Sản xuất và kiểm tra chất lượng (18f) fludeoxyglucose ((18f)fdg) tại bệnh viện chợ Rẫy trong 3 năm hoạt động
Tổng quan: Bệnh viện Chợ rẫy là cơ sở đầu tiên tại Việt nam trang bị hệ thống hoàn chỉnh bao gồm một
máy ghi hình PET/CT Biograph; máy Gia tốc vòng Eclipse HP; phòng thí nghiệm Sản xuất và Kiểm tra chất
lượng để sản xuất dược chất phóng xạ (18F)FDG sử dụng trong ghi hình chẩn đoán dùng máy cắt lớp điện
toán phát dương điện tử (PET ‐ Positron Emmission Tomography).
Mục tiêu: Báo cáo hoạt động sản xuất (18F)FDG tại Đơn vị PET‐CT và Cyclotron của Bệnh viện Chợ
rẫy từ tháng 3 năm 2009 đến nay.
Phương pháp: Việc sản xuất (18F)FDG trở thành thường quy. Các chỉ tiêu chất lượng của (18F)FDG
bao gồm độ sạch hạt nhân, độ sạch hóa phóng xạ, độ sạch hóa học, các chỉ tiêu về sinh học như độ vô trùng,nội độc tố vi khuẩn được kiểm tra nghiêm ngặt trên từng lô sản phẩm. Qui trình sản xuất và kiểm tra chất lượng được thực hiện theo các Qui trình thao tác chuẩn (SOP).
Kết quả: Sản xuất thành công 240 mẻ (18F)FDG với các chỉ tiêu chất lượng phù hợp các tiêu chuẩn của
dược điển Hoa kỳ. Tổng hoạt độ phóng xạ sản xuất được là 6.078,42 GBq (18F)FDG và phục vụ cho 1.965
lượt bệnh nhân.
Kết luận: (18F)FDG được sản xuất tại Đơn vị PET‐CT và Cyclotron của Bệnh viện Chợ rẫy có chất
lượng tốt, ổn định, phù hợp tiêu chuẩn dược điển Hoa kỳ, phục vụ cho bệnh nhân tại bệnh viện đồng thời có thể được cung cấp cho các bệnh viện khác chỉ trang bị máy PET‐CT
Tóm tắt nội dung tài liệu: Sản xuất và kiểm tra chất lượng (18f) fludeoxyglucose ((18f)fdg) tại bệnh viện chợ Rẫy trong 3 năm hoạt động
Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 17 * Phụ bản của Số 1 * 2013 Hội Nghị Khoa Học Kỹ Thuật Bệnh Viện Chợ Rẫy Năm 2012 664 SẢN XUẤT VÀ KIỂM TRA CHẤT LƯỢNG (18F)FLUDEOXYGLUCOSE ((18F)FDG) TẠI BỆNH VIỆN CHỢ RẪY TRONG 3 NĂM HOẠT ĐỘNG. Nguyễn Công Đức*, Nguyễn Thị Phương Nam*, Ngô Thanh Linh*, Hoàng Công Khu*, Trần Bá Phước* TÓM TẮT Tổng quan: Bệnh viện Chợ rẫy là cơ sở đầu tiên tại Việt nam trang bị hệ thống hoàn chỉnh bao gồm một máy ghi hình PET/CT Biograph; máy Gia tốc vòng Eclipse HP; phòng thí nghiệm Sản xuất và Kiểm tra chất lượng để sản xuất dược chất phóng xạ (18F)FDG sử dụng trong ghi hình chẩn đoán dùng máy cắt lớp điện toán phát dương điện tử (PET ‐ Positron Emmission Tomography). Mục tiêu: Báo cáo hoạt động sản xuất (18F)FDG tại Đơn vị PET‐CT và Cyclotron của Bệnh viện Chợ rẫy từ tháng 3 năm 2009 đến nay. Phương pháp: Việc sản xuất (18F)FDG trở thành thường quy. Các chỉ tiêu chất lượng của (18F)FDG bao gồm độ sạch hạt nhân, độ sạch hóa phóng xạ, độ sạch hóa học, các chỉ tiêu về sinh học như độ vô trùng, nội độc tố vi khuẩn được kiểm tra nghiêm ngặt trên từng lô sản phẩm. Qui trình sản xuất và kiểm tra chất lượng được thực hiện theo các Qui trình thao tác chuẩn (SOP). Kết quả: Sản xuất thành công 240 mẻ (18F)FDG với các chỉ tiêu chất lượng phù hợp các tiêu chuẩn của dược điển Hoa kỳ. Tổng hoạt độ phóng xạ sản xuất được là 6.078,42 GBq (18F)FDG và phục vụ cho 1.965 lượt bệnh nhân. Kết luận: (18F)FDG được sản xuất tại Đơn vị PET‐CT và Cyclotron của Bệnh viện Chợ rẫy có chất lượng tốt, ổn định, phù hợp tiêu chuẩn dược điển Hoa kỳ, phục vụ cho bệnh nhân tại bệnh viện đồng thời có thể được cung cấp cho các bệnh viện khác chỉ trang bị máy PET‐CT. Từ khóa: (18F)FDG, (18F)Fludeoxyglucose, Dược phẩm phóng xạ cho PET, Kiểm tra chất lượng. ABSTRACT PRODUCTION AND QUALITY CONTROL OF (18F)FLUDEOXYGLUCOSE ((18F)FDG) AT CHORAY HOSPITAL IN 3 YEARS OF OPERATION Nguyen Cong Duc, Nguyen Thi Phuong Nam, Ngo Thanh Linh, Hoang Cong Khu, Tran Ba Phuoc *Y Hoc TP. Ho Chi Minh * Vol. 17 ‐ Supplement of No 1 ‐ 2013: 664 ‐ 669 Overview: Cho Ray Hospital is the first facility in Vietnam equipped with an overall system including one Biograph PET/CT Scanner; one Eclipse HP cyclotron; the complete production and quality control laboratories for producing the (18F)FDG radiopharmaceutical used in PET diagnostic imaging. Objective: This paper is to report the production of (18F)FDG in PET‐CT and Cyclotron Unit of Cho Ray Hospital from March 2009 up to now. Subjects and Methods: The production of (18F)FDG has become routine. The quality criteria of (18F)FDG consist of the radionuclide purity, the radiochemical purity, the content of chemical impurities, the sterility and the bacterial endotoxins which have been strictly checked on every product batch. The production and quality control procedures have been carried out according to the Standard Operating Procedures (SOP). * Đơn vị PET‐CT và Cyclotron, BV Chợ Rẫy Tác giả liên lạc: KS. Nguyễn Công Đức, ĐT: 0908538816, Email: ngcongduc@vnn.vn Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 17 * Phụ bản của Số 1 * 2013 Nghiên cứu Y học Hội Nghị Khoa Học Kỹ Thuật Bệnh Viện Chợ Rẫy Năm 2012 665 Results: 240 batches of (18F)FDG produced successfully with the quality standards conformed to that in the United State Pharmacopoeia. Total radioactivity produced was 6,078.42 GBq of (18F)FDG and served for 1,965 patients. Conclusion: (18F)FDG produced in PET‐CT and Cyclotron Unit of Cho Ray hospital with good quality, stability consistent with the United States Pharmacopeia standards have been administrated for patients in the hospital and may be provided to other hospitals equipped with PET/CT scanner only. Keywords: (18F)FDG, (18F)Fludeoxyglucose, PET radiopharmaceuticals, Quality control. GIỚI THIỆU 18F‐Fludeoxyglucose: 2‐(18F)‐fluoro‐2‐deoxy‐ D‐glucose ((18F)FDG) là một dược phẩm phóng xạ quan trọng được đánh dấu với một nguồn phát positron, được dùng trong ghi hình chẩn đoán sử dụng máy cắt lớp điện toán phát dương điện tử (PET, PET/CT). (18F)FDG là một chất tương tự như đường glucose. Để sản xuất (18F)FDG, các cơ sở cần có máy gia tốc vòng, một hệ tủ kín che chắn phóng xạ nhằm đảm bảo các yêu cầu về An toàn bức xạ, hệ tổng hợp hóa học tự động cùng một hệ thống các thiết bị kiểm tra chất lượng. Tính đến 15 tháng 2 năm 2012, sau 255 lần hoạt động của máy gia tốc dành riêng cho sản xuất (18F–)Fluoride, trong đó có 240 lần tổng hợp thành công dược chất phóng xạ dùng cho bệnh nhân với tổng hoạt độ phóng xạ của (18F)FDG là 6.078,42 GBq, chẩn đoán cho 1.965 lượt bệnh nhân. THỰC NGHIỆM Vật liệu Tiền chất mannose triflate (1,3,4,6‐Tetra‐O‐ acetyl‐2‐O‐trifluoromethanesulfonyl‐ beta ‐D‐ mannopyranose), Kryptofix(R) 2.2.2. (aminopolyether), Acetonitrile, dung dịch potassium carbonate, dung dịch HCl 1 N, nước cất dùng cho HPLC, tất cả các hóa chất đều đạt độ tinh khiết cao. Hệ thống sản xuất và kiểm tra chất lượng Việc sản xuất (18F–)Fluoride được thực hiện trên máy gia tốc Eclipse HP, (18F)FDG được tổng hợp trên hệ tổng hợp hóa học tự động EXPLORA FDG4 của hãng Siemens, đặt trong hệ tủ kín che chắn phóng xạ của hãng COMECER, Italia. Hoạt độ phóng xạ của bia sau khi chiếu xạ và sản phẩm cuối cùng được xác định bằng máy đo hoạt độ phóng xạ PET‐Dose, COMECER. Việc kiểm tra chất lượng sản phẩm cuối cùng bao gồm xác định dư lượng dung môi trong sản phẩm bằng máy sắc ký khí hiệu Agilent Technologies 7890A, hệ cột DB‐WAX, xác định độ sạch hóa phóng xạ bằng máy đọc sắc ký lớp mỏng BIOSCAN AR‐2000, độ sạch hạt nhân bằng máy phân tích phổ đa kênh MCA. Sản xuất (18F–)Fluoride Điểm đặc trưng của đồng vị phóng xạ Fluor‐ 18 (18F): năng lượng bêta cộng cực đại Emax+) = 0,633 MeV (96,7%); năng lượng tia gamma E() = 0,511 MeV (193,4%); thời gian bán phân rã vật lý T1/2 = 109,8 phút. (18F–)Fluoride được sản xuất bằng việc chiếu xạ nước làm giàu Oxy‐18, (H218O với độ giàu của Oxy‐18 là 97%, hãng ISOTEC™, USA) trong thân bia bằng tantalum qua phản ứng hạt nhân 18O(p,n)18F, dùng proton 11 MeV từ máy gia tốc Eclipse HP với cường độ dòng tại bia là 60 μA và thể tích của bia nước làm giàu là 2,4 mL. Sau khi chiếu xạ, bia được chuyển từ máy gia tốc sang hệ tổng hợp hóa học, quá trình được thực hiện tự động bằng cách dùng khí trơ đẩy bia trong đường ống có che chắn chì và sau đó quá trình tổng hợp hóa học tiếp theo được thực hiện trong hệ tổng hợp đặt trong tủ kín có che chắn phóng xạ. Tổng hợp (18F)FDG Bia nước sau khi chiếu xạ được chuyển vào cột trao đổi anion dạng carbonate (Sep‐Pak® Light Accell Plus QMA cartridge), tại đây ion (18F–)Fluoride được giữ trên cột và sau đó được tách bởi dung dịch potassium carbonate 0,5 M Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 17 * Phụ bản của Số 1 * 2013 Hội Nghị Khoa Học Kỹ Thuật Bệnh Viện Chợ Rẫy Năm 2012 666 và được chuyển vào bình phản ứng của hệ tổng hợp Explora FDG4 (Hình 1). Quá trình tổng hợp diễn ra khoảng 45‐50 phút. Hình 1: Hệ tổng hợp hóa học tự động Explora FDG4, Siemens. Nguyên tắc tổng hợp Quá trình tổng hợp (18F)FDG bằng con đường phản ứng thay thế ái nhân(2,3). Trong phân tử mannose triflate, các nhóm hydroxyl (–OH) của những vị trí 1,3,4,6 sẽ được mang mặt nạ và được bảo vệ bởi một nhóm acetyl, vị trí carbon số 2 chứa nhóm triflate. Với sự có mặt của chất xúc tác Kryptofix K222 và dung môi acetonitrile, ion (18F–) fluoride tiến gần đến phân tử mannose triflate ở vị trí carbon số 2, nhóm triflate sẽ tách ra và hình thành (18F)FDG. Quá trình tổng hợp (18F)FDG trong hệ Explora FDG4 theo các giai đoạn sau: Giai đoạn 1 Trên cột trao đổi anion QMA, chiết ion (18F– )Fluoride vào bình phản ứng bằng dung dịch K222/CH3CN: (18F)F–|(dung dịch, 18O) + K2CO3|(dung dịch,16O)/K222/CH3CN → (K/K222)+/(18F)F–|(dung dịch,16O)/CH3CN+H218O Giai đoạn 2 Chưng cất với acetonitrile trong bình phản ứng: (K/K222)+ /(18F)F–|(dung dịch, 16O)/CH3CN (K/K222)+/(18F)F– (khan) Giai đoạn 3 Giai đoạn chính ‐ Phản ứng ái nhân fluor hóa mannose triflate bằng (18F)fluor phóng xạ để tạo ra sản phẩm trung gian gắn với (18F)fluor. to (K / K222)+ / (18F)F–(khan) + Mannose Triflate Tetra‐Acetyl (18F)FDG Trong giai đoạn này, mannose triflate phản ứng với ion (18F–)fluoride để tạo ra sản phẩm trung gian đã (18F)fluor hóa là 2‐deoxy‐2‐ (18F)fluoro‐1,3,4,6‐tetra‐O‐acetyl‐‐D‐ glucopyranose. Sau phản ứng fluor hóa, acetonitrile ngay lập tức được bay hơi. Ion (18F– )fluoride không tham gia phản ứng và phức chất (K/K222)+ sẽ được tách sau đó trong quá trình tinh chế sản phẩm. Giai đoạn 4 Thủy phân: Thủy phân HCl Tetra‐Acetyl (18F)FDG (18F)FDG (thô) Giai đoạn này thủy phân tetra‐acetyl (18F)FDG bằng xúc tác acid sau khi cho bay hơi dung môi. Acid hydrochloric 1 N được thêm vào và hỗn hợp trong bình phản ứng được nung cho tới khi các nhóm bảo vệ acetyl tách khỏi tetra‐ acetyl (18F)FDG, các nhóm acetyl được biến đổi thành acid acetic. Giai đoạn 5 Tinh chế qua lọc: Tinh chế (18F)FDG (thô) (18F)FDG Giai đoạn cuối cùng trong quá trình tổng hợp là tinh chế dung dịch thô (18F)FDG, quá trình tinh chế được hoàn thành bằng cách cho hỗn hợp phản ứng thủy phân qua cột tinh chế bao gồm nhựa trao đổi cation để tách phức (K/K222)+, các nhựa chậm để trung hòa acid, cột oxyt nhôm để loại bỏ các ion (18F–)fluoride chưa phản ứng và cột silica C‐18 để giữ lại các chất không phân cực như vết của sản phẩm trung gian tetra‐acetyl (18F)FDG và cuối cùng sản phẩm được khử khuẩn bằng cách lọc qua màng lọc 0,22 m. Quá trình tổng hợp (18F)FDG được tóm tắt theo sơ đồ ở hình 2. Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 17 * Phụ bản của Số 1 * 2013 Nghiên cứu Y học Hội Nghị Khoa Học Kỹ Thuật Bệnh Viện Chợ Rẫy Năm 2012 667 Hình 2: Tổng hợp (18F)FDG bằng phản ứng thay thế ái nhân. Kiểm tra chất lượng Độ tinh khiết hạt nhân phóng xạ ‐ nhận dạng hạt nhân phóng xạ A: Dùng một mẫu dung dịch (18F)FDG cần kiểm tra đặt vào buồng ion hóa của phổ kế gamma SpectroWipe™ AccuSync Medical Research Corporation, ghi phổ tia gamma của chế phẩm. Phổ tia gamma của dung dịch phải đồng nhất với phổ tia gamma của một mẫu chuẩn (18F)Fluor trong đó nó biểu thị một đỉnh lớn ở 0,511 MeV. B: Đặt lọ dung dịch (18F)FDG cần kiểm tra vào buồng ion hóa của máy đo hoạt độ phóng xạ PET‐Dose, COMECER, xác định hoạt độ phóng xạ, biểu thị dưới dạng MBq (mCi), theo những khoảng thời gian xác định, tối thiểu bằng 1/5 thời gian bán rã của đồng vị (18F)Fluor. Thời gian bán rã đo được của (18F)Fluor là giữa 105 và 115 phút. Độ tinh khiết hoá học Xác định dư lượng dung môi trong dung dịch (18F)FDG trên máy sắc ký khí hiệu Agilent Technologies 7890A. Hệ cột DB‐WAX : Dài 30 m; I.D. 0,250 (mm); Film 0,25 (m); Giới hạn nhiệt độ: từ 20 oC đến 250 oC (Durabond) USA. Dung môi hữu cơ cần kiểm tra bao gồm Ethanol, Acetonitrile. Ngoài ra, Kryptofix(R) 2.2.2 tham gia trong quá trình tách (18F– )fluoride cũng được xác định sự hiện diện bằng cách dùng sắc ký lớp mỏng và hiện màu. Các chỉ tiêu phải phù hợp là hàm lượng Ethanol không lớn hơn 0,5 % và không hơn 0,04 % đối với Acetonitrile. Độ tinh khiết hoá phóng xạ Dùng băng sắc ký lớp mỏng TLC Silica gel 60 F254 kích thước 2 cm x 10 cm, hệ dung môi acetonitrile: nước cất (95:5). Xác định phân bố sắc ký trên máy BIOSCAN AR‐2000. Xác định giá trị Rf của (18F–)Fluoride, (18F)FDG và các sản phẩm acetyl, sản phẩm không thủy phân (Rf 18F– = 0,0; Rf (18F)FDG = 0,55; Rf Sản phẩm acetyl, không thủy phân = 0,7). Hoạt độ phóng xạ của (18F)Fluor dưới dạng (18F)FDG không nhỏ hơn 90,0 %. Các chỉ tiêu sinh học Để xác định độ vô khuẩn, sản phẩm sau khi lưu giữ để phân rã hết phóng xạ được gửi đến phòng thí nghiệm vi sinh học để xác định sự hiện diện của vi khuẩn và nấm mốc. Nội độc tố vi khuẩn được xác định bằng phương pháp LAL (Limulus amebocyte lysate) dùng máy Endosafe Portable Test System (PTS). KẾT QUẢ PHÂN TÍCH Tổng hợp (18F)FDG Hoạt độ phóng xạ của (18F)FDG được sản xuất phụ thuộc vào số lượng bệnh nhân, thấp nhất là 5.020,16 MBq và nhiều nhất là 45.956,96 MBq/ lô sản xuất, sản phẩm thu được trong một thể tích thay đổi từ 8,0 – 19,5 mL, nồng độ phóng xạ đạt từ 505,05 – 3.565,74 MBq/mL. Hiệu suất tổng hợp dao động từ 34,80‐74,80 % khi chưa hiệu chỉnh thời gian bán rã, so với đã hiệu chỉnh là 47,10 ‐ 99,30 % (Bảng 1). Bảng 1: Tổng hợp (18F)FDG Tổng số lần sản xuất : 240 Hoạt độ phóng xạ thu được/lô sản xuất (MBq) Hiệu suất tổng hợp (chưa hiệu chỉnh) (%) Hiệu suất tổng hợp (đã hiệu chỉnh) (%) Thể tích sản phẩm (mL) Nồng độ phóng xạ (MBq/mL) Tối thiểu 5.020,16 34,80 47,10 8,00 505,05 Tối đa 45.956,96 74,80 99,30 19,50 3.565,74 Trung bình 25.326,75 59,67 81,03 15,18 1.726,93 Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 17 * Phụ bản của Số 1 * 2013 Hội Nghị Khoa Học Kỹ Thuật Bệnh Viện Chợ Rẫy Năm 2012 668 Chất lượng phân tích Độ tinh khiết hạt nhân phóng xạ ‐ nhận dạng hạt nhân phóng xạ Sử dụng máy đo hoạt độ phóng xạ để xác định thời gian bán phân rã (18F) Fluor của dung dịch. Kết quả thời gian bán phân rã của (18F) Fluor nằm trong khoảng 105‐114,8 phút. Phổ gamma của mẫu hiện diện ở vị trí đỉnh 0,511 MeV. Hình 3: Phổ gamma của sản phẩm cuối cùng xác định trên phổ kế gamma MCA. Độ sạch hóa học Kết quả phân tích hàm lượng ethanol và acetonitrile trong mẫu có giá trị tương ứng là từ 0,001‐0,097 g/100 mL và 0,001‐0,035 g/100 mL (Bảng 2). Hàm lượng Kryptofix(R) 2.2.2 trong mẫu luôn nhỏ hơn 50 g/mL. Hình 4: Phổ phân tích sắc ký khí xác định hàm lượng ethanol và acetonitrile có trong mẫu. Độ sạch hóa phóng xạ Tỉ lệ phần trăm của (18F)FDG trong mẫu đạt giá trị 93,44 ‐ 98,59 %, (18F–)Fluoride ở mức 0,01 ‐ 1,19 %, và các sản phẩm acetyl, sản phẩm không thủy phân là 1,28 ‐ 6,33 % (Bảng 2, Hình 5). Sản phẩm đạt tiêu chuẩn dược điển Hoa kỳ. Bảng 2: Kết quả phân tích chất lượng (18F)FDG Giá trị Độ tinh khiết hóa phóng xạ Các bẩn hóa học (18F) FDG (%) (18F–) Fluoride (%) (18F) Sản phẩm acetyl, không thủy phân (%) Ethanol (g/100 mL) Acetonitrile (g/100 mL) Tối thiểu 93,44 0,01 1,28 0,001 0,001 Tối đa 98,59 1,19 6,33 0,097 0,035 Trung bình 96,39 0,12 3,49 0,033 0,013 Giới hạn ≥ 90 % < 10 % ≤ 0,5 ≤ 0,04 Hình 5: Phổ sắc ký lớp mỏng của dược chất phóng xạ (18F)FDG. Các chỉ tiêu sinh học Kết quả kiểm tra độ vô khuẩn của các lô sản phẩm đều đạt. Sản phẩm không chứa chất gây sốt, giới hạn hàm lượng endotoxin <12,5 EU/mL. KẾT LUẬN Với tổ hợp kỹ thuật hoàn chỉnh bao gồm máy gia tốc vòng, hệ thống sản xuất và kiểm tra chất lượng, Đơn vị PET‐CT và Cyclotron Bệnh viện Chợ Rẫy đã hoàn thiện qui trình thao tác chuẩn và sản xuất thành công (18F)FDG thỏa mãn các chỉ tiêu về chất lượng theo Dược điển Hoa kỳ. Việc sản xuất, kiểm tra chất lượng Ethanol Acetonitrile Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 17 * Phụ bản của Số 1 * 2013 Nghiên cứu Y học Hội Nghị Khoa Học Kỹ Thuật Bệnh Viện Chợ Rẫy Năm 2012 669 (18F)FDG không những đòi hỏi phải tuân thủ quy trình, thao tác chuẩn, các chỉ tiêu của thuốc tiêm thông thường mà còn phải tuân thủ nghiêm ngặt các quy định về an toàn bức xạ nhằm đảm bảo an toàn cho người sản xuất, bệnh nhân và môi trường. Đơn vị PET‐CT và Cyclotron đã vận hành, sản xuất an toàn, ổn định, trong đó có 240 mẻ sản xuất thành công, cung cấp (18F)FDG phục vụ cho 1.965 lượt bệnh nhân có chỉ định chụp PET. Dược chất phóng xạ (18F)FDG sản xuất ra được sử dụng tại bệnh viện đồng thời có thể được cung cấp cho các trung tâm khác trong khu vực chỉ trang bị máy PET‐CT. TÀI LIỆU THAM KHẢO 1. Fludeoxyglucose F 18 Injection pp 2192‐2193. The United States Pharmacopeia: USP 31‐ 2008. The United States Pharmacopeial convention. 12601 Twinbrook Parkway, Rockville, MD 20852. 2. Hamacher K., Coenen H. H., and Stöcklin G. (1986). “Efficient Stereospecific Synthesis of No‐Carrier‐Added 2‐(18F)‐Fluoro‐2‐ Deoxy‐D‐Glucose Using Aminopolyether Supported Nucleophilic Substitution”. J Nucl Med; 27 (2) : 235‐238. 3. Siemens Molecular Imaging, Inc., “Explora FDG4 Operating Instructions”. 2006.
File đính kèm:
- san_xuat_va_kiem_tra_chat_luong_18f_fludeoxyglucose_18ffdg_t.pdf