Ứng dụng dược lý lâm sàng trong sử dụng kháng sinh cephalosporin

ỨNG DỤNG DƯỢC LÝ LÂM SÀNG TRONG 
SỬ DỤNG KHÁNG SINH CEPHALOSPORIN
Trung tâm DI & ADR TP Hồ Chí Minh
Tháng 6 năm 2016
Phổ tác dụng của 3 thế hệ cephalosporin
Thế hệ Gram (+) Gram (-) Kỵ khí Đề kháng β-lactamase
1 +++ + +/- +/-
2 + ++ ++ +
3 + +++ 
(Pseu)
+ +++
4 + +++ 
(Pseu)
+/- ++++
Phổ tác dụng của C3G đường tiêm
Cefotaxim (Claforan): 0,5g TM, 1g TM, TB 
Ceftriaxon (Rocephine): 250mg TM, 0,5-1g TM, TB, 2 g TTM
Cefoperazon (Cefobis): 1g TM, TB
Ceftazidim (Fortum): 0,25-0,5-1-2g TM, TB
 Tụ cầu vàng, liên cầu tan huyết A, phế cầu
 Họ TK đường ruột (Enterobacteriaceae)
 TK mủ xanh
Chỉ định
- Nhiễm trùng nặng tại bệnh viện: 
+ đơn trị liệu hoặc phối hợp 
+ điều trị kinh nghiệm chờ kết quả KSĐ
- Ceftriaxon là lựa chọn hàng đầu trong viêm màng não, 
bệnh lậu
- Ceftriaxon, Cefotaxim có hiệu lực ngang nhau: nhiễm 
trùng tiết niệu, viêm phổi, nhiễm trùng vùng bụng, viêm 
xương khớp, nhiễm trùng nội tâm mạc, da, mô mềm
- Nhiễm trùng do Pseudomonas: ceftazidim
Phổ tác dụng của C3G đường uống
Cefixim: gói bột 40-100mg, viên nén 200mg 
Cefpodoxim proxetil: viên nén 100mg
 Phế cầu, liên cầu tan huyết A (không hơn các penicillin)
 H. influenzae, M. catarahalis
 Họ TK đường ruột (Enterobacteriaceae) 
Chỉ định
- Nhiễm khuẩn hô hấp đã kháng các KS khác: 
+ nhiễm trùng tai mũi họng tái phát
+ viêm phế quản cấp kèm bội nhiễm
+ đợt bùng phát của COPD 
- Nhiễm trùng tiết niệu trên (viêm đài-bể thận): cefixim
Phổ tác dụng của C4G
Cefepim: 0,5-1g TM, TB, 2 g TM
 Họ TK đường ruột (Enterobacteriaceae) tiết
cephalosporinase đã kháng các cephalosporin khác
 Trực khuẩn mủ xanh
 Phế cầu, liên cầu tan huyết A, tụ cầu nhạy methicillin 
- MSSA (tác dụng tốt hơn C3G)
Chỉ định
- Nhiễm trùng bệnh viện nặng do vi khuẩn đã kháng lại
các kháng sinh khác: 
+ đơn trị liệu hoặc phối hợp
+ điều trị kinh nghiệm chờ kết quả KSĐ
Những khoảng trống của các C3G và C4G
ESBL
Dược động học của C3G/C4G
Liên kết với protein 
huyết tương, kéo dài t1/2
 Phân bố tốt vào tổ chức, các dịch, 
trong dịch não tủy, mật
 t1/2 thay đổi, tùy thuốc:
• 1-2h: cefotaxim, ceftazidim
• 2-3 h: cefoperazon, cefepim
• 8 h: ceftriaxon
 Thải trừ thay đổi, tùy thuốc:
• thận: cefotaxim, cefixim, cefepim
• thận + mật: ceftriaxon
• mật: cefoperazon
Tiếp cận 
Dược động học (PK) / Dược lực học (PD) 
trong liệu pháp kháng sinh
Từ dược động học đến dược lực học...
Pharmacokinetics
C
o
n
c.
Time0 25
0.0
0.4
PK/PD
Hiệu quả vs Thời gian 
Time
E
ff
e
c
t
0
1
0
Pharmacodynamics
10-3Conc. (log)
E
ff
e
c
t
Nồng độ vs Thời gian Nồng độ vs Hiệu quả
Chỉ số đo lường hoạt tính kháng sinh là nồng độ ức chế tối 
thiểu (MIC). 
• MIC là nồng độ thấp nhất của thuốc kháng sinh ức chế 
hoàn toàn sự tăng trưởng của vi khuẩn trong ống nghiệm. 
• MIC cho biết hiệu lực của kháng sinh, không cho biết về 
diễn biến hoạt động kháng khuẩn. 
Các thông số dược động học (PK) đo diễn biến nồng độ của 
thuốc kháng sinh trong máu theo thời gian. 
Ba thông số dược động học quan trọng nhất để đánh giá hiệu 
quả KS là:
Nồng độ đỉnh trong huyết thanh (Cmax) 
Nồng độ đáy trong huyết thanh (Cmin)
Diện tích dưới đường cong của nồng độ thuốc trong 
máu theo thời gian (AUC). 
Các thông số này đo quá trình biến đổi nồng độ thuốc trong 
máu theo thời gian, không mô tả hoạt động diệt khuẩn của 
kháng sinh.
Tích hợp các thông số PK với MIC cho 3 thông số PK/PD định
lượng hoạt động của một kháng sinh: 
 Nồng độ đỉnh (Cpmax)
MIC 
 T > MIC (thời gian trên MIC) = % khoảng cách liều
mà nồng độ thuốc trong máu cao hơn MIC
 24g-AUC 
MIC 
0 6 18 2412
C
o
n
c
e
n
tr
a
ti
o
n
MIC
AUC > MIC
AUC / MIC
T > MIC
T > MIC
Cmax
Cmax / MIC
Time (h)
Dược động học và Dược lực học 
dự đoán hiệu quả kháng sinh
Những kiểu kháng khuẩn
3 khả năng dược lực học của KS mà hoạt động diệt khuẩn
tốt nhất là
- hiệu quả phụ thuộc thời gian
- hiệu quả phụ thuộc nồng độ
- hiệu quả bền vững
Tốc độ diệt khuẩn được xác định bằng
- khoảng thời gian cần thiết để diệt vi khuẩn (phụ thuộc
thời gian) 
- hiệu quả của gia tăng nồng độ thuốc (phụ thuộc nồng độ)
- hiệu quả bền vững bao gồm hiệu quả sau kháng sinh
(PAE). 
(PAE là sự ức chế tăng trưởng của vi khuẩn sau khi phơi
nhiễm kháng sinh). 
Kiểu hoạt động Kháng sinh Mục đích trị liệu Chỉ số PK/PD 
Nhóm I
Phụ thuộc nồng độ; 
Bền vững kéo dài
Aminoglycosides
Daptomycin
Fluoroquinolones
Ketolides
Tối đa hóa nồng độ 24g – AUC / MIC
Peak / MIC
Nhóm II
Phụ thuộc thời gian; 
Bền vững tối thiểu
Carbapenems
Cephalosporins
Erythromycin
Linezolid
Penicillins
Tối đa thời gian tiếp
xúc
T > MIC
Nhóm III
Phụ thuộc thời gian; 
bền vững trung bình
và kéo dài
Azithromycin
Clindamycin
Oxazolidinones
Tetracyclines
Vancomycin
Tối đa lượng thuốc 24g-AUC/MIC
Dự đoán sự diệt trừ vi khuẩn 
dựa vào PK/PD
Kháng sinh nhóm I (Type I)
(AG's, fluoroquinolones, daptomycin và ketolides)
- Chế độ liều dùng lý tưởng: tối đa nồng độ
- Nông độ càng cao, càng diệt vi trùng nhanh, rộng
- 24g-AUC/MIC và Peak/MIC là dự báo quan trọng hiệu quả
KS
• Amynoglycosides: Peak/MIC ≥ 8-10 để ngăn ngừa kháng thuốc
• Fluroquinolones:
+ Vi khuẩn Gr (-): 24g-AUC/MIC ~ 125
+ Vi khuẩn Gr +): 24g-AUC/MIC ~ 40
+ 24g-AUC/MIC lý tưởng thay đổi rất lớn cho mỗi loại
Kháng sinh nhóm II (Type II)
(beta-lactams, clindamycin, erythromcyin, and linezolid)
- Chế độ liều dùng lý tưởng: tối đa thời gian tiếp xúc thuốc
- T > MIC là chỉ số tương quan tốt nhất với hiệu quả
- beta-lactams, erythromcyin: tác dụng diệt khuẩn tối đa khi
T>MIC đạt ít nhất 70% khoảng cách liều
Kháng sinh nhóm III (Type III)
(vancomycin, tetracyclines, azithromycin, và dalfopristin-
quinupristin) 
- Hiệu quả diệt vi khuẩn phụ thuộc thời gian và bền vững
trung bình
- Liều dùng lý tưởng: tối đa số lượng thuộc cho vào
- 24g-AUC/MIC là chỉ số tương quan với hiệu quả
- Vancomycin: 24g-AUC/MIC cần thiết ít nhất là 125
Dược động học PK cho thấy rằng một liều là không thích 
hợp cho tất cả bệnh nhân.
Dược lực học PD cho thấy một nồng độ đích là không thích 
hợp cho tất cả bệnh nhân.
Phối hợp các thông số PK/PD là dự đoán tốt nhất cho hiệu 
quả kháng sinh. 
Kháng sinh nhóm # II 
(theo W.A. Craig, 2000; cập nhật 2002 và 2003)
1. Kháng sinh có tác dụng phụ thuộc thời gian, không có 
hoặc ít có PAE
Thông số PK/PD
T>MIC
Mục tiêu
Tối đa thời gian 
phơi nhiễm 
với thuốc
Nhóm 
-lactam
Thời gian trên MIC là bao nhiêu ?
100 % 
40 %
Nhiễm trùng nhẹ
Nhiễm trùng nặng
Làm cách nào để tối ưu T > MIC ?
Thời gian (h)
1. Tăng liều dùng 1 lần?
N
ồ
n
g
 đ
ộ
MIC Liều = 1
Thời gian (h)
N
ồ
n
g
 đ
ộ
Tạo ra peak cao 
không cần thiết !!!
Liều = 1
Liều = 2
Thêm được T> MIC
MIC
Làm cách nào để tối ưu T > MIC ?
1. Tăng liều dùng 1 lần?
2. Tăng số lần đưa thuốc?
Thời gian (h)
N
ồ
n
g
 đ
ộ
MIC
Có vẻ logic hơn 
Làm cách nào để tối ưu T > MIC ?
Cefuroxim uống (MIC = 1 mg/l)
Liều dùng 1 lần
T
 >
 M
IC
 (
%
)
0
20
40
60
80
100
0 125 250 375 500
4X/day
2X/day
1X/day
3X/day
T > MIC
40 - 60 %
Tối ưu liều cefuroxim
Cefuroxim uống (MIC = 1 mg/l)
Liều dùng 1 lần
T
 >
 M
IC
 (
%
)
0
20
40
60
80
100
0 125 250 375 500
4X/day
2X/day
1X/day
3X/day
T > MIC
40 - 60 %
Chế độ liều hợp lý: 125 mg x 4 lần/ngày 
hoặc 250 mg x 3 lần/ngày 
hoặc 500 mg x 2 lần/ngày
Tối ưu liều cefuroxim
Tối ưu hóa việc sử dụng -lactam tĩnh mạch
trong điều trị các vi khuẩn «khó»
• 2 g mỗi12 h T > MIC = 100 % 
nếu MIC 3 mg/L !
• 2 g mỗi 8 h T > MIC = 100 % 
nếu MIC 12 mg/L
Tăng số lần đưa thuốc là cách dùng beta-lactam tốt nhất
trong điều trị các nhiễm trùng nặng...
Điểm gãy PK/PD cho kháng sinh -lactam tiêm TM: 
MIC < 8 µg/ml
Điều trị các chủng vi khuẩn giảm nhạy cảm
 Beta-lactam: T>MIC
Liệu có thể làm tốt hơn nữa không?
3. Truyền tĩnh mạch liên tục
Time (h)
C
o
n
c
e
n
tr
a
ti
o
n
MIC
Nồng độ luôn trên MIC 
Truyền TM liên tục: có phải là giải pháp?
Trả lời: Có
• Tối ưu hóa cách dùng thuốc 
• Cho phép đạt nồng độ cao kháng sinh 20 đến 40 mg/L
Nhưng cần thận trọng 
• Độ ổn định của kháng sinh 
– Vòng beta-lactam dễ bị phá vỡ 
 nhiệt độ !!!
• Tương kỵ với các thuốc khác
Điều trị các chủng vi khuẩn giảm nhạy cảm
 Beta-lactam: T>MIC
MIC   PK 
(liều, thời gian truyền, khoảng cách đưa thuốc)
Nhưng, trở ngại lớn nhất: bền vững về hóa học
Phân tử KS beta-lactam không bền 
Mất tác dụng
Độ ổn định của các KS beta-lactam trong dung dịch
Hiệu quả trên lâm sàng: truyền tĩnh mạch liên tục so 
với truyền tĩnh mạch quãng ngắn / tiêm tĩnh mạch
Phù hợp với BN nặng, vi khuẩn có MIC cao
Thuốc Chỉ định chính Kết luận chính
Tương đương nhưng tốt 
hơn hẳn nếu MIC cao
Tốt hơn hẳn với chủng 
kháng thuốc
Tốt hơn hẳn
Tốt hơn hẳn
Nhiễm trùng vùng bụng, VP 
thở máy, NT máu, NT khác 
VP thở máy, Viêm phổi, 
Melioidosis, Xơ nang 
Nhiễm trùng máu
VP thở máy
Sử dụng kháng sinh và tỷ lệ trực khuẩn Gram (-) kháng kháng sinh tại 
15 bệnh viện ở Việt nam năm 2008
Hợp tác toàn cầu về kháng kháng sinh GARP – Việt nam
Kháng thuốc
Sử dụng kháng sinh và tỷ lệ trực khuẩn Gram (-) kháng kháng sinh tại 
15 bệnh viện ở Việt nam năm 2008
Hợp tác toàn cầu về kháng kháng sinh GARP – Việt nam
Kháng thuốc
Mức độ sử dụng cephalosporin cao tương quan với mức độ kháng 
cephalosporin của E. coli
Hợp tác toàn cầu về kháng kháng sinh GARP – Việt nam
1. Ngăn cản kháng sinh tới 
vị trí tác động là PBP
3. Tạo β-lactamase
2. Thay đổi cấu dạng 
của PBP
4. Bơm tống thuốc (Gram -)
Cơ chế đề kháng -lactam của vi khuẩn
Nguồn: Curr. Opin. Pharmacol 2005; 8: 518-524
Phân loại β-lactamase theo Ambler
Nguồn: N Engl J Med. 2005;352:380-391
ESBL (Extended spectrum beta-lactamase)
Nguồn: Curr Opin Pharmacol 
2007; 7: 459-469
Enzym có khả năng thủy phân và đề kháng các oxy-imino cephalosporin 
(cefotaxim, ceftazidim, ceftriaxon, cefepim, cefuroxim) và monobactam 
(aztreonam) nhưng không tác động đến các cephamycin (cefotetan, 
cefoxitin) và carbapenem (imipenem, meropenem)
Cấu trúc các oxy-imino cephalosporin, nhóm C=N-OR thông thường 
đề kháng lại với các -lactamase kinh điển nhưng không chống lại 
được tác dụng thủy phân của ESBL
Nguồn: Đoàn Mai Phương. Vấn đề chất lượng trong giám sát kháng kháng sinh tại Việt nam
ESBL (Extended spectrum beta-lactamase)
Tần suất VK tiết ESBL vùng châu Á – Thái Bình Dương (SMART 2007)
Nguồn: AAC 2009; 53(8): 3280-3284
Đối phó với vi khuẩn kháng thuốc
VK tiết beta-lactamase đơn thuần
Kết hợp với chất ức chế betalactamase
Cefoperazon + sulbactam = Sulperazon
Các phối hợp khác chưa được chứng minh hiệu quả lâm sàng
Đối phó với vi khuẩn kháng thuốc
VK tiết beta-lactamase phổ rộng (ESBL)
Loại nhiễm trùng Lựa chọn đầu tay Lựa chọn thay thế
Nhiễm trùng tiết niệu Quinolon Amoxicillin/acid clavulanic
Nhiễm trùng huyết Carbapenem Quinolon
Viêm phổi bệnh viện Carbapenem Quinolon
Nhiễm trùng ổ bụng Carbapenem Quinolon + metronidazol
Viêm màng não Meropenem Colistin tiêm tủy sống
Lựa chọn kháng sinh trong điều trị nhiễm 
trùng do vi khuẩn sinh ESBL
Đối phó với vi khuẩn kháng thuốc
Ghi nhớ
- Dùng KS không hợp lý cho các chủng không nhạy cảm, 
cho các chủng còn khả năng nhạy cảm với các KS khác 
 gia tăng kháng thuốc
- C3G cũng có khả năng khơi mào kháng thuốc (ESBL) 
 sử dụng theo danh mục giới hạn của bệnh viện
- Sử dụng theo PK/PD để tối ưu hiệu quả diệt khuẩn và 
giảm khả năng kháng thuốc
Đối phó với vi khuẩn kháng thuốc
Hiệu quả của việc giới hạn sử dụng kháng sinh
1: Thay ceftriaxon = Unasyn ± genta
2. Thay ceftazidim = cefepim
Ceftriaxon – kháng sinh C3G
- Ưu điểm dược động học: t1/2 dài (8 h), dùng 1 lần/ngày
Tuy nhiên: trên BN nặng, phác đồ 1 lần/ngày có thể không 
đạt PK/PD mục tiêu
- Có thể TB, TM, truyền TM 
quãng ngắn
TB và TM cho AUC như nhau
Ceftriaxon – kháng sinh C3G
Độ nhạy cảm của vi khuẩn 
58,7
41,9
23,3
8,5
40,0
96,8
Việt Nam
Ceftriaxon – kháng sinh C3G
Vị trí trong điều trị tại bệnh viện
- Nhiễm khuẩn do phế cầu: 
viêm màng não
viêm tai giữa cấp tính và tái phát
viêm phổi mắc phải tại cộng đồng
- Các chỉ định khác: 
bệnh lậu không có biến chứng
viêm đài bể thận cấp
sốt thương hàn ở bệnh nhi
Ceftriaxon – kháng sinh C3G
Tai biến – Sốc phản vệ
- Được báo cáo nhiều nhất: 912/15380 ADR ghi nhận trong 3 
năm 2006 – 2008
- Cơ chế có thể khác với có chế sốc phản vệ PNC: có cả quá 
mẫn muộn
- Vai trò của thử test rất hạn chế
- Biện pháp: 
- khai thác tiền sử dị ứng
- Luôn có hộp chống sốc: adrenalin
Ceftriaxon – calci: tương kỵ chết người ở bệnh nhi
Cefotaxim hay Ceftriaxon?
Cefotaxim hay Ceftriaxon?
- Phổ tác dụng: tương tự nhau
- Có thể có sự khác biệt trên phế cầu kháng PNC
Nguồn: Ann. Pharmacother 2008; 42: 71-79
Cefotaxim hay Ceftriaxon?
Đặc tính dược động học
- Ceftriaxon, liên kết mạnh protein huyết tương, t1/2 dài
- Số lần dùng: 2 lần/ngày so với 1 lần/ngày
So sánh hiệu quả lâm sàng: Cefotaxim và Ceftriaxon
Nguồn: Pharmacoeconomics 1998; 13 (1): 91-106
Nguồn: Pharmacoeconomics 1998; 13 (1): 91-106
So sánh hiệu quả kinh tế: Cefotaxim và Ceftriaxon
Trân trọng cảm ơn