Tóm tắt Luận án Đánh giá hiệu quả thuốc erlotinib trong điều trị ung thư phổi biểu mô tuyến giai đoạn muộn

1 
ĐẶT VẤN ĐỀ 
 Ung thư phổi (UTP) là loại ung thư có tỷ lệ mắc và tử vong đứng hàng đầu 
trong các bệnh ung thư thường gặp nhất. Theo GLOBOCAN 2012, ước tính có 
khoảng 1,8 triệu ca UTP mới mắc, chiếm 12,9% trong tổng số tất cả các bệnh 
ung thư và chiếm gần 27% trong tổng số ca tử vong do ung thư nói chung. 
Phần lớn bệnh nhân UTP được phát hiện ở giai đoạn muộn, kết quả điều trị hạn 
chế. Trong những năm gần đây, những tiến bộ trong điều trị dựa trên sinh học 
phân tử đã mở ra những triển vọng cải thiện kết quả điều trị UTP giai đoạn 
muộn. Các thuốc điều trị nhắm vào đích phân tử của tế bào cho hiệu quả cao 
nhờ tính chọn lọc trên từng cá thể và hạn chế độc tính trên tuỷ xương so với 
thuốc gây độc tế bào. Trong đó, yếu tố phát triển biểu mô (EGFR) là đích được 
biết đến nhiều nhất nhờ hiệu quả của thuốc ức chế EGFR. 
Erlotinib (Tarceva) là thuốc đầu tiên trong nhóm được chứng minh đem 
lại lợi ích sống còn và cải thiện chất lượng sống cho bệnh nhân UTPKTBN giai 
đoạn muộn, ngay cả với những đối tượng thất bại với hoá trị. Tỷ lệ BN phải 
dừng hay bỏ điều trị rất thấp (1%-6%). Nhờ hiệu quả và độ an toàn đã được 
chứng minh, cho tới nay erlotinib đã được chỉ định điều trị UTPKTBN giai 
đoạn muộn, có đột biến EGFR nhạy cảm thuốc tại nhiều nước trên thế giới. Ở 
Việt Nam, erlotinib (Tarceva) đã được bắt đầu sử dụng từ năm 2009 trong điều 
trị UTPKTBN giai đoạn muộn sau khi thất bại với hoá chất và năm 2011 sử 
dụng cho điều trị bước 1. Tuy nhiên, nhiều BN có đột biến EGFR nhưng không 
được điều trị ngay từ đầu vì lý do kinh tế, thiếu xét nghiệm, chính sách 
BHYT... chỉ điều trị ở bước tiếp sau. Hiện nay, chưa có nghiên cứu đánh giá 
hiệu quả của thuốc trên đối tượng này. Vì vậy, chúng tôi tiến hành nghiên cứu 
đề tài: “Đánh giá hiệu quả thuốc erlotinib trong điều trị ung thư phổi biểu mô 
tuyến giai đoạn muộn”, nhằm hai mục tiêu: 
Mục tiêu nghiên cứu: 
1. Đánh giá kết quả điều trị của thuốc erlotinib (Tarceva) trong ung thư 
phổi biểu mô tuyến giai đoạn muộn đã thất bại với hoá trị. 
2. Đánh giá một số tác dụng phụ của thuốc. 
2 
Đóng góp mới của luận án: 
+ Đây là nghiên cứu đầu tiên tại Việt Nam nghiên cứu về hiệu quả điều trị 
của thuốc erlotinib trên bệnh nhân UTPKTBN có đột biến EGFR sau thất bại 
với hoá trị. 
+ Việc đánh giá cải thiện triệu chứng được lượng hoá. Các triệu chứng chủ 
quan của bệnh nhân được khai thác trên bộ câu hỏi, đánh giá bằng các thông tin 
mới: thời gian xuất hiện đáp ứng trung bình (2,3±0,7 tuần), tỷ lệ cải thiện triệu 
chứng và trung vị thời gian duy trì đáp ứng (ho: 8,4 tháng; đau ngực: 7,8 tháng; 
khó thở: 7,3 tháng). 
+ Tỷ lệ đáp ứng khách quan và tỷ lệ kiểm soát bệnh (36,7%-70,9%) cao hơn 
hẳn hoá trị bước 2 và cao hơn nhóm BN UTPKTBN không có đột biến điều trị 
erlotinib trong các nghiên cứu và phân tích gộp trước đây. Đặc biệt, đáp ứng 
trên tổn thương não rất cao (57,1%), khác biệt so với điều trị hoá chất kinh điển 
+ Thời gian STKTT và STTB (8,3 tháng, 12 tháng), là những bứt phá so với 
kết quả từ điều trị hoá trị bước 2, 3. Đem lại những lợi thế cho việc điều trị 
những bước tiếp sau cho BN UTPKTBN có đột biến EGFR. 
+ Tác dụng không mong muốn khi điều trị với thuốc rất ít gặp, giải quyết 
được những tồn tại mà điều trị hoá trị giai đoạn muộn vấp phải. 
Cấu trúc của luận án 
Luận án dài 128 trang, gồm các phần: Đặt vấn đề (2 trang), Chương 1: Tổng 
quan (33 trang), Chương 2: Đối tượng và phương pháp nghiên cứu (15 trang); 
Chương 3: Kết quả nghiên cứu (38 trang); Chương 4: Bàn luận (37 trang); Kết 
luận (2 trang); Kiến nghị (1 trang). Trong luận án có 62 bảng, 27 biểu đồ và 3 
hình. Tài liệu tham khảo có 163 tài liệu ( 17 tài liệu tiếng Việt và 146 tài liệu 
tiếng Anh). Phần phụ lục bao gồm danh sách bệnh nhân, hình ảnh minh họa, 
một số chỉ tiêu, tiêu chuẩn trong nghiên cứu, mẫu bệnh án nghiên cứu, bộ câu 
hỏi đánh giá, thư và phiếu tự nguyện tham gia nghiên cứu. 
3 
CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN 
1.1. Chẩn đoán ung thư phổi không tế bào nhỏ 
- Chẩn đoán xác định: Triệu chứng lâm sàng và chẩn đoán cận lâm sàng 
- Chẩn đoán giai đoạn theo hệ thống phân loại TNM của AJCC 2010 
- Chẩn đoán mô bệnh học và đột biến gen EGFR 
 Áp dụng phân loại MBH theo WHO 2014. Phân loại biểu mô tuyến có 
nhiều thay đổi với 5 thứ typ cơ bản cùng với sự tương đồng với đặc điểm bộc 
lộ dấu ấn phân tử (EGFR và KRAS) khác nhau. Hoá mô miễn dịch giúp phân 
loại MBH cho những mảnh sinh thiết nhỏ, hình thái không đặc hiệu. Xét 
nghiệm phát hiện đột biến gen giúp dự báo đáp ứng các thuốc điều trị nhắm 
trúng đích phân tử. 
1.2. Điều trị UTPKTBN 
1.2.1. Các phương pháp 
- Phẫu thuật: giai đoạn sớm I, II, IIIA 
- Tia xạ: triệt căn giai đoạn sớm, triệu chứng giai đoạn muộn. 
- Hoá trị, điều trị nhắm trúng đích phân tử và miễn dịch được chỉ định giai 
đoạn muộn. 
 * Điều trị nhắm trúng đích phân tử và miễn dịch: là tiến bộ trong điều trị 
UTPKTBN 
1.2.2. Điều trị UTPKTBN giai đoạn muộn ( giai đoạn III, IV, tái phát di 
căn) 
- Điều trị bước 1: 
* Trường hợp không có đột biến: Hoá trị. 
* Trường hợp có đột biến: điều trị nhắm trúng đích phân tử nếu có đột biến gen 
đặc hiệu. 
4 
Bảng 1.1. Một số thuốc điều trị nhắm trúng đích phân tử tương ứng với đột biến 
Đột biến gen Các thuốc điều trị 
Các xét nghiệm phân tử ưu tiên: Đột biến đã có thuốc đích được công nhận 
cho liệu pháp điều trị nhắm trúng đích phân tử trong UTPKTBN 
EGFR đột biến erlotinib, gefitinib, afatinib 
EML4-ALK chuyển đoạn crizotinib, ceritinib 
ROS1 kết hợp gen crizotinib 
Các xét nghiệm cân nhắc cho các đột biến hoạt động khác 
ERBB 2 (Her2) đột biến trastuzumab, afatinib 
BRAF đột biến vemurafenib, dabrafenib 
MET khuyếch đại crizotinib 
RET kết hợp gen cabozatinib 
Điều trị nhắm trúng đích miễn dịch: Pembroliumab là thuốc ức chế PD-L1 
được chấp thuận cho điều trị bước 1 UTPKTBN tiến xa, có PD-L1 dương tính. 
 * Điều trị triệu chứng tuỳ theo vị trí di căn 
- Điều trị UTPKTBN giai đoạn muộn thất bại với hóa trị 
Bệnh nhân UTPKPTBN giai đoạn IIIb-IV hoặc tái phát di căn, tiến triển 
sau điều trị bước 1 sẽ được điều trị bước 2 (bước 3). Mục tiêu của điều trị là cải 
thiện chất lượng sống và kéo dài thời gian sống thêm cho bệnh nhân UTP. Điều 
trị phụ thuộc vào điều trị trúng đích trước đó, loại đột biến gen, thể mô học thứ 
týp, triệu chứng bệnh có hay không. 
* BN có đột biến đã được điều trị với thuốc nhắm trúng đích phân tử: 
- BN tiến triển không có triệu chứng: điều trị tiếp với các thuốc điều trị 
nhắm trúng đích đang sử dụng, thể kết hợp với điều trị tại chỗ. 
- BN bệnh tiến triển sau điều trị với TKIs lần 2 hoặc di căn nhiều vị trí, có 
triệu chứng: chuyển hoá trị pemetrexed/cisplatin hay gemcitabin/cisplatin tuỳ 
loại biểu mô tuyến hay vảy, phối hợp với bevacizumab trong UTBM không 
phải vảy. Afatinib, osimetinib được chỉ định trong trường hợp bệnh tiến triển 
5 
sau điều trị nhắm trúng đích với erlotinib trên BN có đột biến EGFR. Ceritinib 
được chỉ định cho BN có đột biến ALK tiến triển sau điều trị với crizotinib. Ức 
chế PD-L1 chỉ định tiếp sau các điều trị đích khác nếu PD-L1 dương tính. 
* Trường hợp không có đột biến, điều trị hoá trị bước 1, bệnh tiến triển: hoá trị 
docetaxel (đơn thuần hay kết hợp ramicirumb), pemetrexed, gemcitabine nếu 
PS 0-1. Erlotinib chỉ định cho cả PS 2-3. 
* Erlotinib và afatinib được chỉ định như điều trị bước tiếp sau điều trị bước 1 
ở BN có đột biến EGFR nhạy cảm thuốc. 
1.3. VAI TRÒ CỦA CON ĐƯỜNG TÍN HIỆU EGFR TRONG CƠ CHẾ 
BỆNH SINH VÀ ĐIỀU TRỊ UTPKTBN 
1.3.1. Thụ thể yếu tố phát triển biểu mô (EGFR) 
EGFR là một nhóm protein có chức năng thụ thể màng có chức năng truyền 
thông tin, điều hoà quá trình sinh trưởng, phát triển, trao đổi chất và sinh lý cuả tế 
bào. Khi có tác nhân kích thích, dẫn tới nhị trùng hai nhánh receptor gây ra 
hiện tượng phosphorin hoá chuỗi kinase trong tế bào, khởi phát dòng tín hiệu 
qua nhiều con đường, trong đó có hai con đường chính là con đường dẫn 
truyền tín hiệu RAF-MEK-MAPK và PI3K-AKT-mTOR tạo ra những thay đổi 
cơ bản trong tế bào: kích hoạt sự tăng sinh mạch máu, di căn, ức chế chết theo 
chương trình, kích thích phân bào. Hoạt động bất thường của EGFR (bộc lộ 
quá mức của thụ thể, khuếch đại gen hay đột biến gen) gây ra phosphorin hoá 
dai dẳng, sẽ dẫn tới sự tăng sinh bất thường hay ác tính hoá tế bào. 
1.3.2. Cơ chế tác dụng của thuốc EGFR TKIs 
 Các EGFR TKIs tranh chấp vị trí gắn ATP vào vùng tyrosin kinase dẫn tới 
ngăn sự phosphoryl hoá dai dẳng gây ức chế dẫn truyền nội bào làm giảm tăng 
sinh, giảm bám dính, xâm lấn và di căn, tăng quá trình tế bào chết theo chu trình. 
1.3.3. Đột biến EGFR và các TKIs 
 Đột biến gen EGFR trong UTPKTBN chiếm 50% ở BN châu Á. Tại Việt 
Nam tỷ lệ này cao nhất chiếm 64,2%. Tỷ lệ gặp cao hơn ở bệnh nhân Châu Á, 
không hút thuốc và UTBM tuyến. Gen EGFR được coi là một tiền gen sinh u 
6 
(proto-oncogen). Tất cả các đột biến gây hoạt hoá EGFR đều gặp ở vùng gắn 
ATP (adenosine triphosphate) của thụ thể tyrosin, tương ứng với vùng mã hoá 
bởi 4 exon từ 18 đến 21, gồm 3 nhóm: 
Nhóm I: thường gặp nhất (khoảng 45%), gồm các đột biến trên exon 19, 
mất đoạn từ acid amin vị trí 747-leucine tới acid amin vị trí 749-acid glutamic 
(đột biến LREA). Nhóm II gồm các đột biến điểm trên exon 18 và 21. Đột biến 
điểm thường gặp nhất đột biến trên exon 21, thay arginine bằng leucine tại 
codon 858 (đột biến L858R- khoảng 40-45%). Nhóm III gồm các đột biến lặp 
đoạn, thêm đoạn và đột biến điểm tại exon 20. Trên exon 20 chứa hầu hết các 
các đột biến điểm gây kháng với thuốc EGFR TKIs như T790M, V769L, 
S768I. Các đột biến nhạy cảm thuốc EGFR TKIs chủ yếu ở nhóm I và II, trong 
đó đột biến mất đoạn trên exon 19 và đột biến điểm L858R trên exon 21 chiếm 
đến 90% các đột biến. Xét nghiệm tìm đột biến EGFR có giá trị dự báo đáp 
ứng với các thuốc EGFR TKIs. Mức độ nhạy cảm thuốc ở mỗi loại đột biến 
cũng khác nhau: đột biến trên exon 19 được cho là đáp ứng thuốc tốt hơn đột 
biến trên exon 21. 
CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 
 2.1. Đối tượng nghiên cứu 
Gồm 79 bệnh nhân được chẩn đoán ung thư biểu mô tuyến phổi giai đoạn 
muộn, có đột biến gen EGFR, thất bại với ít nhất một phác đồ hoá trị trước đó, 
được điều trị bằng erlotinib đường uống từ 1/2009 đến 10/2015 tại Bệnh viện 
K, Bệnh viện Ung bướu Hà Nội và Trung tâm YHHN và điều trị ung bướu 
Bệnh viện Bạch Mai. 
* Tiêu chuẩn lựa chọn 
- Chẩn đoán xác định là UTPKTBN giai đoạn IIIB-IV (theo tiêu chuẩn của 
AJCC 2010) hay tái phát, di căn. 
- Chẩn đoán mô bệnh học là UTBM tuyến 
- Có đột biến gen EGFR tại các exon 19 và 21 
7 
- Tuổi ≥ 18 
- Đã được điều trị ít nhất một phác đồ hoá chất trước đó 
- Chẩn đoán tiến triển, tái phát hoặc di căn sau điều trị hoá chất bước 1 bằng tế 
bào, mô bệnh học, chẩn đoán hình ảnh hay không dung nạp hoá chất 
- Được điều trị bằng erlotinib đơn thuần ít nhất 2 tháng tính đến thời điểm kết 
thúc nghiên cứu 
- Có tổn thương đích để đánh giá đáp ứng theo tiêu chuẩn RECIST 1.1 
- Chấp nhận tham gia nghiên cứu 
- Có thông tin đầy đủ (về hành chính, tiền căn, bệnh sử, khám lâm sàng, 
các thông số cận lâm sàng và chẩn đoán hình ảnh) cho đến khi kết thúc nghiên 
cứu qua hồ sơ bệnh án, thư từ, gọi điện thoại cho BN và gia đình BN. 
* Tiêu chuẩn loại trừ 
- Đột biến gen EGFR trên exon 18 và 20 hoặc không rõ tình trạng gen EGFR 
- Được điều trị erlotinib (Tarceva) kết hợp với hoá chất 
- Suy gan, suy thận nặng 
- Mắc ung thư thứ 2 
- Bệnh nhân dị ứng với thuốc 
- BN bỏ dở điều trị không vì lý do chuyên môn (khi bệnh chưa tiến triển và 
không có tác dụng phụ trầm trọng) hay từ chối hợp tác, không theo dõi được. 
2.2. Phương pháp và nội dung nghiên cứu 
2.2.1. Phương pháp nghiên cứu: Nghiên cứu can thiệp lâm sàng không đối chứng. 
2.2.2. Cỡ mẫu nghiên cứu: Công thức tính cỡ mẫu: 
Áp dụng công thức trên, cỡ mẫu tính toán được là 62. 
Trong nghiên cứu này chúng tôi có 79 bệnh nhân. 
2
2
)2/1( ).(
)1.(
 p
ppZn 
8 
2.2.3. Các bước tiến hành 
- Thông tin chẩn đoán và điều trị trước: chẩn đoán giai đoạn, mô bệnh 
học, đột biến EGFR, các phương pháp điều trị trước, điều trị hóa trị trước: 
phác đồ, số chu kì, đáp ứng và thời gian duy trì đáp ứng. 
- Các thông tin trước điều trị: đặc điểm chung (tuổi, giới, tình trạng hút 
thuốc), đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng trước điều trị. 
- Điều trị : Thuốc dùng trong nghiên cứu là Tarceva, hàm lượng 150mg 
của nhà sản xuất Hoffmann-La Roche (Thụy Sĩ). 
Liều lượng: 150mg/ ngày dùng đường uống, uống liên tục ngày 1 lần, 
(1 viên 150mg) cho đến khi tiến triển rõ rệt trên lâm sàng và chẩn đoán hình 
ảnh hay có tác dụng phụ nặng, uống 1 tiếng trước ăn hoặc sau ăn 2 tiếng. 
- Xử lý tác dụng phụ và điều trị phối hợp 
2.2.4. Đánh giá kết quả điều trị và tác dụng phụ: 
- Đáp ứng chủ quan: lượng giá qua bộ câu hỏi EORTC QOL-C30 và 
EORTC QOL-LC 30. Đánh giá mức độ, thời gian xuất hiện và thời gian ổn 
định đáp ứng chủ quan. 
- Đáp ứng khách quan: tỷ lệ đáp ứng, tỷ lệ kiểm soát bệnh, liên quan đáp 
ứng với một số yếu tố. Đánh giá theo tiêu chuẩn RECIST 1.1. 
- Thời gian sống thêm không tiến triển, thời gian sống thêm toàn bộ. 
- Phân tích đơn biến, đa biến để tìm ra các yếu tố liên quan ảnh hưởng 
đến sống thêm. 
- Một số tác dụng phụ theo tiêu chuẩn đánh giá độc tính của NCI phiên 
bản 2.0 
2.3. Xử lý số liệu 
Các thông tin được thu thập qua bệnh án nghiên cứu, bộ câu hỏi đã thiết 
kế sẵn. Phương pháp thu thập thông tin: Thăm khám lâm sàng, cận lâm sàng; 
viết thư tìm hiểu kết quả điều trị; gọi điện. Các số liệu được mã hoá và xử lý 
bằng phần mền thống kê y học SPSS 16.0 với các thuật toán thống kê. Tính 
các giá trị sống thêm theo phương pháp Kaplan-Meier. Phân tích đơn biến: Sử 
dụng test Log-rank khi so sánh đường cong sống thêm giữa các nhóm. Phân 
tích đa biến: Sử dụng mô hình hồi qui Cox với độ tin cậy 95% (p=0,05). 
9 
CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 
3.2. KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ 
3.2.1. Đáp ứng chủ quan 
* Thời gian ghi nhận xuất hiện đáp ứng 
Biểu đồ 3.1. Thời gian ghi nhận xuất hiện đáp ứng 
Nhận xét: Thời gian ghi nhận xuất hiện đáp ứng với erlotinib trung bình: 
2,3 ± 0,7 tuần, sớm nhất là 1 tuần, muộn nhất là 7 tuần. Thời gian ghi nhận đáp 
ứng từ 2-4 tuần chiếm tỷ lệ cao nhất 51,7%. 
* Cải thiện triệu chứng sau 2 tháng: 
Biểu đồ 3.2. Cải thiện triệu chứng cơ năng, lượng hóa bằng bộ câu hỏi 
EORTC QOL – C30, sau 2 tháng dùng thuốc erlotinib 
Nhận xét: Sau 2 tháng điều trị erlotinib, điểm số trung bình đánh giá các triệu 
chứng khó thở, đau ngực, ho đều cải thiện so với trước điều trị. Trong đó triệu 
chứng đau ngực được cải thiện cao nhất 
10 
* Cải thiện triệu chứng trong cả quá trình điều trị 
Bảng 3.1. Đánh giá cải thiện triệu chứng 
Triệu chứng Cải thiện Ổn định Xấu đi 
n % n % n % 
*Đau ngực (n=63) 49 77,8 7 11,1 7 11,1 
*Ho (n=53) 36 67,9 11 20,8 6 11,3 
*Khó thở (n=40) 26 65 8 20 6 15 
Nhận xét: Cải thiện hầu hết các triệu chứng (đau ngực 77,8%; ho 67,9% và 
khó thở  ... 0,002 
Đột biến EGFR 
(Exon 19, Exon 21) 
0,023 1,231 1,106- 1,671 0,034 
Đáp ứng hóa chất trước 0,011 1,848 0,916- 3,728 0,087 
Số phác đồ hóa chất 0,015 0,851 0,468-1,550 0,599 
Tác dụng phụ trên da 0,873 0,458 0,241 – 0,812 0,030 
16 
Nhận xét: Chỉ số toàn trạng trước điều trị, loại đột biến EGFR và tác dụng phụ 
trên da (nổi ban) là yếu tố tiên lượng độc lập ảnh hưởng đến STTB của BN khi 
phân tích đa biến (p<0,05). 
3.2. ĐỘC TÍNH 
3.2.1. Độc tính trên da 
Bảng 3.10. Độc tính trên da 
Độc tính 
(n=79) 
Độ 0 Độ I Độ II Độ III Độ IV 
n % n % n % n % n % 
Nổi ban 23 29,1 38 48,1 12 15,2 6 7,5 0 0 
Khô da 55 69,6 15 19,0 9 11,4 0 0 0 0 
Viêm kẽ móng 73 92,4 6 7,5 0 0 0 0 0 0 
Nhận xét: Độc tính nổi ban trên da hay gặp với tỷ lệ 70,9%. Chủ yếu mức độ I 
và II (chiếm 63,3%). Độc tính độ III gặp 6/79 bệnh nhân, chiếm 7,5%. Không 
có bệnh nhân nào nổi ban độ IV. Khô da gặp 31,4%, viêm kẽ móng gặp 7,5% 
các trường hợp. Không gặp độc tính khô da và viêm kẽ móng độ III và IV. 
Bảng 3.11. Đặc điểm nổi ban trên da 
Thời gian từ khi điều trị đến khi nổi ban (ngày) 10,8 ± 5,7 
Thời gian kéo dài trung bình độc tính nổi ban (tuần) 14,4 ± 4,7 
Nhận xét: 100% BN nổi ban xuất hiện trong vòng 2 tuần tính từ lúc bắt đầu 
điều trị, trung bình là 10,8 ngày. Thời gian kéo dài nổi ban trung bình là 14,4 
tuần. 
Bảng 3.12. Vị trí nổi ban 
Vị trí nổi ban Số bệnh nhân (n=56) Tỷ lệ (%) 
Mặt 35 62,5 
Thân mình 16 28,6 
Mặt và thân mình 5 8,9 
Nhận xét: Nổi ban vùng mặt hay gặp nhất, chiếm 62,5%, 8,9% bệnh nhân xuất 
hiện ban cả ở mặt và lưng. 
17 
3.2.2. Độc tính trên hệ tiêu hóa 
Bảng 3.13. Độc tính trên hệ tiêu hóa 
Độc tính 
(n=79) 
Độ 0 Độ I Độ II Độ III Độ IV 
n % n % n % n % n % 
Tiêu chảy 48 60,7 18 22,8 10 12,7 3 3,8 0 0 
Nôn, buồn nôn 76 96,2 2 2,6 1 1,3 0 0 0 0 
Viêm miệng 68 86,1 9 11,4 2 2,5 0 0 0 0 
Viêm dạ dày-
thực quản 
77 97,5 2 2,6 0 0 0 0 0 0 
Nhận xét: Tiêu chảy gặp 39,3% các trường hợp, độ III chiếm 3,8%. Viêm 
miệng gặp 13,9% các trường hợp, không gặp độc tính độ III và IV. Nôn, buồn 
nôn và viêm dạ dày thực quản ít gặp (<5%), chỉ gặp độc tính độ I và II. Không 
gặp trường hợp nào độc tính độ IV trên hệ tiêu hóa. 
3.2.3. Phân bố và mức độ độc tính 
Biểu đồ 3.9. Phân bố và mức độ độc tính 
Nhận xét: 
 Độc tính nổi ban và tiêu chảy là hay gặp nhất, chiếm tỷ lệ lần lượt là 70,9% 
và 44,3%, chủ yếu độ I, II4 
 Hạ HST gặp 26,6%, không gặp độc tính hạ HST độ III và IV. 
 Các độc tính khác là ít gặp, không gặp độc tính độ III và IV. 
18 
3.2.4. Lý do giảm liều hoặc gián đoạn điều trị 
Bảng 3.13. Lý do giảm liều và gián đoạn điều trị 
 Giảm liều điều trị Gián đoạn điều trị 
Số BN Tỷ lệ % Số BN Tỷ lệ % 
Nổi ban 3 3,8 1 1,3 
Tiêu chảy 1 1,3 0 0 
Tổng 4 5,1 1 1,3 
Nhận xét: Không có BN nào phải bỏ điều trị do tác dụng phụ của thuốc. Tỷ lệ 
bệnh nhân phải giảm liều và gián đoạn điều trị rất thấp, chỉ chiếm 5,1% và 
1,3%, trong đó tác dụng phụ trên da là nguyên nhân gặp nhiều nhất. 
CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN 
4.1. KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ 
4.1.1. Đáp ứng điều trị 
4.1.1.1. Đáp ứng chủ quan: Nghiên cứu của chúng tôi sử dụng bảng câu hỏi 
đánh giá chất lượng cuộc sống EORTC Q30-LC13 để lượng hóa đáp ứng cơ 
năng chủ quan của bệnh nhân. Các triệu chứng hô hấp được chọn để đánh giá 
gồm: ho, khó thở, đau ngực. Kết quả tại thời điểm sau 2 tháng điều trị, các triệu 
chứng cơ năng: ho, đau ngực, khó thở đều được cải thiện. Tính trên toàn bộ 
thời gian theo dõi điều trị, tỷ lệ bệnh nhân được đánh giá cải thiện các triệu 
chứng đau ngực, ho, khó thở lần lượt là: 77,8%; 67,9%; 65%. Tỷ lệ đạt cải 
thiện các triệu chứng đã khảo sát cao hơn trong nghiên cứu BR21: ho (67,9% 
so với 44%); khó thở (65% so với 34%) và đau (77,8% so với 42%). Thời gian 
duy trì đáp ứng trung bình và trung vị thời gian duy trì với ho là 10,7 ± 1,4 và 
8,4 tháng; đau là 12,6 ± 1,5 tháng và 7,8 tháng, khó thở là 11,5 ± 1,4 và 7,3 
tháng. So với nghiên cứu BR21, sử dụng cùng bộ câu hỏi đánh giá trên 3 triệu 
chứng chính của phổi cho thấy: trung vị thời gian duy trì đáp ứng hơn thấp hơn 
nghiên cứu của chúng tôi: ho (4,7 so với 8,4 tháng), khó thở (4,7 so với 7,3 
tháng), đau ngực (2,8 so với 7,3 tháng). Sự khác biệt này có lẽ do trong nghiên 
19 
cứu BR 21 rất ít BN có đột biến EGFR, vì thế đáp ứng u cũng kém hơn (8,9% 
so với 36,7%), trung vị thời gian STKTT thấp hơn (2,2 tháng so với 8,3 tháng), 
tất nhiên cải thiện triệu chứng cũng ít hơn do khối u thuyên giảm ít hơn và tiến 
triển trở lại nhanh hơn. Cải thiện triệu chứng xuất hiện rất sớm: trung bình là 
2,3 ± 0,7 tuần, sớm nhất sau 5 ngày, muộn nhất là sau 7 tuần điều trị. Thời gian 
ghi nhận đáp ứng từ 2-4 tuần chiếm tỷ lệ cao nhất 51,7%. Triệu chứng đau 
thường cải thiện sớm hơn cả. Phần đông các triệu chứng bắt đầu cải thiện rõ 
trong khoảng từ 2 đến 4 tuần (chiếm tỷ lệ 51,7%). Nhiều BN giảm được liều 
thuốc giảm đau (chiếm 79,7%), một số BN có thể dừng hẳn (chiếm 62,5%) 
 4.1.1.2. Đáp ứng khách quan: Tỷ lệ đáp ứng và tỷ lệ kiểm soát bệnh trong 
nghiên cứu của tôi được đánh giá dựa trên tiêu chuẩn RECIST 1.1 là 36,7% và 
70,9%. Kết quả đáp ứng này cao hơn đa số các phác đồ hoá chất khác (dao 
động từ 6%-26,8%) mặc dù thể trạng bệnh nhân kém hơn nhiều. So sánh với 
một số nghiên cứu khác điều trị TKIs bước 2, tỷ lệ đáp ứng dao động từ 8%-
17%) thì kết quả nghiên cứu của chúng tôi cao hơn nhiều. Điều này giải thích 
là do tỷ lệ bệnh nhân đột biến EGFR trong nghiên cứu của chúng tôi là 100% 
trong khi các nghiên cứu khác tỷ lệ đột biến thấp hoặc không xác định. 
 Tỷ lệ đáp ứng trên não cao hơn so với đáp ứng chung (57,1% so với 
36,7%), tỷ lệ kiểm soát bệnh là 73,4%. Phân tích gộp trên 16 thử nghiệm lâm 
sàng với 464 BN UTPKTBN có di căn não cũng cho kết quả đáp ứng tổn 
thương não và tỷ lệ kiểm soát bệnh tương đương với nghiên cứu của chúng tôi 
(51,8% và 75,7%), trên BN có đột biến EGFR đáp ứng rất cao (60 - 80%), cao 
hơn nhóm không có đột biến và cao hơn đáp ứng tổn thương ngoài não. Qua 
phân tích, chúng tôi thấy: Tình trạng nổi ban trên da, đáp ứng với hoá trị trước 
đó và chỉ số toàn trạng là những yếu tố có liên quan đến đáp ứng khách quan 
của thuốc. 
4.1.1.3. Thời gian sống thêm 
* Sống thêm không tiến triển 
Thời gian STKTT trung bình là 13,4 ± 2,7 tháng; trung vị 8,3 tháng (tối 
thiểu: 2 tháng, tối đa: 65 tháng) tỷ lệ STKTT 3 tháng, 6 tháng và 1 năm là 
20 
82,1%; 68,6% và 32%. Kết quả tương tự trong phân tích gộp từ 21 thử nghiệm 
lâm sàng với erlotinib: bệnh nhân có đột biến EGFR ở mọi bước điều trị, 
STKTT trung bình khi điều trị erlotinib là 13,2 tháng (dao động từ 8,6 đến 15,8 
tháng), cao hơn so với điều trị hoá trị là 5,9 tháng, tính trung bình đối với tất 
các phác đồ.. 
Nghiên cứu 
Tỷ lệ 
đột biến (%) 
STKTT 
trung vị (tháng) 
BR-21 (2005) [10] 12,0 2,2 
Sheikh N (2013) [132] 8,9 1,7 
DELTA (2014) [130] 15,3 2,0 
HORG (2013) [131] 36,7 3,6 
TAILOR (2013) [143] 0,0 2,4 
OPTIMAL (2011) [99] B1, 100% 13,1 
EURTAC (2012) [97] B1,100% 9,7 
WJOG 5108L (2016) [11] B2, ĐB: 71,7% 7,5 
Nguyễn Tuyết Mai (2013) [100] n = 36, bước 2, 16,67% 8,15 
Lê Thượng Vũ (2013) [101] 
n=98, bước 2 và 3, đột 
biến EGFR không báo cáo 
8,0 
Lê Thu Hà B2, 100% 8,3 
So sánh kết quả STKTT ở các nghiên cứu bước 2 điều trị erlotinib 
(Tarceva) (dao động từ 1,5 đến 3,7 tháng) thì kết quả của chúng tôi cao hơn 
nhiều. Phân tích dưới nhóm trên những BN có đột biến, thời gian STKTT cao 
hơn hẳn nhóm bệnh nhân không có đột biến. Như vậy, đột biến mới chính là yếu 
tố quan trọng, có tính tiên lượng về lợi ích điều trị TKIs. Điều trị TKIs cho BN 
có đột biến nhạy cảm thuốc đem lại thời gian STKTT vượt trội so với hoá trị. 
* Sống thêm toàn bộ 
Tính đến thời điểm dừng nghiên cứu, có 21/79 BN còn sống. STTB trung 
bình trong nghiên cứu này là 15,4 ± 1,8 tháng, trung vị STTB là 12 tháng, 
21 
STTB 6 tháng, 1 năm, 2 năm tương ứng là: 74,1%; 52,3%; 19%. Kết quả STTB 
trong nghiên cứu của chúng tôi là cao hơn hẳn so với điều trị hoá chất bước 2. 
So với các nghiên cứu điều trị bước 2 với erlotinib thì STTB trong nghiên cứu 
của chúng tôi cao hơn nhiều. Sự khác biệt này có lẽ là do BN trong nghiên cứu 
của chúng tôi là những BN có đột biến nhạy cảm thuốc, dẫn tới lợi ích STTB 
cao hơn hẳn. Nghiên cứu của tác giả Mok T (2013) và phân tích gộp của tác 
giả Zhang Y (2013) đều chỉ ra rằng, đối với các bệnh nhân có đột biến EGFR, 
việc điều trị TKIs trước hay sau hóa trị thì kết quả cuối cùng là sống thêm toàn 
bộ của cả 2 nhóm cũng là như nhau và cao hơn so với không điều trị TKIs. 
Như vậy, với BN UTPKTBN có đột biến EGFR nhạy cảm thuốc luôn có lợi ích 
STTB khi điều trị TKIs ở mọi bước điều trị và điều trị phối hợp tuần tự hóa trị 
và TKIs là lựa chọn hiệu quả hơn cả. 
Liên quan sống thêm và một số yếu tố 
Phân tích đơn biến cho thấy những yếu tố có liên quan đến STKTT và 
STTB là: Chỉ số toàn trạng PS, tình trạng hút thuốc, tình trạng nổi ban, đáp ứng 
hoá trị trước đó và đáp ứng thuốc. 
Phân tích đa biến bằng mô hình hồi quy Cox cho thấy: Chỉ số toàn trạng, 
tình trạng nổi ban trên da, đáp ứng hoá trị trước đó và loại đột biến EGFR là 
các yếu tố tiên lượng độc lập ảnh hưởng đên STKTT. Chỉ số toàn trạng PS, 
tình trạng nổi ban trên da, và loại đột biến EGFR là các yếu tố tiên lượng độc 
lập ảnh hưởng đến STTB. 
4.2. Độc tính của phác đồ 
Khác hẳn với hóa trị, độc tính thường gặp nhất khi điều trị erlotinib là độc 
tính trên da, niêm mạc, đường tiêu hoá (đi ngoài phân lỏng), các độc tính khác 
lên huyết học, độc tính lên chức năng gan, thận là ít gặp. 
* Độc tính trên da 
Độc tính trên da là đặc điểm thường gặp khi nói đến tác dụng phụ của 
thuốc TKIs nói chung và erlotinib nói riêng. Độc tính trên da khá đa dạng, 
nhưng thường gặp nhất là ban dạng sẩn mủ, khô da, viêm kẽ móng. 
22 
Nổi ban: thường gặp ở mặt (62,5% bệnh nhân xuất hiện nổi ban vùng mặt) 
và than mình. Tỷ lệ độc tính da, dạng ban sẩn chiếm 70,9% trong đó có 6/79 
BN có nổi ban độ III, IV, chiếm 7,5%, còn lại hầu hết là độ I, II, chiếm 63,3%. 
Tỷ lệ độc tính trên da tương đương với nghiên cứu BR21 (76% mọi mức độ, 
9% độ III-IV) và phân tích gộp trên hơn 1000 BN dùng erlotinib (độ III, IV là 
8,8%). Thời gian trung bình từ lúc điều trị đến khi nổi ban là 10,8 ± 5,7 ngày, thời 
gian trung bình kéo dài độc tính trên da là 14,4 ± 4,7 tuần. Kết quả tương đồng 
với nghiên cứu của tác giả Yamazaki (2016) hay Gemma (2014), các tác giả đều 
cho rằng, thời gian xuất hiện tác dụng phụ trên da từ 9-11 ngày sau điều trị với 
thời gian kéo dài 15,1-17,1 tuần. Độc tính trên da chiếm tỷ lệ cao, nhưng độ III, 
IV ít gặp và được cải thiện với điều trị, giảm liều và tạm dừng, không phải 
ngừng hẳn điều trị. Trong nghiên cứu cũng không có BN nào tử vong liên quan 
đến tác dụng phụ trên da. 
Viêm kẽ móng: tỷ lệ này là 7,5% (6/79 trường hợp), đều ở độ I tương tự 
như trong các nghiên cứu pha III với erlotinib, viêm kẽ móng chiếm tỷ lệ từ 
4% đến 56,8%, thường độ I, II, rất ít trường hợp nặng độ III-IV (0-11,4%). Các 
độc tính trên da này ít ảnh hưởng đến chất lượng cuộc sống của bệnh nhân, rất 
hiếm khi phải giảm liều hay dừng điều trị. 
Độc tính trên hệ tiêu hóa 
Tiêu chảy: tiêu chảy là một tác dụng phụ thường gặp khi điều trị TKIs. 
Trong nghiên cứu, tỷ lệ tiêu chảy gặp 39,3% các trường hợp, trong đó chủ yếu 
là độ I,II; độ III chiếm 3,8%, không gặp bệnh nhân nào tiêu chảy độ IV. Tương 
tự như vây, tỷ lệ tiêu chảy trong các nghiên cứu dao động từ 25% đến 95%, 
chủ yếu động I, II, độ III trở lên gặp 1% đến 14%. Có một bệnh nhân trong 3 
trường hợp độ III phải giảm liều điều trị do không đáp ứng với điều trị hỗ trợ, 
chiếm 1,3%. Không có trường hợp nào phải tạm dừng hoặc bỏ điều trị do tác 
dụng phụ của thuốc. 
Viêm niêm mạc, viêm miệng: chiếm khoảng 13 đến 73,2%, tuỳ theo các 
nghiên cứu. Trong nghiên cứu này, tỷ lệ gặp là 13,9%, chủ yếu là nhẹ, thoáng qua. 
23 
Độc tính trên hệ huyết học: rất thấp (dưới 5 %) chủ yếu độ I, II. Không 
có độ IV. 
Độc tính trên gan thận: Tỷ lệ tăng men gan (GOT, GPT) là 1,2%; tăng 
creatinin là 0,6%. Không có trường hợp nào tăng men gan, tăng creatinin độ 
III, IV. Trường hợp tăng men gan là trường hợp có nhiễm HbsAg trước đó nên 
chức năng gan phần nào chịu ảnh hưởng nhiều hơn. Trường hợp tăng men gan 
cũng nhẹ (độ I và II) 
Kết quả nghiên cứu cho thấy, độc tính hay gặp nhất khi điều trị với thuốc 
là nổi ban và tiêu chảy. Đây chỉ là các tác dụng phụ trên da và niêm mạc, có 
ảnh hưởng ít đến chất lượng cuộc sống cũng như kết quả điều trị bệnh. Có gặp 
hầu hết là độc tính ở mức độ nhẹ, độc tính mức độ III và IV là rất ít gặp. Tỷ lệ 
giảm liều hoặc tạm thời ngừng điều trị cũng là rất thấp (5,1% và 1,3%). Tóm 
lại, điều trị bằng erlotinib cho bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ là an 
toàn, ít độc tính, rất phù hợp cho việc điều trị bệnh nhân ung thư phổi ở giai 
đoạn tiến triển, đã thất bại với nhiều phác đồ hóa trị trước đó. 
KẾT LUẬN 
Qua nghiên cứu trên 79 bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ có đột 
biến gen EGFR, thất bại với hóa trị, được điều trị bằng erlotinib, chúng tôi rút 
ra một số kết luận sau: 
1. Kết quả điều trị 
Đáp ứng điều trị 
 Đáp ứng chủ quan: 
 Thời gian xuất hiện đáp ứng trung bình 2,3 ± 0,7 tuần. 
 Tỷ lệ cải thiện triệu chứng đau ngực 77,2%; ho 67,1% và khó thở 65,8%. 
 Trung vị thời gian duy trì đáp ứng cơ năng: đau ngực 7,8 tháng; ho 8,4 
tháng; khó thở 7,3 tháng. 
 Đáp ứng khách quan 
 Tỷ lệ đáp ứng toàn bộ 36,7%; tỷ lệ kiểm soát bệnh 70,9%. 
24 
 Tỷ lệ đáp ứng tổn thương não 57,1%. 
 Đáp ứng cao hơn ở nhóm có tác dụng phụ trên da và có đáp ứng với phác 
đồ hóa chất trước đó. Sự khác biệt là có ý nghĩa thống kê. 
Thời gian sống thêm 
 Thời gian STKTT trung bình là: 13,4 ± 1,7 (tháng), trung vị là: 8,3 
(tháng) (tối thiểu: 2,0; tối đa: 65,0). Tỷ lệ STKTT 3 tháng là: 82,1%; 6 tháng: 
68,6%; 1 năm: 32%. 
 Thời gian STTB trung bình là: 15,4 ± 1,8 (tháng), trung vị là: 12,0 
(tháng) (thấp nhất: 2,5; cao nhất: 65,0). Tỷ lệ STTB: 6 tháng: 74,1%; 1 năm: 
52,3% và 2 năm: 19,0%. 
Các yếu tố ảnh hưởng đến sống thêm 
 Kết quả phân tích đa biến cho thấy các yếu tố độc lập ảnh hưởng tốt đến 
STKTT là chỉ số toàn trạng trước điều trị ECOG PS <2 , đáp ứng phác đồ hóa 
chất trước, đột biến Exon 19 và tác dụng phụ trên da (nổi ban). 
 Các yếu tố độc lập ảnh hưởng tốt đến sống thêm toàn bộ là chỉ số toàn 
trạng trước điều trị ECOG PS <2 , đột biến exon 19 và tác dụng phụ trên da 
(nổi ban). 
2. Độc tính 
 Thuốc dung nạp tốt. Độc tính chủ yếu là nổi ban và tiêu chảy, đa số là độ 
I và II, rất ít gặp độc tính độ III và IV. Tỷ lệ tạm ngừng điều trị và giảm liều do 
độc tính là rất thấp lần lượt là 1,3% và 5,1%. Không có trường hợp nào bỏ điều 
trị do độc tính. 
KIẾN NGHỊ 
Erlotinib (Tarceva) nên được điều trị cho bệnh nhân ung thư phổi không tế 
bào nhỏ giai đoạn muộn, có đột biến gen EGFR nhạy cảm thuốc nhằm cải thiện 
triệu chứng cơ năng, kéo dài thời gian sống thêm với độc tính thấp.