Tóm tắt Luận án Đánh giá kết quả hóa trị bổ trợ phác đồ 4AC + 4T kết hợp trastuzumab trên bệnh nhân ung thư vú giai đoạn II, III có Her 2 nếu dương tính

ĐẶT VẤN ĐỀ
Ung thư vú (UTV) là bệnh ung thư hay gặp nhất ở phụ nữ và là nguyên nhân gây tử vong thứ hai sau ung thư phổi tại các nước trên thế giới. Theo GLOBOCAN năm 2012, trên toàn thế giới có 1.677.000 trường hợp UTV mới mắc (chiếm 25% trong tổng số tất cả các loại ung thư ở nữ) và 522.000 trường hợp tử vong do UTV [1]. Tại Việt Nam, theo nghiên cứu gánh nặng bệnh ung thư và chiến lược phòng chống ung thư quốc gia đến năm 2020 cho thấy UTV là bệnh có tỷ lệ mới mắc cao nhất trong các ung thư ở nữ giới. Tỷ lệ mới mắc chuẩn theo tuổi năm 2010 ước tính là 28,1/100.000 phụ nữ [2]. Mặc dù tỷ lệ mắc UTV có xu hướng tăng trong những năm gần đây nhưng tỷ lệ tử vong do bệnh vẫn từng bước được cải thiện nhờ các thành tựu đạt được trong phòng bệnh, phát hiện bệnh sớm, chẩn đoán và điều trị. Hiện nay, với các tiến bộ về nghiên cứu sinh học phân tử bệnh UTV được chia thành các phân nhóm có tiên lượng khác nhau bao gồm nhóm Luminal A, Luminal B, nhóm dạng đáy, nhóm Her 2 neu và một số nhóm nhỏ khác. Trong số các phân nhóm đó, nhóm Her 2 neu dương tính và nhóm dạng đáy (bộ ba âm tính) có tiên lượng xấu nhất [3].
Thụ thể yếu tố phát triển biểu bì ở người Her 2 neu là một thụ thể tyrosine kinase, khuếch đại gen ERBB2 (gen mã hóa cho protein Her 2 neu) xuất hiện trong khoảng 20-25% bệnh nhân UTV. Khi gen ERBB2 bị khuếch đại, thụ thể Her 2 neu bộc lộ quá mức dẫn đến thúc đẩy sự phát triển của các tế bào, ức chế quá trình chết theo chương trình và tăng cường quá trình sinh mạch của khối u [4],[5],[6]. Trastuzumab là kháng thể đơn dòng tái tổ hợp ở người gắn trực tiếp với vùng ngoại bào của protein Her 2 neu. Sự gắn kết này tạo nên phức hợp kháng nguyên - kháng thể hoạt hóa quá trình gây độc qua trung gian tế bào phụ thuộc kháng thể qua đó tiêu diệt tế các bào ung thư [7]. Vai trò của trastuzumab trong điều trị bổ trợ UTV đạt được kết quả rất đáng khích lệ qua bốn nghiên cứu lớn: HERA, B-31, N9831, BCIRG 006. Kết quả của các nghiên cứu này đã khẳng định vai trò của trastuzumab trong việc làm tăng đáng kể thời gian sống thêm không bệnh 34%, giảm tỷ lệ tử vong 40% so với nhóm chứng không được điều trị bổ trợ với trastuzumab, độc tính chủ yếu của thuốc trastuzumab là gây suy tim xung huyết (2,5% so với 0,4% ở nhóm chứng). Trastuzumab không làm tăng độc tính của hóa chất trong các phác đồ điều trị phối hợp [8],[9],[10]. Mặc dù đạt được hiệu quả cao trong điều trị nhưng còn nhiều câu hỏi liên quan đến trastuzumab vẫn đang được nghiên cứu đó là thời gian tối ưu điều trị với trastuzumab, nên dùng đồng thời trastuzumab với hóa chất hay dùng tuần tự, các yếu tố nguy cơ liên quan đến tăng độc tính tim mạch, cơ chế kháng với trastuzumab là gì và hiệu quả khi phối hợp trastuzumab với các thuốc kháng thể đơn dòng khác như thế nào?. Các câu hỏi này đã và đang được nghiên cứu để đưa ra liệu pháp điều trị tối ưu cho các bệnh nhân [11],[12],[13].
Trastuzumab được đưa vào sử dụng tại Việt Nam từ năm 2006, chỉ định cho bệnh nhân ung thư vú có Her 2 neu dương tính ở giai đoạn sớm cũng như tái phát di căn, nhưng trong thực tế số lượng bệnh nhân được điều trị với trastuzumab tại Việt Nam không nhiều do giá thành thuốc cao, thời gian điều trị bổ trợ kéo dài 1 năm, liên quan đến độc tính tim mạch. Cho đến nay chưa có nghiên cứu về kết quả cũng như độc tính của trastuzumab trong điều trị bổ trợ bệnh nhân ung thư vú tại Việt Nam. Vì vậy, chúng tôi tiến hành đề tài này với 2 mục tiêu: 
Đánh giá kết quả hóa trị bổ trợ phác đồ 4AC+4T kết hợp trastuzumab trên bệnh nhân ung thư vú giai đoạn II, III có Her 2 neu dương tính.
Nhận xét một số tác dụng không mong muốn của phác đồ. 
Chương 1
TỔNG QUAN
1.1. Dịch tễ học
UTV là loại ung thư có tỷ lệ mắc cao nhất và là nguyên nhân gây tử vong thứ hai sau ung thư phổi ở phụ nữ trên toàn cầu. Tỷ lệ mắc bệnh thay đổi giữa các vùng miền trên thế giới với tỷ lệ mắc cao nhất ở Bắc Mỹ, Tây Âu, Bắc Âu, Australia/New Zealand (trên 80/100.000 dân), trong khi đó Châu Á, Sub-Saharan Africa là nơi có tỷ lệ mắc thấp nhất (dưới 40/100.000 dân) [14].
Hình 1.1. Phân bố tỷ lệ mắc ung thư vú trên thế giới [15].
Hình 1.2. Phân bố tỷ lệ tử vong do ung thư vú trên thế giới [15].
Tại Việt Nam, Bùi Diệu (2011) báo cáo ghi nhận ung thư ở Hà Nội giai đoạn 2005-2008 với tỷ lệ mắc UTV chuẩn theo tuổi là 40,3/100.000 dân, đứng đầu trong các loại ung thư ở nữ [16].
1.2. Chẩn đoán ung thư vú
1.2.1. Chẩn đoán xác định
Chẩn đoán xác định UTV nhất thiết phải có sự khẳng định bằng mô bệnh học. Trên thực tế, UTV thường được chẩn đoán dựa vào 3 phương pháp: lâm sàng, tế bào học và chụp tuyến vú, nếu một trong ba yếu tố này có nghi ngờ thì bệnh nhân sẽ được tiến hành làm sinh thiết tức thì để chẩn đoán xác định. Ngoài ba phương pháp thông dụng trên, một số các phương pháp khác như sinh thiết kim, sinh thiết mở được áp dụng tuỳ theo từng trường hợp. Phương pháp sinh thiết ngoài ý nghĩa để chẩn đoán xác định còn có giá trị để đánh giá trình trạng thụ thể nội tiết (ER, PR) và Her 2 neu nhằm định hướng cho phương pháp điều trị nội tiết, hoá chất, điều trị đích và để tiên lượng bệnh.
1.2.2. Chẩn đoán giai đoạn (theo hiệp hội ung thư Hoa Kỳ AJCC 2010)
Xin xem chi tiết phần phụ lục [17].
1.2.3. Chẩn đoán mô học, hoá mô miễn dịch và sinh học phân tử
Phân loại mô học
Năm 2012, Tổ chức Y tế Thế giới đưa ra bảng phân loại UTV [18]. (Xin xem chi tiết phần phụ lục).
Độ mô học
UTBM thể ống xâm nhập chia thành ba độ dựa vào sự kết hợp các đặc điểm về cấu trúc và tế bào và thường sử dụng một hệ thống tính điểm dựa trên ba chỉ số [19].
Độ biệt hóa cao (độ 1): Các u biệt hóa cao có các tế bào u xâm nhập vào trong mô đệm thành dạng tuyến là chủ yếu. Nhân tế bào u đồng dạng, nhân chia ít hoặc không có nhân chia.
Độ biệt hóa trung gian (độ 2): Các u biệt hóa trung gian có một số tuyến giảm biệt hóa. Một số tế bào có nhân đa hình và tỉ lệ nhân chia ở mức độ trung bình.
U kém biệt hóa (độ 3): Các u kém biệt hóa cấu tạo chủ yếu bởi các đám tế bào u không còn hình dạng cấu trúc tuyến. Nhân bất thường rõ và tỉ lệ nhân chia cao.
Hoá mô miễn dịch và xét nghiệm sinh học phân tử cơ bản ứng dụng trong lâm sàng hiện nay
Phát hiện các thụ thể nội tiết ER, PR trong nhân tế bào là cơ sở cho phương pháp điều trị nội tiết. Có khoảng 70-80% phụ nữ UTV có TTNT dương tính. Cho đến nay điều trị nội tiết đã khẳng định được vai trò rất lớn trong cải thiện thời gian sống thêm ở bệnh nhân có TTNT dương tính. Cách đánh giá kết quả ER, PR:
Sử dụng kháng thể đơn dòng ER1D5 và PR88, kháng chuột, nồng độ pha loãng là 1/100. Đánh giá theo tiêu chuẩn của Allred dựa vào tỷ lệ (TL) và 
cường độ (CĐ). 
TL: 0, 1=1/100, 2=1/10, 3=1/3, 4=2/3, 5=1/1
CĐ: 0 = âm tính, 1= yếu, 2= vừa, 3= mạnh
TĐ (tổng điểm) = TL+CĐ (được xếp từ 0 đến 8)
Phản ứng dương tính khi TĐ >0 [20].
Xét nghiệm tình trạng Her 2 neu
Xét nghiệm đánh giá tình trạng bộc lộ Her 2 neu của khối u là một xét nghiệm thường quy trong chẩn đoán một bệnh phẩm UTV nguyên phát. Bệnh nhân có khối u bộc lộ quá mức Her 2 neu qua xét nghiệm hóa mô miễn dịch (Immunohistochemistry -IHC) hay xét nghiệm gen lai huỳnh quang tại chỗ (Fluorescence in situ hybridization - FISH) liên quan đến tiên lượng bệnh xấu nếu bệnh nhân không được điều trị thuốc kháng Her 2 neu. 
Xét nghiệm nhuộm hóa mô miễn dịch: kỹ thuật sử dụng kháng thể đa dòng kháng Her 2 neu. Việc tính điểm theo tiêu chuẩn của nhà sản xuất Dako được chia từ 0 đến 3 (+) [21]:
0: Hoàn toàn không bắt màu.
1+: Không nhìn thấy hoặc nhuộm màng bào tương dưới 10% tế bào u.
2+: Màng bào tương bắt màu từ yếu đến trung bình được thấy trên 10% tế bào u.
3+: Màng bào tương bắt màu toàn bộ với cường độ mạnh được quan sát thấy trên 10% các tế bào u.
Xét nghiệm khuếch đại gen mã hóa protein Her 2 neu: tiền gen Her 2 neu nằm trên nhiễm sắc thể 17 (17q21) mã hóa thụ thể yếu tố phát triển biểu bì. Her 2 neu được bộc lộ hoặc khuếch đại khoảng 20-25% các trường hợp UTV xâm nhập. Việc xác định tình trạng Her 2 neu có vai trò quan trọng trong điều trị UTV, đặc biệt trong chỉ định điều trị đích [22].
Cho đến nay, kỹ thuật FISH được cho là “chuẩn vàng” để đánh giá khuếch đại gen Her 2 neu. Tuy nhiên kỹ thuật FISH đòi hỏi các phương tiện đắt tiền và phải có người được đào tạo cơ bản trong việc đánh giá. Một nhược điểm của phương pháp FISH là do đây là phương pháp tại chỗ, hình thái tế bào khó nhận dạng dưới kính hiển vi huỳnh quang. Các tín hiệu huỳnh quang sẽ mất dần theo thời gian vì vậy kết quả phải được ghi nhận ngay và không lưu trữ được. Hiện tại, xét nghiệm hóa mô miễn dịch (IHC) được chỉ định thường quy, nếu kết quả IHC 2+, bệnh nhân sẽ được chỉ định xét nghiệm FISH. Các thuốc kháng Her 2 neu được chỉ định khi kết quả IHC 3+ hoặc FISH dương tính.
Chỉ số tăng sinh Ki67
Tỉ lệ tăng trưởng là một yếu tố tiên lượng trong UTV. Trước kia, người ta đã sử dụng nhiều phương pháp như đếm nhân chia, tính tỉ số pha S bằng đo dòng chảy tế bào (flow cytometry) và nhuộm hóa mô miễn dịch sử dụng kháng thể đơn dòng và kháng nguyên để tìm các tế bào đang phân chia. Tuy nhiên, phương pháp sử dụng phổ biến nhất là đánh giá kháng nguyên nhân Ki67 bằng phương pháp nhuộm hóa mô miễn dịch. Ki67 là một protein nhân, chỉ số Ki67 chính là tỷ lệ giữa những tế bào u xâm nhập có Ki67 dương tính với toàn bộ tế bào u. Điểm giới hạn (cut off) Ki67 dương tính để phân biệt nhóm luminal A và Luminal B chưa thực sự thống nhất qua các nghiên cứu, hội nghị St.Gallen 2011 cho rằng có thể lấy điểm giới hạn dương tính là 14%, tuy nhiên đến hội nghị năm 2013 thì đa số các chuyên gia lại cho rằng điểm giới hạn dương tính từ 20-25%. Trong hội nghị đồng thuận St.Gallen năm 2015, các chuyên gia cho rằng giá trị tối thiểu Ki67 để phân biệt nhóm Luminal A và B từ 20-29%, tuy vậy vẫn có tới 20,2% các chuyên gia khuyến cáo không sử dụng Ki67 để phân biệt nhóm Luminal A và B. Như vậy chúng ta cũng chưa có được thống nhất tuyệt đối trong việc lấy giới hạn điểm dương tính của Ki67, chính vì vậy việc phân nhóm Luminal A và B dựa vào chỉ số này cũng chưa thực sự thuyết phục [23],[24]. 
Một số tác giả đã nghiên cứu mối liên quan giữa tình trạng Ki67 và tiên lượng trên những bệnh nhân UTV giai đoạn sớm. Mặc dù có sự không đồng nhất trong các thử nghiệm lâm sàng và các phương pháp đánh giá Ki67, nhưng người ta đã tìm thấy trong hai nghiên cứu phân tích tổng hợp lớn vai trò là một yếu tố tiên lượng độc lập của Ki67 [25],[26]. Trong một phân tích tổng hợp trên 46 nghiên cứu (với hơn 12.000 bệnh nhân) đã cho thấy rằng tỉ lệ bộc lộ Ki67 cao liên quan với:
Nguy cơ tái phát cao ở cả hai nhóm hạch dương tính (HR=1,59; 95% CI 1,35 – 1,87) và nhóm hạch âm tính (HR=2,31; 95% CI 1,83 – 2,92).
Khả năng sống thêm thấp với nhóm hạch dương tính (HR=2,33; 95% CI 1,83 – 2,95) và cả nhóm hạch âm tính (HR=2,54; 95% CI 1,65 – 3,91) [25].
Phân loại ung thư vú theo St.Gallen năm 2013
Dựa vào đặc điểm sinh học của khối u, theo hội nghị St. Gallen năm 2013 chia UTV thành 4 phân nhóm lớn. Đây là phân loại có ý nghĩa giúp các nhà lâm sàng lập kế hoạch điều trị bổ trợ và tiên lượng bệnh [23].
Nhóm Luminal A: Điều trị nội tiết đơn thuần được chỉ định cho hầu hết các bệnh nhân thuộc nhóm này. Tuy nhiên, hóa chất bổ trợ cũng có thể được chỉ định trong các trường hợp xuất hiện yếu tố nguy cơ cao ở phân tích 21 gen và 70 gen, độ mô học khối u cao (độ mô học 3), các trường hợp ≥ 4 hạch nách dương tính. Chưa thống nhất được tiêu chuẩn kích thước u lớn để chỉ định điều trị hóa chất bổ trợ trong phân nhóm này.
Nhóm Luminal B – Her 2 neu (-): Chỉ định điều trị hệ thống bổ trợ cho nhóm này là nội tiết, kết hợp với điều trị hóa chất.
Nhóm Luminal B – Her 2 neu (+): Chỉ định điều trị hệ thống là hóa chất kết hợp với kháng thể đơn dòng kháng Her 2 neu và điều trị nội tiết.
Nhóm Her 2 neu dương tính không thuộc Luminal B: Hóa chất kết hợp kháng thể đơn dòng kháng Her 2 neu.
Nhóm dạng đáy (basal like): Chỉ định điều trị hóa chất
Bảng 1.1. Phân loại ung thư vú theo St.Gallen 2013
Phân loại
Tiêu chuẩn
Nhóm Luminal A
Đáp ứng tất cả các tiêu chuẩn sau
 ER và PR đều (+) ≥ 20%
 Her 2 neu âm tính
 Ki67 ≤ 20%
Yếu tố nguy cơ thấp dựa trên xét nghiệm bộc lộ gen
Nhóm Luminal B
Her 2 neu âm tính
ER (+)
Và ít nhất có một trong các tiêu chuẩn
 Ki67 cao >20%
 PR(-) hoặc (+) dưới 20%
Yếu tố nguy cơ cao dựa trên xét nghiệm bộc lộ gen
Her 2 neu dương tính
ER (+)
Ki67 bất kỳ
PR bất kỳ
Nhóm Her 2 neu dương tính
Her 2 neu dương tính
ER và PR đều (-)
Nhóm Basal-like (dạng đáy)
ER và PR đều (-)
Her 2 neu âm tính
Xét nghiệm sinh học phân tử trong ung thư vú:
Gần đây, ba tập hợp các yếu tố tiên lượng về phân tử hay được sử dụng nhất đó là tính điểm tái phát 21 gen (the 21-gene Recurrence Score), xét nghiệm từ Oncotype DX, tập hợp 70 gen Amsterdam (the Amsterdam 70-gene profile (Mamaprint)), và tính điểm nguy cơ tái phát (the Risk of Recurrence score (phương pháp PAM50)). Các xét nghiệm gen này giúp đánh giá tiên lượng bệnh, chia các nhóm nguy cơ từ đó khuyến cáo về vai trò của các phương pháp điều trị toàn thân đối với từng nhóm đối tượng [27],[28],[29],[30].
1.3. Điều trị ung thư vú
1.3.1. Điều trị ung thư vú giai đoạn 0
	- Ung thư thể tiểu thuỳ tại chỗ: Nhìn chung, việc lựa chọn phương pháp điều trị dựa vào xem xét các yếu tố nguy cơ ở từng trường hợp cụ thể. Các bệnh nhân có thể được điều trị phẫu thuật cắt tuyến vú hoặc phẫu thuật bảo tồn tuyến vú kết hợp với xạ trị hậu phẫu và điều trị nội tiết khi TTNT dương tính.
	- Ung thư vú thể ống tại chỗ: Phẫu thuật bảo tồn kết hợp với tia xạ hậu phẫu được coi là phương pháp điều trị chuẩn mực cho ung thư vú thể này [31],[32].
1.3.2. Điều trị ung thư vú giai đoạn I
Phương pháp phẫu thuật được áp dụng cho bệnh nhân này là phẫu thuật 
bảo tồn hoặc phẫu thuật cắt tuyến vú triệt căn cải biên (phẫu thuật Patey). Xạ trị hậu phẫu được chỉ định tuyệt đối cho các trường hợp phẫu thuật bảo tồn.
Việc điều trị bổ trợ bằng hoá chất ở giai đoạn này được cân nhắc dựa trên các yếu tố tuổi, tình trạng thụ thể nội tiết, độ mô học, tình trạng Her 2 neu. Điều trị nội tiết được chỉ định cho các bệnh nhân có TTNT dương tính [31],[32]. 
1.3.3. Điều trị ung thư vú giai đoạn II
Điều trị UTV giai đoạn này về cơ bản được áp dụng như giai đoạn I. Tuy nhiên ở giai đoạn này tỷ lệ điều trị phẫu thuật bảo tồn được áp dụng với tỷ lệ nhỏ hơn [31],[32]. Xạ trị chỉ định cho các trường hợp phẫu thuật bảo tồn, di căn từ 1 hạch nách trở lên, khối u từ T3 trở lên, diện cắt dương tính. Điều trị nội tiết được chỉ định cho các trường hợp có TTNT dương tính. Lựa chọn các phương pháp điều trị nội tiết tùy thuộc vào tình trạng mãn kinh và các yếu tố nguy cơ của bệnh nhân. Đối với bệnh nhân còn kinh nguyệt, có thể điều trị tamoxifen đơn thuần hoặc kết hợp với cắt hoặc ức chế buồng trứng. Nghiên cứu TEXT (Tamoxifen and Exemestane Trial) kết luận exemestane đem lại hiệu quả cao hơn tamoxifen khi phối hợp với cắt hoặc ức chế buồng trứng ở bệnh nhân UTV chưa mãn kinh có TTNT dương tính [33]. Tổng hợp kết quả nghiên cứu SOFT (Suppression of Ovarian Function Trial) và TEXT cho thấy việc kết hợp thêm cắt hoặc ức chế buồng trứng không làm tăng thêm hiệu quả của tamo ... à Nội.
61.	Perez E.A, Romond E.H, Suman V.J et al (2007). Updated results of the combined analysis of NCCTG N9831 and NSABP B-31 adjuvant chemotherapy with/without trastuzumab in patients with HER2-positive breast cancer. ASCO Meet Abstr, 25(18_suppl), 512.
62.	Trần Văn Thuấn (2011). Điều trị nội khoa bệnh ung thư vú, Nhà xuất bản Y học, Hà Nội.
63.	Wolff A.C, Hammond M.E.H, Hicks D.G et al (2013). Recommendations for human epidermal growth factor receptor 2 testing in breast cancer: American Society of Clinical Oncology/College of American Pathologists clinical practice guideline update. J Clin Oncol Off J Am Soc Clin Oncol, 31(31), 3997–4013.
64.	U.S Department of Health and Human Service (2010). Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) version 4.0. , accessed: 14/04/2016.
65.	Nguyễn Huy Dung (2004). Tim mạch học Bài giảng hệ nội khoa, Nhà xuất bản Y học, Hà Nội.
66.	The Criteria Committee of the New York Heart Association (1994). Nomenclature and criteria for diagnosis of diseases of the heart and great vessels, Little, Brown and Co, Boston, Mass.
67.	Đỗ Thị Kim Anh (2008). Đánh giá kết quả điều trị hóa chất bổ trợ phác đồ 4AC-4Paclitaxel trên bệnh nhân ung thư vú giai đoạn II-III. Tạp Chí Ung Thư Học Việt Nam, 1, 260–266.
68.	Perez E.A, Romond E.H, Suman V.J et al (2011). Four-year follow-up of trastuzumab plus adjuvant chemotherapy for operable human epidermal growth factor receptor 2-positive breast cancer: joint analysis of data from NCCTG N9831 and NSABP B-31. J Clin Oncol Off J Am Soc Clin Oncol, 29(25), 3366–3373.
69.	Nguyễn Bá Đức (2004). Bệnh Ung thư vú, Nhà xuất bản Y học, Hà Nội.
70.	Fredholm H, Eaker S, Frisell J et al (2009). Breast cancer in young women: poor survival despite intensive treatment. PloS One, 4(11), e7695.
71.	Anders C.K, Hsu D.S, Broadwater G et al (2008). Young age at diagnosis correlates with worse prognosis and defines a subset of breast cancers with shared patterns of gene expression. J Clin Oncol Off J Am Soc Clin Oncol, 26(20), 3324–3330.
72.	Partridge A.H, Gelber S, Piccart-Gebhart M.J et al (2013). Effect of age on breast cancer outcomes in women with human epidermal growth factor receptor 2-positive breast cancer: results from a herceptin adjuvant trial. J Clin Oncol Off J Am Soc Clin Oncol, 31(21), 2692–2698.
73.	Antoniou A, Pharoah P.D.P, Narod S et al (2003). Average risks of breast and ovarian cancer associated with BRCA1 or BRCA2 mutations detected in case Series unselected for family history: a combined analysis of 22 studies. Am J Hum Genet, 72(5), 1117–1130.
74.	Mavaddat N, Peock S, Frost D et al (2013). Cancer risks for BRCA1 and BRCA2 mutation carriers: results from prospective analysis of EMBRACE. J Natl Cancer Inst, 105(11), 812–822.
75.	Nguyễn Văn Chủ và Lê Đình Roanh (2015). Đánh giá mối liên quan giữa typ phân tử ung thư biểu mô tuyến vú và chỉ số tiên lượng Nottingham (NPI). Tạp Chí Y Học TP Hồ Chí Minh, 19(5), 127–133.
76.	Phùng Thị Huyền và cộng sự (2012). Đặc điểm lâm sàng, mô bệnh học bệnh nhân ung thư vú có bộ ba thụ thể âm tính ER (-), PR (-), Her 2 (-) giai đoạn 2005-2007 tại Bệnh viện K. Tạp Chí Học Việt Nam, 389, 15–18.
77.	Trần Văn Thuấn và cộng sự (2006). Đánh giá kết quả điều trị bổ trợ hóa chất phác đồ Adriamycin – Cyclophosphamide kết hợp với điều trị nội tiết trên bệnh nhân ung thư vú giai đoạn II-III. Tạp Chí Y Học Thành Phố Hồ Chí Minh, 10.
78.	Elston E.W, Ellis I.O (1993). Method for grading breast cancer. J Clin Pathol, 46(2), 189–190.
79.	Trần Văn Thuấn (2015). Ứng dụng các thành tựu khoa học công nghệ trong điều trị nội khoa Bệnh ung thư vú, Nhà xuất bản Y học, Hà Nội.
80.	Kumar R, Yarmand-Bagheri R (2001). The role of HER2 in angiogenesis. Semin Oncol, 28(5 Suppl 16), 27–32.
81.	Kallioniemi O.P, Holli K, Visakorpi T et al (1991). Association of c-erbB-2 protein over-expression with high rate of cell proliferation, increased risk of visceral metastasis and poor long-term survival in breast cancer. Int J Cancer, 49(5), 650–655.
82. 	MeTHAnism of Action of HER2-Directed Agents for Breast Cancer (2014). Antibody-Drug Conjugates and T-DM1. , accessed: 13/04/2016.
83.	Curigliano G, Viale G, Bagnardi V et al (2009). Clinical relevance of HER2 overexpression/amplification in patients with small tumor size and node-negative breast cancer. J Clin Oncol Off J Am Soc Clin Oncol, 27(34), 5693–5699.
84.	Gonzalez-Angulo A.M, Litton J.K, Broglio K.R et al (2009). High risk of recurrence for patients with breast cancer who have human epidermal growth factor receptor 2-positive, node-negative tumors 1 cm or smaller. J Clin Oncol Off J Am Soc Clin Oncol, 27(34), 5700–5706.
85.	Tolaney S.M, Barry W.T, Dang C.T et al (2015). Adjuvant paclitaxel and trastuzumab for node-negative, HER2-positive breast cancer. N Engl J Med, 372(2), 134–141.
86.	Gianni L, Dafni U, Gelber R.D et al (2011). Treatment with trastuzumab for 1 year after adjuvant chemotherapy in patients with HER2-positive early breast cancer: a 4-year follow-up of a randomised controlled trial. Lancet Oncol, 12(3), 236–244.
87.	Gennari A, Sormani M.P, Pronzato P et al (2008). HER2 status and efficacy of adjuvant anthracyclines in early breast cancer: a pooled analysis of randomized trials. J Natl Cancer Inst, 100(1), 14–20.
88.	Slamon D, Eiermann W, Robert N et al (2011). Adjuvant trastuzumab in HER2-positive breast cancer. N Engl J Med, 365(14), 1273–1283.
89. 	Harold B (2016). Adjuvant systemic therapy for HER2-positive breast cancer. , accessed: 13/06/2016.
90.	Perez E.A, Romond E.H, Suman V.J et al (2014). Trastuzumab plus adjuvant chemotherapy for human epidermal growth factor receptor 2-positive breast cancer: planned joint analysis of overall survival from NSABP B-31 and NCCTG N9831. J Clin Oncol Off J Am Soc Clin Oncol, 32(33), 3744–3752.
91.	Slamon D et al (2015). Ten year follow up of the BCIRG 006 trial comparing doxorubicin plus cyclophosphamide followed by docetaxel (ACT) with doxorubicin plus cyclophosphamide followed by docetaxel and trastuzumab (ACTH) with docetaxel, carboplatin and trastuzumab (TCH) in HER2+ early breast cancer patients. San Antonio Breast Cancer Symp.
92.	Gajria D, THAndarlapaty S (2011). HER2-amplified breast cancer: meTHAnisms of trastuzumab resistance and novel targeted therapies. Expert Rev Anticancer Ther, 11(2), 263–275.
93.	Berns K, Horlings H.M, Hennessy B.T et al (2007). A functional genetic approach identifies the PI3K pathway as a major determinant of trastuzumab resistance in breast cancer. Cancer Cell, 12(4), 395–402.
94.	Swain S.M, Baselga J, Kim S.B et al (2015). Pertuzumab, trastuzumab, and docetaxel in HER2-positive metastatic breast cancer. N Engl J Med, 372(8), 724–734.
95.	Verma S, Miles D, Gianni L et al (2012). Trastuzumab emtansine for HER2-positive advanced breast cancer. N Engl J Med, 367(19), 1783–1791.
96.	Gori S, Colozza M, Mosconi A.M et al (2004). Phase II study of weekly paclitaxel and trastuzumab in anthracycline- and taxane-pretreated patients with HER2-overexpressing metastatic breast cancer. Br J Cancer, 90(1), 36–40.
97.	John M, Hinke A, Stauch M et al (2012). Weekly paclitaxel plus trastuzumab in metastatic breast cancer pretreated with anthracyclines--a phase II multipractice study. BMC Cancer, 12, 165.
98.	Andersson M, Lidbrink E, Bjerre K et al (2011). Phase III randomized study comparing docetaxel plus trastuzumab with vinorelbine plus trastuzumab as first-line therapy of metastatic or locally advanced human epidermal growth factor receptor 2-positive breast cancer: the HERNATA study. J Clin Oncol Off J Am Soc Clin Oncol, 29(3), 264–271.
99.	Marty M, Cognetti F, Maraninchi D et al (2005). Randomized phase II trial of the efficacy and safety of trastuzumab combined with docetaxel in patients with human epidermal growth factor receptor 2-positive metastatic breast cancer administered as first-line treatment: the M77001 study group. J Clin Oncol Off J Am Soc Clin Oncol, 23(19), 4265–4274.
100.	Burstein H.J, Kuter I, Campos S.M et al (2001). Clinical activity of trastuzumab and vinorelbine in women with HER2-overexpressing metastatic breast cancer. J Clin Oncol Off J Am Soc Clin Oncol, 19(10), 2722–2730.
101.	O’Shaughnessy J.A, Vukelja S, Marsland T et al (2004). Phase II study of trastuzumab plus gemcitabine in chemotherapy-pretreated patients with metastatic breast cancer. Clin Breast Cancer, 5(2), 142–147.
102.	Oguz A, Rahatli S, Altundag O et al (2015). Trastuzumab in metastatic breast cancer after complete remission: How long is enough?. Med Oncol Northwood Lond Engl, 32(8), 211.
104.	Slamon D et al (2009). BCIRG 006 Phase III Trial Comparing AC-T with AC-TH and with TCH in the Adjuvant Treatment of HER 2 – Amplified Early Breast Cancer Patients: Third Planned Efficacy Analysis. San Antonio Breast Cancer Symp.
104.	Keefe D.L (2002). Trastuzumab-associated cardiotoxicity. Cancer, 95(7), 1592–1600.
105.	Perez E.A, Rodeheffer R (2004). Clinical cardiac tolerability of trastuzumab. J Clin Oncol Off J Am Soc Clin Oncol, 22(2), 322–329.
106.	Fiúza M (2009). Cardiotoxicity associated with trastuzumab treatment of HER2+ breast cancer. Adv Ther, 26 Suppl 1, S9–17.
107.	Ewer M.S, Lippman S.M (2005). Type II chemotherapy-related cardiac dysfunction: time to recognize a new entity. J Clin Oncol Off J Am Soc Clin Oncol, 23(13), 2900–2902.
108.	Slamon D.J, Leyland-Jones B, Shak S et al (2001). Use of chemotherapy plus a monoclonal antibody against HER2 for metastatic breast cancer that overexpresses HER2. N Engl J Med, 344(11), 783–792.
109.	Seidman A, Hudis C, Pierri M.K et al (2002). Cardiac dysfunction in the trastuzumab clinical trials experience. J Clin Oncol Off J Am Soc Clin Oncol, 20(5), 1215–1221.
110.	Advani P.P, Ballman K.V, Dockter T.J et al (2016). Long-Term Cardiac Safety Analysis of NCCTG N9831 (Alliance) Adjuvant Trastuzumab Trial. J Clin Oncol Off J Am Soc Clin Oncol, 34(6), 581–587.
111.	De Azambuja E, Procter M.J, Van Veldhuisen D.J et al (2014). Trastuzumab-associated cardiac events at 8 years of median follow-up in the Herceptin Adjuvant trial (BIG 1-01). J Clin Oncol Off J Am Soc Clin Oncol, 32(20), 2159–2165.
112.	Romond E.H, Jeong J.H, Rastogi P et al (2012). Seven-year follow-up assessment of cardiac function in NSABP B-31, a randomized trial comparing doxorubicin and cyclophosphamide followed by paclitaxel (ACP) with ACP plus trastuzumab as adjuvant therapy for patients with node-positive, human epidermal growth factor receptor 2-positive breast cancer. J Clin Oncol Off J Am Soc Clin Oncol, 30(31), 3792–3799.
113.	Edith A.P et al (2016). Cardiotoxicity of trastuzumab and other HER2-targeted agents. , accessed: 13/04/2016.
114.	Bowles E.J.A, Wellman R, Feigelson H.S et al (2012). Risk of heart failure in breast cancer patients after anthracycline and trastuzumab treatment: a retrospective cohort study. J Natl Cancer Inst, 104(17), 1293–1305.
115.	Halyard M.Y, Pisansky T.M, Dueck A.C et al (2009). Radiotherapy and adjuvant trastuzumab in operable breast cancer: tolerability and adverse event data from the NCCTG Phase III Trial N9831. J Clin Oncol Off J Am Soc Clin Oncol, 27(16), 2638–2644.
116.	Brollo J, Curigliano G, Disalvatore D et al (2013). Adjuvant trastuzumab in elderly with HER-2 positive breast cancer: a systematic review of randomized controlled trials. Cancer Treat Rev, 39(1), 44–50.
MỤC LỤC
TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤC
DANH MỤC CÁC BẢNG
Bảng 1.1. 	Phân loại ung thư vú theo St.Gallen 2013	10
Bảng 2.1. 	Bảng đánh giá độc tính hệ tạo huyết theo tiêu chuẩn CTCAE 2010	43
Bảng 2.2. 	Đánh giá độc tính ngoài hệ tạo huyết theo tiêu chuẩn CTCAE 2010	44
Bảng 3.1. 	Tiền sử gia đình mắc ung thư vú hoặc ung thư buồng trứng	50
Bảng 3.2. 	Tình trạng mắc một số bệnh mạn tính kèm theo	51
Bảng 3.3. 	Vị trí u	51
Bảng 3.4. 	Độ mô học	52
Bảng 3.5. 	Loại hình phẫu thuật	53
Bảng 3.6. 	Giai đoạn bệnh sau mổ theo T, N	54
Bảng 3.7. 	Xét nghiệm tình trạng yếu tố phát triển biểu bì Her 2 neu	55
Bảng 3.8. 	Độc tính trên hệ tạo huyết/tổng số chu kỳ điều trị	61
Bảng 3.9. 	Độc tính trên hệ tạo huyết /tổng số bệnh nhân	62
Bảng 3.10. 	Độc tính ngoài hệ tạo huyết/tổng số chu kỳ điều trị (1)	62
Bảng 3.11. 	Độc tính ngoài hệ tạo huyết/tổng số chu kỳ điều trị (2)	63
Bảng 3.12. 	Độc tính ngoài hệ tạo huyết/tổng số bệnh nhân (1)	64
Bảng 3.13. 	Độc tính ngoài hệ tạo huyết/tổng số bệnh nhân (2)	64
Bảng 3.14. 	Thay đổi hệ số tống máu thất trái (LVEF) qua các thời điểm đánh giá so với giá trị ban đầu (baseline)	66
Bảng 3.15. 	Liên quan đến thay đổi chức năng tống máu thất trái ở hai nhóm tuổi trên 50 và dưới 50 tại thời điểm 3 tháng	66
Bảng 3.16. 	Liên quan đến thay đổi chức năng tống máu thất trái ở hai nhóm tuổi trên 50 và dưới 50 tại thời điểm 6 tháng	67
Bảng 3.17. 	Liên quan đến thay đổi chức năng tống máu thất trái ở hai nhóm tuổi trên 50 và dưới 50 tại thời điểm 9 tháng	67
Bảng 3.18. 	Liên quan đến thay đổi chức năng tống máu thất trái ở hai nhóm tuổi trên 50 và dưới 50 tại thời điểm 12 tháng	68
Bảng 3.19. 	Liên quan giữa biến đổi chức năng tống máu thất trái với tiền sử mắc ĐTĐ, THA tại thời điểm 3 tháng	68
Bảng 3.20. 	Liên quan giữa biến đổi chức năng tống máu thất trái với tiền sử mắc ĐTĐ, THA tại thời điểm 6 tháng	69
Bảng 3.21. 	Liên quan giữa biến đổi chức năng tống máu thất trái với tiền sử mắc ĐTĐ, THA tại thời điểm 9 tháng	69
Bảng 3.22. Liên quan giữa biến đổi chức năng tống máu thất trái với tiền sử mắc ĐTĐ, THA tại thời điểm 12 tháng	70
Bảng 4.1. 	Phân bố tuổi trong nghiên cứu B-31 và N9831	71
Bảng 4.2. 	Phân bố độ mô học trong nghiên cứu B-31 và N9831 	75
Bảng 4.3. 	Tình trạng thụ thể nội tiết trong nghiên cứu B-31 và N9831 	78
Bảng 4.4. 	Đặc điểm u và hạch trong nghiên cứu BCIRG 006 	81
Bảng 4.5. 	Liên quan sống thêm không bệnh với một số yếu tố trong nghiên cứu phân tích gộp B-31/N9831 	101
Bảng 4.6. 	Liên quan sống thêm không bệnh với một số yếu tố trong nghiên cứu phân tích gộp B-31/N9831 	102
Bảng 4.7. 	Độc tính độ 3; 4 trên hệ tạo huyết trong nghiên cứu BCIRG 006	105
Bảng 4.8. 	Tổng hợp các biến cố tim mạch quan sát thấy trong một số nghiên cứu nước ngoài 	110
DANH MỤC CÁC BIỂU ĐỒ
Biểu đồ 3.1. Phân bố nhóm tuổi	50
Biểu đồ 3.2. Thể mô bệnh học	52
Biểu đồ 3.3. Tình trạng thụ thể nội tiết	53
Biểu đồ 3.4. Giai đoạn bệnh sau mổ	55
Biểu đồ 3.5. Chỉ định xạ trị bổ trợ	56
Biểu đồ 3.6. Tỷ lệ sống thêm không bệnh	57
Biểu đồ 3.7. Tỷ lệ sống thêm toàn bộ	57
Biểu đồ 3.8. Liên quan sống thêm không bệnh với giai đoạn bệnh	58
Biểu đồ 3.9. Liên quan sống thêm không bệnh với tuổi	59
Biểu đồ 3.10. Liên quan sống thêm không bệnh với độ mô học	60
Biểu đồ 3.11. Tỷ lệ nhịp nhanh xoang	65
DANH MỤC CÁC HÌNH
Hình 1.1. Phân bố tỷ lệ mắc ung thư vú trên thế giới 	3
Hình 1.2. Phân bố tỷ lệ tử vong do ung thư vú trên thế giới 	4
Hình 4.1. Minh họa một số thuốc điều trị đích tác động đến protein Her 2 neu	84
3,4,6,25,27,29,31,49,50,52,53,55,56,57,58,59,60,65,83,88,89,94
1-2,5,7-24,26,28,30,32-48,51,54,61-64,66-82,84-87,90-93,95-