng số
Tên bảng
Trang
Bảng 1.1
LD50 của 2,3,7,8-TCDD đối với một số loài động vật
6
Bảng 2.1
Đánh giá tính điểm cho 2 triệu chứng ban đỏ và phù nề
46
Bảng 2.2
Cách xếp loại và tính điểm kích ứng da..
47
Bảng 2.3
Giá trị tham chiếu một số chỉ số huyết học.
51
Bảng 2.4
Phương pháp định lượng, giá trị tham chiếu một số chỉ số hóa sinh máu..............................................
52
Bảng 2.5
Các đồng phân độc của nhóm PCDD và PCDF.....
60
Bảng 2.6
Điểm các triệu chứng lâm sàng trước và sau điều trị
64
Bảng 3.1
Ảnh hưởng của bài thuốc GĐU-103 đến cân nặng thỏ
70
Bảng 3.2
Ảnh hưởng của bài thuốc GĐU-103 đến số lượng HC
71
Bảng 3.3
Ảnh hưởng của bài thuốc GĐU-103 đến nồng độ huyết sắc tố 
71
Bảng 3.4
Ảnh hưởng của bài thuốc GĐU-103 đến hematocrit
72
Bảng 3.5
Ảnh hưởng của bài thuốc GĐU-103 đến thể tích trung bình hồng cầu
72
Bảng 3.6
Ảnh hưởng của bài thuốc GĐU-103 đến số lượng tiểu cầu 
73
Bảng 3.7
Ảnh hưởng của bài thuốc GĐU-103 đến số lượng BC
73
Bảng 3.8
Ảnh hưởng của bài thuốc GĐU-103 đến số lượng bạch cầu trung tính
74
Bảng 3.9
Ảnh hưởng của bài thuốc GĐU-103 đến bạch cầu lympho
74
Bảng 3.10
Ảnh hưởng của bài thuốc GĐU-103 đến hoạt độ AST
75
Bảng 3.11
Ảnh hưởng của bài thuốc GĐU-103 đến hoạt độ ALT
75
Bảng 3.12
Ảnh hưởng của bài thuốc GĐU-103 đến hoạt độ GGT
76
Bảng 3.13
Ảnh hưởng của bài thuốc GĐU-103 đến nồng độ protein 
76
Bảng 3.14
Ảnh hưởng của bài thuốc GĐU-103 đến nồng độ glucose 
77
Bảng 3.15
Ảnh hưởng của bài thuốc GĐU-103 đến nồng độ cholesterol 
77
Bảng 3.16
Ảnh hưởng của bài thuốc GĐU-103 đến nồng độ triglycerit 
78
Bảng 3.17
Ảnh hưởng của bài thuốc GĐU-103 đến nồng độ bilirubin toàn phần 
78
Bảng 3.18
Ảnh hưởng của bài thuốc GĐU-103 đến nồng độ ure
79
Bảng 3.19
Ảnh hưởng của bài thuốc GĐU-103 đến nồng độ creatinin 
79
Bảng 3.20
Mức độ kích ứng da thỏ ở các nhóm NC tại các thời điểm sau bôi thuốc GĐX-103
87
Bảng 3.21
Sự thay đổi số lần gãi mặt, mũi trên chuột nhắt trắng..
88
Bảng 3.22
Sự thay đổi tần số hô hấp trên chuột nhắt trắng
88
Bảng 3.23
đánh giá tác dụng gây nhiễm độc của thuốc GĐX-103..
88
Bảng 3.24
Kết quả phân tích nồng độ 2,3,7,8-TCDD trong máu của NPN trước điều trị (n=35)....................................
89
Bảng 3.25
Sự thay đổi về mạch, nhiệt độ, huyết áp, cân nặng trung bình trước và sau khi xông (n=35)...
93
Bảng 3.26
Sự thay đổi một số chỉ số của huyết học (n=35)
95
Bảng 3.27
Sự thay đổi nồng độ ure, creatinin máu (n=35)
96
Bảng 3.28
Sự thay một số chỉ số sinh hóa máu (n=35)..
96
Bảng 3.29
Sự thay đổi hoạt độ enzym AST, ALT, GGT, Bilirubin toàn phần (n=35)..
97
Bảng 3.30
Sự thay đổi hoạt độ enzym chống oxy SOD, GPx và nồng độ MDA (n=35)
98
Bảng 3.31
Sự thay đổi hoạt độ enzym chống oxy hóa SOD, GPx và nồng độ MDA theo giới (n=35) ..
99
Bảng 3.32
Sự thay đổi một số chỉ số về miễn dịch dịch thể (n=35)
100
Bảng 3.33
Sự thay đổi về số lượng các loại tế bào miễn dịch (n=35)
102
Bảng 3.34
Sự thay đổi về tỷ lệ các loại tế bào miễn dịch (n=35).
102
Bảng 3.35
Kết quả phân tích nồng độ 2,3,7,8-TCDD trong máu của NPN trước và sau điều (n=35)..
103
Bảng 3.36
 Sự thay đổi về nồng độ, tỷ lệ % của 2,3,7,8-TCDD và tổng đương lượng độc giữa trước và sau điều trị (n=35)
104
Bảng 3.37
Sự thay đổi nồng độ 7 chất đồng phân độc của PCDD giữa trước và sau điều trị (n=35)..
105
Bảng 3.38
Sự thay đổi lượng tồn 7 chất đồng phân độc trong nhóm PCDD giữa trước và sau điều trị (n=35)...................... 
105
Bảng 3.39
Sự thay đổi về nồng độ 10 chất đồng phân độc trong nhóm PCDF giữa trước và sau điều trị (n=35) (n=35)....
106
Bảng 3.40
Sự thay đổi lượng tồn 10 chất đồng phân độc trong nhóm PCDF giữa trước và sau điều trị (n=35)..............
107
DANH MỤC BIỂU ĐỒ, SƠ ĐỒ, HÌNH
Biểu đồ
Tên biểu đồ
Trang
Biểu đồ 3.1
Kết quả nghiên cứu độc tính cấp 
69
Biểu đồ 3.2 
Phân bố theo tuổi, giới và thành phần của nhóm NPN (n=35)
90
Biểu đồ 3.3 
Thời gian sử dụng nguồn nước ở khu vực sân bay Biên Hòa (n=35)
91
Biểu đồ 3.4 
Thời gian sống ở khu vực sân bay Biên Hòa (n=35)
91
Biểu đồ 3.5
Đặc điểm về nhóm bệnh lý kèm theo (n=35)
92
Biểu đồ 3.6 
Sự thay đổi chỉ số BMI trước và sau ĐT (n=35).......
93
Biểu đồ 3.7
Kết quả cải thiện các triệu chứng lâm sàng (n=35) 
94
Biểu đồ 3.8
Phân loại hiệu quả lâm sàng sau đợt điều trị (n=35)
95
Biểu đồ 3.9
Tỷ lệ người phơi nhiễm có sự thay đổi hoạt độ enzym chống oxy hóa SOD, GPx và nồng độ MDA sau điều trị (n = 35)..
97
Biểu đồ 3.10
Tỷ lệ người phơi nhiễm có sự thay đổi chỉ số về miễn dịch dịch thể sau điều trị (n = 35).
100
Biểu đồ 3.11
Tỷ lệ người phơi nhiễm có sự thay đổi số lượng các loại tế bào miễn dịch sau điều trị (n = 35).......................
101
 Sơ đồ Tê ... Phan Anh Tuấn và cs (2008), “Nghiên cứu tác dụng của thuốc “salamin” đến một số chỉ tiêu huyết học, miễn dịch trên bệnh nhân ung thư phế quản đang xạ trị”. Kỷ yếu công trình nghiên cứu khoa học chào mừng 30 năm-Viện Y học cổ truyền Quân Đội, tr 223-226.
91
Nguyễn Thị Ngọc Dao và cs (2007), “So sánh sự biến đổi một số chỉ tiêu sinh hóa ở những bệnh nhân bị nhiễm chất độc dioxin sau điều trị bằng Naturenz’. Tạp chí khoa học độc học, số 7 năm 2007, tr 34-37.
92
Nguyễn Thị Ngọc Dao, Đỗ Thị Tuyên, Hoàng Đình Cầu và cs (2002), “Tác dụng của một chế phẩm tự nhiên Naturenz lên sức khỏe người bị phơi nhiễm với chất da cam/dioxin”. Hội nghị khoa học Việt-Mỹ về ảnh hưởng của chất độc da cam/dioxin lên sức khoẻ con người và môi trường. Hà Nội, tr 224-231. 
93
Trần Mạnh Hùng, Phạm Thị kim cúc, Đỗ Thị Là và cs (2000), “Nhận xét bước đầu tác dụng của chế phẩm Naturenz trên các cựu chiến binh bị nhiễm chất độc hóa học trong chiến tranh”. UB 10-80, các bệnh do các hóa chất chiến tranh (dioxin), Kỷ yếu công trình, Quyền IV, tr 445-451. 
94
Nguyễn Duy Thăng và cs (2004), “Nghiên cứu các biện pháp nhằm giảm nhẹ gánh nặng bệnh tật và tổn hại sức khỏe cho đối tượng phơi nhiễm và những hậu quả ở các thế hệ tiếp theo của những nạn nhân bị phơi nhiễm trong chiến tranh chất độc hóa học của Mỹ”. Đề tài cấp nhà nhà nước thuộc chương trình 33 “Ban chỉ đạo quốc gia khắc phục hậu quả chất độc hóa học do mỹ sử dụng trong chiến tranh ở Việt Nam”.
95
Nguyễn Trọng Điệp và cs (2012), Nghiên cứu tác dụng chống oxy hóa của viên nang cứng kaviran trên thực nghiệm. Tạp chí Y dược học quân sự, 2-2012, tr. 12-16.
96
Trần Văn Tùng (2010), Nghiên cứu tổn thương hỗn hợp giữa chất độc Diclodietyl sulfid hoặc clovinyldicloasin với vết thương phần mền và hiệu quả của các biện pháp xử trí điều trị tại chỗ. Luận án tiến sỹ Y học, HVQY, Hà Nội, tr 100-131. 
97
Junya Nagayama, Takimi Takasuga và cs (2002), “Tác dụng của gạo cẩm màu lêm men bằng nấm Aspergillus-Oryze (FBRA) làm giảm mức dioxin trong máu của người Nhật”. Hội nghị khoa học Mỹ - Việt Nam về sức khỏe con người và những hậu quả về môi trường của các chất dioxin mầu da cam, Hà Nội, Việt Nam 3/2002, tr 504-508.
98
Nagayama J, Hirakawa H, et al (2011), “Thúc đẩy bài tiết PCDFs và PCDDs bằng FBRA ở bệnh nhân mắc bệnh Yusho”. Tạp chí khoa học độc học, số 18 năm 2011, tr32-36.
99
李香果(1998),中医治疗有机磷农药中毒后遗症神经精神症12例。
山东省平度市中医院(266700)实用中医药杂志1998 年第14卷第8期 (总第66期)。
Lý Hương Quả (1998), nhận xét kết quả điều trị 12 ca di chứng thần kinh, tâm thần do nhiễm độc thuốc bảo vệ thực vật bằng thuốc y học cổ truyền. Bệnh viện y học cổ truyền thành phố Bình Độ, tỉnh Sơn Đông, Trung Quốc (266700), tạp chí ứng dụng y học cổ truyền, kỳ 8, quyển 14-1998 (tổng số 66 kỳ). 
100
林伟民(2000),温经通络痰开窍法救治银环蛇咬伤致呼吸 19 例 福建省泉州市中医院（362000)。 
Lâm Vỹ Dân (2000), Nhận xét kết quả điều trị bằng pháp ôn kinh thông 
lạc, hóa đàm khai khiếu trên 19 bệnh nhân bị rắn cạp nong cắn. Bệnh viện y học cổ truyền thành phố Tuyền Châu, tỉnh Phúc Kiến, Trung Quốc (362000).
101
陶玉侠(2010),中药薰蒸治疗有机磷农药中毒的护理体会。安徽省太和县中医院,安徽太和 236600。 
Đào NGọc Hiệp (2010), kinh nghiêm chăm sóc hộ lý điều trị xông hơi thuốc y học cổ truyền trên bệnh nhân nhiễm độc thuốc BVTV, Bệnh viện Trung Y, huyện Thái Hòa, tỉnh An Huy, TQ (236600).
102
张 敏 倪代梅 班文明 靳 萍 胡 敏 杨素梅 岳 玲(2010),
中药熏蒸配合治疗急性有机磷农药中毒疗效观察。中国中医急症 2010年10月第19卷 第10期。 
Trương Mẫn, Nghê Đại Mai, Ban Văn Minh và cs (2010), nhận xét kết quả lâm sàng kết hợp điều trị xông hơi thuốc y học cổ truyền trên bệnh nhân nhiễm độc thuốc bảo vệ thực vật cấp tính. Tạp chí các chứng bệnh cấp tính, trung y Trung Quốc, Kỳ 10, quyển 19, tháng 10/2010
103
苗木,刘迪(2012),中药汤剂洗胃治疗例重症急性有机磷农药中毒的护当代护士12年5月下旬刊。
工作单位：1.236600 太和 安徽省太和县中医院, 2.236600 安徽省太和县人民医院,收稿日期。
Miêu Mộc, Lưu Địch (2012), Điều trị nhiễm độc thuốc bảo vệ thực vật cấp tính nặng dùng thuốc y học cổ truyền rửa dạ dày. Tạp chí điều dưỡng tháng 5/2012. Đơn vị công tác Bệnh viện nhân dân, huyện Thái Hòa, tỉnh An Huy, TQ (236600).
104
崔传东(2013),中药分期辨证论治重度有机磷农药中毒临床察。
中国中医急症2013年2月第22卷第2期(山东省泰安市中医医院山东泰安271000)。 
Thụy Truyền Đông (2013), Biện chứng luận trị nhiễm độc thuốc bảo vệ thực vật mức độ nặng. Tạp chí các chứng bệnh cấp tính, trung y Trung Quốc, kỳ 2 quyển 22, tháng 2/2013 Bệnh viện y học cổ truyền thành phố Thái An, tỉnh Sơn Đông, Trung Quốc)
105
孔丽梅(2013),中药汤剂洗胃治疗重症急性有机磷农药中毒的急救与护理 (长春中医大学附属医院,吉林长春130021）
文章编号：1671-8194（2013)31-0228-02.
Tôn Lệ Mai (2013), Cấp cứu và hộ lý điều trị nhiễm độc thuốc bảo vệ thực vật nặng dùng thuốc Y học cổ truyền rửa dạ dày (Bệnh viện phụ thuộc trường đại học Trường Xuân, thành phố Trường Xuân, tỉnh Cát Lâm, Trung Quốc 130021), số 1671-8194（2013)31-0228-02.
106
赵宗恕(2014),发明专利申请。中华人民共和国国家知识产权局, 地址150080黑龙江省哈尔滨市南岗区西大,103908592A(43)申请公布日2014。 
Triệu Tông Thư (2014), Bản quyền phát minh chuyên lợi. Cục bản quyền tri thức, nước cộng hòa nhân dân Trung Quốc. Địa chỉ số 150080 khu đại tây Nam Cương, thành phố Cáp Nhĩ Tân, tỉnh Hắc Long Giang, Trung Quốc. Công bố phát minh (43) 103908592A, năm 2014.
107
王宝云(2016),中药汤剂灌洗胃对急性重度有机磷农药中毒患者的急救效果。天津市泰达医院(天津 300457)医疗装备 2016 年 8 月第 29 卷第 16 期。 
Vương Bảo Vân (2016), nhận xét hiệu quả cấp cứu điều trị bệnh nhân nhiễm độc thuốc bảo vệ thực vật nặng bằng phương pháp rửa dạ dày dung thuốc y học cổ truyền (Bệnh viện Thái Đạt thành phố Thiên Tân,Trung Quốc, số 300457, tạp chí trang bị y học, kỳ 16, quyển 29, tháng 8/2016)
108
Trần Quốc Bảo (2010), “Các bài thuốc thường dùng trong y học cổ truyền và ứng dụng lâm sàng”. Nhà xuất bản Quân đội Nhân dân, Hà Nội - 2010, tr 212-215.
109
高新彦, 唐尚友 (2007), 补中益气汤现代研究与应用人民军医出版社, 出版时间: 2007- 05.ISBN: 978-7-5091-0805-5.
Cao Tân Nhạn, Đường Thượng Hữu (2007), nghiên cứu và ứng dụng bài bổ trung ích khí thang hiện nay. NXB y học quân sự nhân dân, 2007- 05. ISBN: 978-7-5091-0805-5.
110
臧力铭（2014):补中益气汤的主要药理作用及研究进展。浙江畜牧兽医, 中图分类号: S853.9 文献标识码:B文章编号: 1005-7307 (2014)03-0018-002.
Đới Lực Danh (2014), “Nghiên cứu tác dụng dược lý chủ yếu của bài Bổ trung ích khí thang”. Tạp chí tăng y tu mục, tỉnh Chiết Giang, TQ, số đồ mục S853.9, mã B, số 1005-7307（2014）03 - 0018- 002.
111
Cây thuốc và động vật làm thuốc ở Việt Nam (2011), Nhà xuất bản khoa học kỹ thuật, Hà Nội, tập I, tr 161; 158; 326; 432; 541; 732, 739, 831; 876; 946.
112
Cây thuốc và động vật làm thuốc ở Việt Nam (2011), Nhà xuất bản khoa học kỹ thuật, Hà Nội, tập II, tr 99; 118; 216; 545; 651; 660; 844; 883; 948; 1052.
113
Bộ Y tế (2009), Dược điển Việt Nam IV, Nhà xuất bản Y học, tr 124-128, 231- 236, 276- 279, 321- 330, 432- 438.
114
Litfield, Wilcoxon (1949), “A simlified method of evaluating dose effect experiments”, J. Pharmacol. Exp. Ther, pp 99-113.
115
Bộ Y tế (1996), Quyết định số 371/BYT-QĐ, “Quy chế đánh giá tính an toàn và hiệu lực thuốc cổ truyền”. 
116
World Health Organisation (2000), General Guidelines for Methodollogies on Research and Evaluation of Traditional Medicine, pp 42-51.
117
 Đỗ Trung Đàm (1996), Phương pháp xác định độc cấp tính của thuốc, NXB-Y học, tr 11-20.
118
Wallace Hayes (2001), Principles and Methods of Toxicology, Raven Press, 2001.
119
OECD-407 (2008), Repeated Dose 28-Day Oral Toxicity Study in Rodents, Guidelines for the testing of chemicals.
120
OECD-404 (2002), OECD Guidelines for The Testing of Chemicals, Acute Dermal Irritation/Corrosion, tr 1-13.
121
Quyết định của Bộ trưởng Bộ Y tế số 3113/1999/QĐ-BYT ngày 11-10-1999 Ban hành tiêu chuẩn giới hạn vi khuẩn, nấm mốc trong mỹ phẩm và phương pháp thử kích ứng trên da.
122
OECD-436 (2009), Test Guideline 436: Acute Inhalation Toxicity - Acute Toxic Class Method, pp1-28
123
Hoàng Quang, Phan Hải Nam (2010), Hóa sinh Y học, nhà xuất bản Y học, Hà Nội-2010, tr 477-488; 540-570; 598-608.
124
Evgeny T. Denisov Igor B. Afanas’ev (2005), “Oxidantion and Antioxidants in Organic Chemistry and Biology” Taylor & Francis, p 908 - 916.
125
Jonath E. Prousky ND, MSc (2011), “Niacin for detoxi fication: A Little-known Therapeutic Use” Journal of Orthomolecular medicine Volume 26, Number 2. P 86.
126
Ministry of Health and Welfare Japan (1999), Report on Tolerable Daily Intake (TDI) of Dioxin and Related Compounds (Japan). Environmental Health Committee of the Central Environment Council (Environment Agency) Living Environment Council, and Food Sanitation Investigation Council (Ministry of 35 Health and Welfare), June 1999.
127
Allan H Smith, MB, ChB, PhD; Peggy Lopipero, MPH (2001): Evaluation of the toxicity of dioxins and dioxin-like PCBs: A health risk appraisal for the New Zealand population. Published by Ministry for the Environment; PO Box 10-362; Wellington. February 2001; pp: 9.
128
David Borthwick (2005), National Dioxins Program, Technical Report No. 12. Prepared by the Office of Chemical Safety July 2005; pp vii and 185-190. 
129
Dympna Gallagher, Steven B Heymsfield, et al (2000), “Healthy percentage body fat ranges: an approach for developing guidelines based on body mass index”. Am J Clin Natur 2000; 72.694-701. Printed in USA @ 2000 American Society for Clinical nutrition.
130
 (2002), 中 药 新 药 临 床 研 究 指 导 原 则 , 中 国 医 药 科 技 出 版 社, 北 京。pp 378 - 383。
Trịnh Thụ Du (2002), Nguyên tắc chỉ đạo nghiên cứu thuốc y học cổ truyền trên lâm sàng. NXB khoa học, Bắc Kinh, Trung Quốc (2002), 
tr 378-383.
131
Nguyễn Văn Tường và cs (2010), “Ứng dụng phương pháp Hubbard để thanh thải chất độc ra khỏi cơ thể”. Báo cáo tổng kết đề tài nghiên cứu Khoa học cấp Thành phố Hà nội, tr 78-92.
132
Hoàng Đình Cầu, Trần Mạnh Hùng và cs (2000), “Chẩn đoán các bệnh nghi do dioxin”. Các bệnh do các hóa chất chiến tranh (dioxin), Kỷ yếu công trình, Quyền IV, UB 70-80, tr 341-346.
133
Ban 10-80, Bộ Y tế (Việt Nam) (2006) và Công ty tư vấn Môi trường Hatfield (Canada), “Phát hiện một số điểm nóng mới, ô nhiễm chất da cam/dioxin ở Việt Nam”, Hà Nội, Việt Nam-2006, tr 01-79.
134
Olaf Paepke và Arnold Schecter (2002), “Transfer of dioxins to human: importance of sediment/soil contaminnation for food of animal origin”. United states - vietnam scientific conference on human health and environmental effects of Agent orange/dioxin march 3-6, 2002, Ha Noi, Viet Nam. pp 881-891.
135
Daniel Svoboda (2016), “Đánh giá nguy cơ phơi nhiễm dioxin tại sân bay Biên Hòa”. Tài liệu hội thảo quốc tế về chất độc da cam/dioxin, Hà Nội, Việt Nam, 8-2016, tr 112-117.
136
Thân Thành Công, Nam Diệu Linh và cs (2016), “Hậu quả chất độc da cam/dioxin về môi trường và công tác xử lý ô nhiễm tại các điểm nóng”. Tài liệu hội thảo quốc tế về chất độc da cam/dioxin, Hà Nội, Việt Nam, 8-2016, tr 32-37.
137
Biovin TG, Hang NM, Sơn LK và cs (2016), “Ô nhiễm chất da cam/dioxin trong môi trường và chuỗi thức ăn tại các vùng ô nhiễm nặng Đà Nẵng, Biên Hòa và Phù Cát”. Tài liệu hội thảo quốc tế về chất độc da cam/dioxin, Hà Nội, Việt Nam, 8-2016, tr 80-83.
138
Nguyễn MH, Biovin TG, Dwernychuk w và cs (2011), “Nồng độ dioxin trong máu và sữa mẹ tại một số khu vực gần các điểm nóng sân bay Biên Hòa và Đà Nằng Việt Nam”. Tạp chí khoa học độc học, số 18- 2011, tr 4-9.
139
Hang NM, Boivin TG, Sơn LK và cs (2016), “Nồng độ dioxin trong máu và sữa mẹ tại một số khu vực gần các điểm nóng sân bay Biên Hòa và Đà Nẵng, Việt Nam”. Tài liệu hội thảo quốc tế về chất độc da cam/dioxin, Hà Nội, Việt Nam, 8-2016, tr142-146.
140
Nguyễn Hoàng Thanh, Đỗ Quyết, Nguyễn Liễu, Nguyễn Bá Vượng (2014), “Cơ cấu bệnh tật ở nạn nhân chất độc hóa học/dioxin điều trị tại Bệnh viện 103”, Tạp chí Y học Việt Nam tháng 12 - số 2/2010, tr 55-59.
141
Nguyên Duy Bắc, Lê Bách Quang và cs (2011), “Nghiên cứu môi liên quan giữa một số bệnh và tiền sử phơi nhiễm CĐHH/dioxin của cựu chiến binh điều trị bệnh viện 103, 108 và 175”. Tạp chí khoa học độc học, số 18-2011, tr 10-14.
142
Đỗ Thục Trinh, Nguyễn Liễu và cs (2000), “Điều tra cơ cấu bệnh tật ở một vùng đã chịu ảnh hưởng trực tiếp của chất độc hóa học những năm 1966-1968”. Các bệnh do các hóa chất chiến tranh (dioxin), Kỷ yếu công trình, Quyền IV, UB 10-80 tr 295-303.
143
Nguyễn Hoàng Thanh, Nguyễn Bá Vượng và cs (2014), “Nghiên cứu sự thay đổi mạch, nhiệt độ, huyết áp trong phòng xông hơi 20 phút đầu và nồng độ cortisol nước tiểu của bệnh nhân tham gia chương trình khử độc tố”, Tạp chí Y học thực hành ((946) - số 12/2014, tr 68-70.
144
Trần Mạnh Hùng, Lê Thái Hằng, Nguyễn Văn Ích (2000), “Nhận xét bước đầu tác dụng của nước REMINDA (Hàn Quốc) đối với bệnh nhân là cựu chiến binh bị nhiễm chất độc hóa học chiến tranh”. Các bệnh do các hóa chất chiến tranh (dioxin), Kỷ yếu công trình, Quyền IV, UB 10-80, tr 412-425.
145
Nguyễn Thị Hà, Nguyễn Nghiêm Luật, Phạm Thiện Ngọc (2008), “Ảnh hưởng của chất da cam/dioxin lên các hệ thống enzym, chuyển hóa chất, nội tiết, thần kinh và tâm thần” Tác hại của dioxin đối với người Việt Nam, NXB Y học, Hà Nội - 2008, tr 189-222. 
146
Nguyễn Hoàng Thanh, Đỗ Quyết và cs (2010), “Biến đổi một số chỉ tiêu miễn dịch và hoạt độ enzym chống oxy hóa ở nạn nhân chất độc hóa học/dioxin điều trị tại Bệnh viện Quân Y 103”. Tạp chí Y dược học quân sự, số 9-2010, tr 31-33.
147
Phạm Thế Tài, Nishijo Muneko và cs (2016), “Nồng độ dioxin trong máu và thói quen sử dụng thực phẩm của người dân sinh sống quanh sân bay Biên Hòa-một điểm nóng ô nhiễm dioxin tại Việt Nam”. Tạp chí Y Dược học quân sự, số 5-2016, tr 20-27.
148
Manh HD, Kito T, et al (2013), “Mức dioxin cao trong huyết thanh của người già Việt Nam: phơi nhiễm trong quá khứ hay phơi nhiễm hiện tại”. Tạp chí khoa học độc học, số 26 - 2013, tr 43- 49.
149
Hoàng Mạnh An, Đỗ Quyết, Nguyễn Hoàng Thanh và cs (2014), “Đánh giá hiệu quả điều trị bằng phương pháp giải độc không đặc hiệu thải Dioxin và các đồng phân trong cơ thể ở những người phơi nhiễm chất da cam/dioxin”. (Đề tài KHCN 33.07/11-15). Văn phòng chương trình KHCN 33/11-15. Hội thảo: Một số kết quả nghiên cứu mới về hậu quả chất da cam/dioxin -10/2014, tr 75-81.
150
李忠（2007),“中医气雾透皮治疗的传统理论基础”,中医气雾透皮治疗新法，人民卫生出版社，(2007)pp 22-36。
Lý Trung (2007), “Cơ sở lý luận truyền thống của phương pháp xông hơi qua da bằng thuốc y học cổ truyền”, Phương pháp xông hơi chữa bệnh của thuốc y học cổ truyền, NXB vệ sinh nhân dân Trung Quốc, (2007) trang 22-36.
151
Thu TX, Tuan VH, Lương TQ và cs (2016), “Kết quả bước đầu trong điều trị phục hồi, tăng cường sức khỏe cho người có tiền sử phơi nhiễm chất da cam/dioxin ở Việt Nam bằng phương pháp xông hơi thải độc không đặc hiệu tại tỉnh Thái Bình”. Tài liệu hội thảo quốc tế về chất độc da cam/dioxin, Hà Nội, Việt Nam, 8-2016, tr156-159.
152
Hoàng Văn Huấn, Phạm Khắc Linh và cs (2016), “Ứng dụng chế phẩm Peptit điều hòa sinh học hỗ trợ điều trị cho những người có tiền sử tiếp xúc với chất độc da cam/dioxin bị phì đại lành tính tuyến tiền liệt, suy giảm miễn dịch”. Tài liệu hội thảo quốc tế về chất độc da cam/dioxin, Hà Nội, Việt Nam, 8-2016, tr162-169.
153
Hoàng Đình Cầu, Nguyễn Mỹ Hiền, Phan Thị Phi Phi, và cs (2000), “Nhận xét các biển đổi về máu, gan, thận ở cựu chiến binh đã được điều trị với thuốc “X” của nam Triều Tiên”. Các bệnh do các hóa chất chiến tranh (dioxin), Kỷ yếu công trình, Quyền IV, UB 10-80, tr 407-441.