Nhân một trường hợp ngộ độc artesunate do kê đơn sai, quá liều dẫn đến tử vong trên một trẻ em

Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 14 * Phụ bản của Số 2 * 2010 Nghiên cứu Y học
Hội nghị Khoa học Kỹ thuật Viện Y Tế Công Cộng năm 2009 - 2010 294 
NHÂN MỘT TRƯỜNG HỢP NGỘ ĐỘC ARTESUNATE DO KÊ ĐƠN 
SAI, QUÁ LIỀU DẪN ĐẾN TỬ VONG TRÊN MỘT TRẺ EM 
Huỳnh Hồng Quang1 
TÓM TẮT 
Một bệnh nhi nam 5 tuổi từ vùng SRLH nhập viện sau khi ñược chẩn ñoán sốt rét do P. vivax 
và ñã ñược xử trí bằng artesunate ñường hậu môn liều 200 mg x 2 lần/ ngày x 4 ngày (tổng liều 
1.600mg; 88 mg/kg/ngày). Sau một thời gian cải thiện triệu chứng, ñến ngày thứ 5 sau ñiều trị, 
bệnh nhi trở nên hôn mê, mất ý thức, ñộng kinh, vàng da và xuất huyết tiêu hóa. Thử nghiệm test 
chẩn ñoán Plasmodium ñều âm tính (lam máu, xét nghiệm tủy xương và 2 loại test nhanh). Mẫu 
máu, nước tiểuvà dịch não tủy ñều ñược nuôi cấy ñể tìm vi khuẩn, virus ñều âm tính. Chụp CT 
scan não cho thấy một hình ảnh phù não lan tỏa. Dù ñược ñiều trị tích cực, lâm sàng xấu hơn, 
dẫn ñến ñộng kinh, suy tuần hoàn, giảm huyết cầu toàn phần, suy gan, rối loạn ñông máu, suy 
thận và cuối cùng bệnh nhi tử vong sau 6 ngày nhập viện và sau 13 ngày kể từ khi dùng liều 
Artesunate ñầu tiên. Hội ñồng xem lại hồ sơ an toàn về thuốc của dẫn suất artemisinin về hiệu 
ứng gây ñộc thần kinh tiềm tàng của thuốc này, ñặc biệt dữ liệu dược ñộng học Artesunate dạng 
ñặt hậu môn ñược xem xét, kê ñơn thuốc liều artesunate ñường trực tràng ở ca này bị sai liều 
dùng, cao gấp 7-8 lần so với liều tối ña khuyến cáo, có thể lỗi này dẫn ñến hệ thần kinh trung 
ương “phơi nhiễm” quá nhiều thuốc artesunate gây ñộc thần kinh, ñặc biệt vùng cuống não, trụy 
tuần hoàn không hồi phục tử vong. Theo ý kiến chủ quan từ nhóm nghiên cứu thì có lẽ ñây là ca 
ñầu tiên ñược báo cáo liên quan ñến nhiễm ñộc Artesunate ở người và trẻ em ñặc biệt rất dễ bị 
mắc phải lỗi kê toa do thiếu thận trọng. Do vậy, nhóm nghiên cứu cũng ñề nghị không nên lấy 
các chế phẩm thuốc của người lớn dùng bừa cho trẻ con và khuyến cáo các bệnh viện nên có 
phác ñồ rõ ràng cũng như cách tính liều thuốc ñiều trị sốt rét cho trẻ em, không nên xem trẻ em 
là người lớn thu nhỏ. 
Từ khóa: Ngộ ñộc Artesunate. 
ABSTRACT 
FATAL ARTESUNATE TOXICITY DUE TO WRONG PRESCIPTION, 
OVERDOSE IN A CHILD 
Huynh Hong Quang * Y Hoc TP. Ho Chi Minh * Vol. 14 - Supplement of No 2 – 2010: 294 - 
299 
A 5-year-old boy from a malaria endemic region of our country was admitted to our unit 
after being diagnosed of Plasmodium vivax malaria and treated with rectal artesunate at a dose 
of 200 mg bid for 4 days (total dose 1,600 mg; 88 mg/kg/day). After a period of improvement, at 
the fifth day of treatment he developed unconsciousness, seizures, jaundice and gastrointestinal 
hemorrhage. New tests for Plasmodium were negative (blood smear, bone marrow examination 
and 2 RDTs for Plasmodium falciparum). Blood, urine and cerebrospinal fluid bacterial cultures 
were negative as well as viral tests for central nervous system and liver infections. A 
computerized tomography scan of the brain demonstrated a diffuse brain swelling. Despite 
intensive treatment, the clinical condition worsened to status epilepticus, unresponsive 
hemodynamic collapse, pancytopenia, liver failure, coagulopathy, renal insufficiency and finally 
death 6 days after admission and 13 days after the first dose of artesunate. The Institutional 
1
 Viện Sốt rét KST - CT Quy Nhơn, Bộ Y tế 
Địa chỉ liên lạc:ThS.Huỳnh Hồng Quang ĐT: 0905. 103 496 Email: huynhquangimpe@yahoo.com 
Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 14 * Phụ bản của Số 2 * 2010 Nghiên cứu Y học
Hội nghị Khoa học Kỹ thuật Viện Y Tế Công Cộng năm 2009 - 2010 295 
Review Board waived the need for consent. The safety profile of artemisinin derivatives has been 
questioned because of their potential neurotoxic effects. In this case, the particular 
pharmacokinetic profile of artesunate suppositories and prescription error at a dose at seven fold 
higher than the maximum recommended for the drug, could have caused a protracted central 
nervous system exposure to very high levels of artesunate leading to toxicity especially to the 
brain stem, which explains the unresponsive hemodynamic collapse responsible for the death of 
our patient. To our knowledge, this could be the first reported case of artesunate intoxication in 
humans. Children are particularly vulnerable to inadvertent prescribing errors. We caution 
against using adult preparations for pediatric treatment and suggest that hospitals should update 
their prescribing formulary for pediatric treatment of malaria. 
Keywords: Artesunate intoxication in humans. 
TRÌNH BÀY CA BỆNH 
Bệnh nhi nam 5 tuổi có tiền sử nhiễm trùng hô hấp trên cách 2 tuần trước khi nhập viện, ñược 
ñiều trị bằng Amoxicillin và hoàn toàn không có gì xảy ra về mặt lâm sàng. 7 ngày sau ñó, cậu ta 
lên cơn sốt, rối lọan tiêu hóa và nôn. Thầy thuốc ñịa phương tại một vùng cận nhiệt ñới có lưu 
hành sốt rét của Ecuador chẩn ñoán sốt rét P. vivax. Điều trị bằng Artesunate ñặt hậu môn (liều 
200mg x 2 lần/ ngày x 4 ngày, tổng cộng 1.600mg; trong khi trọng lượng cậu bé là 18kg), thuốc 
primaquine và thuốc hạ sốt cũng ñược kê toa. Sau một thời gian cải thiện, ñến ngày ñiều trị thứ 5, 
bệnh nhân xuất hiện hôn mê, mất ý thức và trở nên thất ñiều hay mất ñiều hòa vận ñộng. Sau ñó, 
bệnh nhi sốt và xuất hiện các cơn co giật và tăng ñộng, vàng da, tiểu vàng ñậm và xuất hiện máu 
trong phân. Ghi nhận tại bệnh viện còn có hạ huyết áp, thiếu máu, hạ ñường huyết và suy tế bào 
gan. Xét nghiệm lam máu tìm Plasmodium thì âm tính và chụp CT scan sọ não ñều bình thường. 
Các bác sĩ tại bệnh viện ñịa phương bắt ñầu dùng kháng inh, dịch truyền tĩnh mạch, diazepam và 
chuyển lên bệnh viện tuyến trên vì tình trạng lâm sàng quá nặng và cơn ñộng kinh cứ lặp ñi lặp 
lại. 
Lúc nhập viện tuyến trên, ghi nhận tình trạng bệnh nhân rất nặng với sốt, vàng da, 2 chân 
sưng phồng và xuất huyết tại các vết tiêm, tại môi và lợi răng. Qua sonde dạ dày biểu hiện ra xuất 
huyết và ñại tiện phân ñen. Bệnh nhân hoàn toàn mất ý thức và nhiều cơn rung giật kiểu ñộng 
kinh bên chi trên (T). Không có dấu hiệu bất thường về tim mạch, phát hiện gan to 3cm dưới bờ 
sườn. Xét nghiệm bằng 2 test nhanh cho P. falciparum và xét nghiệm tủy xương tìm Plasmodium 
ñều âm tính. Các xét nghiệm ion ñồ, thấy hạ can xi máu, giảm magne máu, hạ ñường huyết, thiếu 
máu, test chức năng gan bất thường, giảm tiểu cầu, thời gian chảy máu kéo dài. Xét nghiệm dịch 
não tủy bình thường. Cấy máu, nước tiểu và dịch não tủy tìm vi khuẩn ñều âm tính. Các xét 
nghiệm virus herpes 1 và 2 (IgG, IgM), cytomegalovirus (IgM), Epstein-Barr virus (IgM), viêm 
gan A virus (IgM) và viêm gan B virus (HBsAg) cũng ñều âm tính và chụp lại CT scan ñầu cho 
thấy hình ảnh phù não lan tỏa không kèm tổn thương khu trú. Không ño ñược nồng ñộ artesunate 
hoặc dihydroartemisinin huyết tương lúc ñó. 
Mặc dù ñược chăm sóc và ñiều trị tích cực, giúp cải thiện chức năng gan, song tình trạng 
bệnh nhân vẫn xấu ñi vì tình trạng ñộng kinh, giảm huyết cầu toàn thể và ñặc biệt giảm dần bạch 
cầu ña nhân trung tính do hiện tượng ức chế tủy xương, và dấu trụy tuần hoàn nặng không hồi 
phục với các liệu pháp dịch truyền và liệu pháp thuốc hoạt mạch và tăng co bóp cơ tim thất bại. 
Sự suy huyết ñộng học này là một biến chứng do suy thận và cuối cùng bệnh nhi tử vong sau 6 
ngày kể từ khi nhập viện và 13 ngày kể từ khi dùng artesunate liều ñầu tiên. Chẩn ñoán cuối cùng 
của chúng tôi là ngộ ñộ tử vong do artesunate quá liều từ kê ñơn thuốc không thận trọng. 
BÀN LUẬN 
Hiện nay các thầy thuốc Ecuador sử dụng thuốc mới như các dẫn chất artemisinin. Một số 
nghiên cứu thử nghiệm lâm sàng ñược tiến hành ở châu Phi và châu Á, cũng ñã xác ñịnh là thuốc 
Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 14 * Phụ bản của Số 2 * 2010 Nghiên cứu Y học
Hội nghị Khoa học Kỹ thuật Viện Y Tế Công Cộng năm 2009 - 2010 296 
dung nạp tốt; tuy nhiên, nhiều bệnh nhân xuất hiện tác dụng phụ trên hệ thần kinh (Price RN., 
2000) và thực tế cho thấy ñọc tính thần kinh tiềm tàng ñã thể hiện qua nghiên cứu trên ñộng vật. 
Các dẫn suất từ artemisinin là thành phần chính yếu của cây thanh hao hoa vàng. Người ta ñã sử 
dụng nhiều thế kỷ qua trong lĩnh vực y học cổ truyền Trung Quốc ñể ñiều trị các bệnh lý có sốt. 
Các nhà khoa học Trung Quốc ñã khám phá ra hoạt tính chống sốt rét của chúng vào năm 1972, 
nhưng mãi ñến năm 1979 mới công bố khi họ báo cáo trong y văn thế giới. Các hợp chất khác 
ñược tổng hợp từ dạng tự nhiên của dẫn suất artemisinine. Arteether và Artemether các esther 
ưa dầu ñược sử dụng bằng các ñường khác, ngoại trừ ñường tiêu hóa; Artesunate lại là một 
hemisuccinate hòa tan ñược trong nước nên sử dụng bằng nhiều con ñường khác nhau (uống, 
trực tràng, tiêm). Các hợp chất này có thể chuyển thành Dihydroartemisinin (DHA), một 
dạng hoạt hóa của các thuốc này, khi ñó mới có chức năng ñiều trị sốt rét. DHA cũng ñược 
tổng hơp dùng cho ñường uống. Các dẫn suất artemisinin cũng chuyển thành các chất chuyển 
hóa có hoạt tính Artenimol sau khi dùng qua ñường uống hoặc ngoài ñường uống. Tỷ lệ 
chuyển ñổi như thế, ñối với Artesunate là cao nhất(1,2). 
Mặc dù Artesunate và các dẫn suất artemisinin khác ñược sử dụng chủ yếu trong ñiều trị sốt 
rét, nhưng chúng cũng còn ñược dùng ñể ñiều trị bệnh sán máng, bệnh toxoplasmose và bệnh 
phổi do nhiễm Pneumocystis carinii.. Trong sốt rét, Artesunate có hiệu quả chống lại 4 loại 
KSTSR ở người, kể cả kháng ña thuốc. Vì lý do này, Artesunate ñược khuyến cáo sử dụng trong 
những vùng lưu hành ña kháng thuốc do P. falciparum; có thể kết hợp với các thuốc tác ñộng kéo 
dài như Mefloquine ñể làm giảm tỷ lệ tái phát và khả năng phát triển kháng của KSTSR. 
Artesunate dạng ñặt hậu môn ñược khuyên dùng trong các tình huống các chế phẩm khác không 
có sẵn hoặc một số trường hợp ñặc biệt(2). 
Liều khuyến cáo sử dụng thuốc Artesunate là 2 mg/kg/ngày trong 5 ngày khi dùng ñơn trị 
liệu (trong ngày ñầu, 4 mg/kg/ngày), hoặc 4 mg/kg/ngày trong 3 ngày khi cho artesunate phối 
hợp với các thuốc khác như Mefloquine. Tổng liều cả 2 thể thức là 12 mg/kg. Một nghiên cứu về 
dược ñộng học thuốc Artesunate ñặt hậu môn cho biết tỷ lệ sạch ký sinh trùng là 97-100% với 
liều từ 0.86-2.55mg/kg. Bệnh nhân ở ñây ñã dùng liều Artesunate ñặt là 22 mg/kg/ngày thì tổng 
liều 88 mg/kg/ngày (một liều gấp 7-8 lần cao hơn liều tối ña cho phép). Bàn về những khía cạnh 
liên quan ñến chỉ ñịnh ñiều trị Artesunate, nên quan tâm: 
Sạch ký sinh trùng tối ña bằng artesunate khi ñạt liều 2 mg/kg; 
Sự khác biệt về nồng ñộ thuốc trong huyết tương giữa các cá nhân cũng rất quan trọng; ñặc 
biệt nồng ñộ ấy khi dùng bằng ñường uống và ñường trực tràng thuốc artesunate; 
Artesunate viên ñặt hậu môn có liên quan ñến hệ thần kinh trung ương kéo dài khi phơi 
nhiễm với thuốc, ñặc biệt khi dùng liều lặp lại, tác ñộng như một hình thành "kho chứa”; 
Sự khó khăn trong ñánh giá ngưỡng an toàn và ñộ chính xác về nồng ñộ thuốc artesunate 
trong huyết tương, các liều hiện ñang dùng chủ yếu là do kinh nghiệm, ñiều ñó ñã thấy qua các 
phác ñồ khác nhau ñối với artesunate viên ñặt; sự lựa chọn liều tối ưu cho chính xác ñòi hỏi phải 
nghiên cứu kỹ về vấn ñề dược ñộng học; 
WHO cảnh báo rằng việc kê toa như thế này nên dựa vào các dữ liệu lâm sàng có sẵn, mà 
ñiều này lại thiếu trong trong phác ñồ ñiều trị và những cảnh báo về vấn ñề sử dụng bừa bãi 
không kiểm soát. Việc sử dụng bừa bãi và tùy tiện các dẫn suất artemisinin, ñặc biệt trong các ca 
sốt rét không biến chứng, cấp tự ñiều trị và ñiều trị lặp lại bằng ñường uống cũng là các quy cách 
thực hành thường thấy, có thể dẫn ñến phát triển và lan rộng kháng thuốc nhanh chóng, chưa kể 
ñến ngộ ñộc; 
Tất cả tác dụng phụ của artesunate ñến nay vẫn chưa biết thấu ñáo. Do vậy, ñộc tính thần 
kinh tiềm tàng và các dạng ngộ ñộc khác do artesunate là một vấn ñề cần nghiên cứu kỹ. 
Những mô hình trên ñộng vật cũng ñã thực hiện ñể mô tả chi tiết về cơ chế gây ñộc thần kinh, 
Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 14 * Phụ bản của Số 2 * 2010 Nghiên cứu Y học
Hội nghị Khoa học Kỹ thuật Viện Y Tế Công Cộng năm 2009 - 2010 297 
vị trí tổn thương trên hệ thần kinh trung ương và hậu quả của các tổn thương ñó. Người ta cũng 
ñã chỉ ra tác ñộng ñộc tính chủ yếu của dẫn suất artemisinine là trên vùng thân não. Nuôi cấy tế 
bào của các mô này so với nuôi cấy của neuron vỏ thần kinh và tế bào hình sao. Kết quả chỉ ra 
rằng các nhóm tế bào thân não rất nhạy với với các dẫn suất artemisinin-mà lại nhạy một cách 
chọn lọc. Cơ chế phân tử mô tả sự thoái hóa thần kinh các tế bào này là do quá trình giáng hóa 
các adenosine triphosphate nội bào và sự thay ñổi tế bào xương kèm tổn thương chuỗi hô hấp 
cùng biến ñổi hệ lưới nội mô(5,4). Một cơ chế thứ 3 là các stress oxy hóa có sự peroxidase các lipid 
và giải phóng các oxy hoạt hóa; các cơ chế này cũng giải thích ñặc tính của thuốc chống sốt rét 
thuộc các dãn suất artemisinin. Sự cảm ứng của tổng hợp enzyme oxy hóa cũng ñược ñánh giá và 
chỉ thấy tăng trong các tế bào hình sao. Các enzyme này là khởi ñầu cho quá trình oxy hóa xảy và 
cơ chế ñối kháng với các stress oxi hóa. Cơ chế này cũng biểu hiện khác nhau về tính nhạy cảm 
tổn thương giữa các tế bào thần kinh và tế bào không phải thần kinh, nhưng lại giống nhau giữa 
các neurone thân não và vỏ não(6,7). Các tác giả cho biết sự khác biệt này là do ñộng học của thuốc 
vì các các tế bào thần kinh thuộc vỏ não bị nhiễm ñộc sau một thời gian dài. 
Những hậu quả trên hô hấp hoặc tuần hoàn có thể do các thương tổn các nhân tế bào 
khổng lồ trong phần thân não và phần tủy. Các nhân này là một trong ba nhóm hình thành 
nên lưới tủy. Sự nhiễu loạn của chúng cũng có thể dẫn ñến thay ñổi giấc ngủ, mất ý thức và 
tập trung. Tổn thương phần ñuôi tủy có thể dẫn ñến hạ huyết áp và rối loạn mạch. Sự rối loạn 
huyết ñộng không thể can thiệp trên bệnh nhân ñôi khi gặp trên nhiễm ñộc thân não không 
hồi phục ñược. 
 Người ta cũng chỉ ra rằng ñộc tính tùy thuộc vào ñặc tính ưa lipid của thuốc, ñiều này cho 
phép sự phơi nhiễm với hệ thần kinh trung ương của mỗi loại thuốc cao cũng khác về mức ñộ 
phân tử giữa các dẫn suất artemisinine. Đặc biệt, Artesunate-một loại dẫn suất hòa tan ñược trong 
nước của DHA, có ñộc tính thần kinh ít hơn một cách có ý nghĩa so với chỉ ñịnh ñường tiêm bắp 
các loại hợp chất ưa lipid Artemether và Arteether; nhưng dạng viên ñặt hậu môn Artesunate có 
một phương thức khác; tương tự như dạng thuốc ngoài ñường uống của Artemether và Arteether. 
Dữ liệu về dược ñộng học của Artemether, Arteether và Artesunate viên ñặt hậu môn cho biết sẽ 
tác ñộng như một “cỗ tích lũy” trong hệ thần kinh trung ương, ñây chính là yếu tố chính gây 
nhiễm ñộc thần kinh, hơn là giải thích theo hướng nồng ñộ thuốc trong huyết tương cao hoặc 
khác biệt nội sinh trong cơ chế tác ñộng của thuốc giữa các dẫn suất của artemisinin. 
Krishna và cộng sự ñã báo cáo nồng ñộ ñỉnh của thuốc Artesunate có thể ñạt ñược phải 
mất nhiều giờ trên các bệnh nhân dùng ñược chỉ ñịnh dùng Artesunate ñường ñặt hậu môn và 
họ ñề nghị rằng tỷ lệ hấp thu của artesunate có thể giới hạn khi cho bằng ñường trực tràng. 
Ngoài ra, thời gian bán hủy ñào thải (elimination half-life) của Artesunate viên ñặt dường 
như kéo dài, hậu quả hấp thu chậm hơn. Phương thức dược ñộng học này là chủ yếu bởi vì 
ñộc tính thần kinh trên mô hình hình thực nghiệm ñộng vật cho biết có mối liên quan với 
công thức các dẫn xuất artemisinin là có giải phóng thuốc tương ñối chậm, thay vì các công 
thức hấp thu nhanh, ñộc tính thần kinh dường như xảy ra khi có sự phơi nhiễm liên tục với hệ 
thần kinh trung ương ñến một mức ñộ ñộc của thuốc(3,5). Các hiện tượng này có lẽ xảy ra khi 
sử dụng liều lớn và công thức thuốc artesunate viên ñạn là do ñặc tính dược ñộng học của 
chúng. 
Độc tính thần kinh do các dẫn xuất artemisinin sinh ra nhiều thay ñổi về hình thể học khác 
nhau như các mô hình chết tế bào thần kinh khác nhau, bệnh lý tăng sinh thần kinh ñệm, bệnh lý 
sợi trục thần kinh thoái hóa và phá hủy cấu trúc sợi myelin. Sự phá hủy này có lẽ do quá trình 
peroxidase các lipide. Vị trí giải phẩu ñặc biệt của tổn thương trong thân não và hậu quả của 
chúng cũng ñã ñược nghiên cứu trên chuột, khỉ (Macaca mulatta). Sau ñó, các thử nghiệm chủ 
yếu xảy ra trên các nhân trước tiểu não của ñoạn tủy sống ñi vào trong não, gần cầu não. Các 
nhân khác bị ảnh hưởng là các nhân phụ bên, gồm nhiều tế bào lớn, tế bào nhỏ và nhân phụ cạnh 
Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 14 * Phụ bản của Số 2 * 2010 Nghiên cứu Y học
Hội nghị Khoa học Kỹ thuật Viện Y Tế Công Cộng năm 2009 - 2010 298 
giữa, nhân lưới và nhân quanh hạch (nhân của Staderini, nhân Roller và nhân trước hạch). Tổn 
thương các vị trí giải phẩu này có thể giải thích cho các triệu chứng lâm sàng của ñộc tính thần 
kinh như rối loạn tư thế, dáng ñi, thay ñổi cử ñộng mắt và rối loạn chức năng ñiều hòa vận ñộng, 
loạn nhịp, hạ huyết áp và có thể diễn tiến nghiêm trọng và không ñáp ứng với ñiều trị-chẳng hạn 
như ca bệnh này. 
Một nghiên cứu khác do Genovese và cộn sự thực hiện trên các chuột, cho biết các nhân thân 
não bị ảnh hưởng là nhân trám, nhân thang và nhân tiền ñình trước. Các tác giả cũng ñã mô tả các 
dấu hiệu lâm sàng của ngộ ñộc như dấu hiệu rung rũ cánh, bất thường dáng ñi, hôn mê, ngủ lịm. 
Các nghiên cứu thực hiện trên chuột cho những kết quả tương tự liên ñới ñến các tổn thương ở 
vùng thấp của thân não, nơi mà nhân thang (trapezoid nuclei), nhân tế bào lưới khổng lồ 
(gigantocellular reticular nuclei) và vùng trước tiểu não, cuống não ñịnh vị. Trên các ñộng vật có 
biểu hiện thay ñổi hành vi và rối loạn dáng ñi, tương tự dấu lâm sàng trên bệnh nhân này. Các 
nghiên cứu khác trên ñộng vật là ñộc tính trên huyết học do các gốc tự do từ artesunate. Bệnh 
nhân ở ñây biểu hiện diễn tiến nặng với giảm huyết cầu toàn thể(3). 
Vì sốt rét cấp tính liên quan ñến các triệu chứng buồn nôn, sự mệt mỏi, nôn mửa, ñau bụng, 
chóng mặt, nhức ñầu, tiêu chảy, và trong những ca sốt rét do P. falciparum, có triệu chứng thần 
kinh trong pha cấp của bệnh, chúng ta thường khó chẩn ñoán phân biệt triệu chứng bệnh với các 
tác dụng ngoại ý của thuốc. Tuy nhiên, các nghiên cứu lâm sàng cũng ñã cho biết các tác dụng 
phụ của các dẫn suất artemisinine khi dùng ñơn thuần hoặc phối hợp với các thuốc ñiều trị sốt rét 
khác. Các tác dụng phụ trên hệ thần kinh bao gồm loạn thần, hội chứng trầm cảm, lo âu, khó ngủ, 
hội chứng tâm thần khaỏng 1 tuần sau ñiều trị; ñộng kinh, hôn mê, rối loạn khả năng thực hiện 
các cử ñộng ñối nghịch (dysdiadochokinesis); thời gian thoát khỏi hôn mê và cắt cơn co giật kéo 
dài; hội chứng sau ñiều trị gồm hội chứng tiểu não (thất ñiều hoặc rối loạn lời nói); hôn mê và 
cơn co giật kéo dài. 
Price và cộng sự thực hiện các thử nghiệm về thần kinh học trên 307 bệnh nhân ñiều trị bằng 
Artemether và 1664 bệnh nhân ñiều trị Artesunate; Tất cả bệnh nhân ñều lớn hơn 5 tuổi và 77% 
trong số bệnh nhân cũng ñiều trị bằng Mefloquine. 6/733 (0.8%) bệnh nhân không có triệu chứng 
rối loạn thần kinh lúc nhập viện nhưng xuất hiện triệu chứng thần kinh vào ngày thứ 2; tất cả ñều 
rối loạn thăng bằng (thất ñiều, 3 ca không thể ñứng bằng chân). Các dấu hiệu này cũng là cảm 
giác do ca bệnh này khai, sau ñó bất tỉnh, mất ý thức và ñộng kinh). Một bệnh nhân có dấu hiệu 
rung giật nhãn cầu và bệnh nhân khác có biểu hiện chóng mặt, nhức ñầu và yếu người. Chỉ 1 ca 
vẫn còn rối loạn thần kinh ñến ngày thứ 14; các bệnh nhân còn lại (ñiều trị 3 ngày bằng 
Artesunate + Mefloquine) dấu chứng thần kinh vẫn còn ñến ngày thứ 42 sau ñiều trị. Họ cũng 
báo cáo 5 bệnh nhân có dấu hiệu co giật toàn thân, 2 trong số ca này là trẻ em dưới 6 tuổi và cơn 
giật xảy ra 6-10 giờ sau khi bắt ñầu dùng Aartesunate và trước khi nhận ñiều trị Mefloquine. Một 
bệnh nhân lớn tuổi có một giai ñoạn tăng ñộng, lắc mạnh toàn thân và không phục hồi sau 24 giờ 
sau dùng Artesunate + Mefloquine. Nhóm nghiên cứu chẩn ñoán loại trừ SRAT thể não ở bệnh 
nhân này vì loại ký sinh trùng vào thời ñiểm phát hiện là P. vivax và sau ñiều trị bằng Artesunate, 
các test chẩn ñoán Plasmodium tại bệnh viện ñều âm tính. 
Tác dụng phụ cũng ñược báo cáo từ các dẫn suất artemisinin là ñáp ứng tế bào hồng cầu lưới 
rất kém, hạ ñường huyết, tăng nhịp tim, khoảng QT kéo dài, buồn nôn, nôn mửa, chán ăn, tiêu 
chảy giảm tiểu cầu và tăng men gan. Một số vấn ñề này cũng ñược nghiên cứu và ghi nhận trên 
bệnh nhân này. Ca bệnh ñươc báo cáo ở ñây có tất cả ñiều kiện ñể gây ñộc: một sự chỉ ñịnh sai, 
một sự kê toa sai, liều dùng quá cao, cao gấp nhiều lần so với liều khuyến cáo tối ña(0) và một 
công thức “kho chứa thuốc” phù hợp với ghi nhận trong hồ sơ dược ñộng học, tất cả ñiều ñó tạo 
ra một hàm lượng thuốc và nòng ñộ thuốc cao, nhiễm ñộc hệ thần kinh trung ương bắt ñầu muộn 
xảy ra sau khi ñã sạch ký sinh trùng, trước hết liên quan ñến tiểu não và vùng vỏ não, cuối cùng là 
tổn thương thân não không hồi phục, dẫn ñến tử vong bệnh nhân. Tất cả các dấu chứng và triệu 
Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 14 * Phụ bản của Số 2 * 2010 Nghiên cứu Y học
Hội nghị Khoa học Kỹ thuật Viện Y Tế Công Cộng năm 2009 - 2010 299 
chứng này cũng ñã ñược mô tả trên các nghiên cứu thực nghiệm trên mô hình ñộng vật và một số 
cũng ñã thử trên người, nhưng với kiến thức của nhóm nghiên cứu thì ca này có lẽ là ca bệnh ñầu 
tiên ñược báo cáo nhiễm ñộc dẫn ñến chết người do quá liều dẫn chất artemisinin. 
TÀI LIỆU THAM KHẢO 
1. Awad MI, Alkadru AM et al (2003). Descriptive study on the efficacy and safety of artesunate suppository in 
combination with other antimalarials in the treatment of severe malaria in Sudan. Am J Trop Med Hyg 2003; 68: 153-
158. 
2. Barnes KI, Mwenechanya J et al (2004). Efficacy of rectal artesunate compared with parenteral quinine in initial 
treatment of moderately severe malaria in African children and adults: a randomised study. Lancet 2004; 363: 1598-
1605. 
3. Johann-Liang R (2002). Rectal artesunate, integrated safety.  
4. Karunajeewa HA, Kemiki A et al (2003). Safety and therapeutic efficacy of artesunate suppositories for treatment of 
malaria in children in Papua New Guinea. Pediatr Infect Dis J 2003; 22: 251-256. 
5. Meshnick SR (2002). Artemisinin: mechanisms of action, resistance and toxicity. Int J Parasitol 2002; 32: 1655-1660. 
6. Nontprasert A, Pukrittayakamee S et al (2002). Neuropathologic toxicity of artemisinin derivatives in a mouse model. 
Am J Trop Med Hyg 2002; 67: 423-429. 
7. Schmuck G, Roehrdanz E et al (2002). Neurotoxic mode of action of artemisinin. Antimicrob Agents Chemother 2002; 
46: 821-827. 
WHO (2002). Impact of large scale rectal artesunate deployment in the emergency management of malaria. Wkly 
Epidemiol Rec 2002; 77: 93-94.