Đột biến kháng thuốc trên bệnh nhân viêm gan virus B mạn đang điều trị bằng các thuốc tương tự nucleos(t)ide

Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 15 * Phụ bản của Số 2 * 2011 
Chuyên Đề Lão Khoa 110 
ĐỘT BIẾN KHÁNG THUỐC TRÊN BỆNH NHÂN VIÊM GAN VIRUS B MẠN 
ĐANG ĐIỀU TRỊ BẰNG CÁC THUỐC TƯƠNG TỰ NUCLEOS(T)IDE. 
Nguyễn Thị Nhã Đoan*, Bùi Hữu Hoàng*, Phạm Hùng Vân** 
TÓM TẮT 
Đặt vấn đề: Hiện nay, có 2 nhóm thuốc được công nhận là thuốc đặc trị của bệnh viêm gan virus B 
(VGVB) mạn, bao gồm nhóm Interferon và nhóm thuốc tương tự nucleos(t)ide. Các thuốc tương tự nucleos(t)ide 
có hiệu quả ức chế sự nhân lên của virus nhưng khi sử dụng lâu dài dễ phát sinh đột biến kháng thuốc. 
Mục tiêu: Xác định tỷ lệ đột biến kháng thuốc trên bệnh nhân (BN) VGVB mạn đang điều trị bằng các 
thuốc tương tự nucleos(t)ide từ 1 năm trở lên. 
Phương pháp: Thiết kế nghiên cứu cắt ngang, Các BN được điều trị bằng thuốc tương tự nucleos(t)ide từ 
1 năm trở lên tại phòng khám Viêm gan, Bệnh viện Bệnh Nhiệt Đới từ 07/2010 đến 10/2010 được đưa vào 
nghiên cứu. Những BN này phải tuân thủ điều trị và có một trong các dấu hiệu xuất hiện đột biến kháng thuốc 
như: thất bại tiên phát (HBV DNA giảm < 2 log10/ml tại thời điểm 6 tháng) hoặc bị bùng phát về virus hoặc 
bùng phát về sinh hóa. Kỹ thuật xác định trình tự chuỗi được sử dụng để phát hiện đột biến kháng thuốc. 
Kết quả: Có 60 BN VGVB mạn được nghiên cứu: 20 trường hợp xuất hiện đột biến kháng thuốc (chiếm 
33,3%), trong đó 19 BN bị đột biến kháng Lamivudin (32,75%), chỉ có 1 BN bị kháng Adefovir (6%). Không ghi 
nhận trường hợp nào đột biến kháng Entecavir và Tenofovir.Tỉ lệ đột biến kháng Lamivudin lần lượt là 16%, 
43%, 83% ở nhóm điều trị 1năm, 2 năm và ≥3 năm. Sự xuất hiện đột biến kháng thuốc xảy ra ít hơn trong 
nhóm phối hợp Lamivudin và Adefovir từ đầu (8,3%) so với nhóm khởi đầu đơn thuần với Lamivudin (41%), 
với p = 0,03. Đột biến kháng thuốc làm xuất hiện bùng phát sinh hóa 4,2 lần và bùng phát virus 7,9 lần. Không 
ghi nhận sự liên quan giữa kiểu gien cũng như tình trạng HBeAg (+) với sự xuất hiện đột biến kháng thuốc. 
Kết luận: Tỉ lệ đột biến kháng thuốc xuất hiện cao, chủ yếu là kháng Lamivudin, tỉ lệ này tăng dần theo thời 
gian điều trị. 
Từ khóa: viêm gan virus B (VGVB), nhóm thuốc tương tự nucleos(t)ides, đột biến kháng thuốc, bùng phát 
virus, bùng phát sinh hoá. 
ABSTRACT 
ANTIVIRAL DRUGS RESISTANT MUTANTS AMONG CHRONIC HEPATITIS B PATIENTS 
TREATED BY NUCLEOS(T)IDE ANALOGS 
Nguyen Thi Nha Doan, Bui Huu Hoang, Pham Hung Van 
* Y Hoc TP. Ho Chi Minh * Vol. 15 - Supplement of No 2 - 2011: 87 - 93 
Background: Nowadays, two kinds of drug are approved for treating Hepatitis B (HBV), such as Interferon 
and nucleos(t)ide analogs. The nucleos(t)ide analogs inhibit effectivly the replication of virus but easely emerge 
drug resistant mutants when long term using. 
Objectives: To determine the rates of drug resistant mutants in chronic HBV patients treated by 
nucleos(t)ide analogs more than 12 months. 
Methods: The cross-sectional study was done in the out-patient department at Tropical Diseases Hospital 
from July 2010 to October 2010. The PCR-based sequencing technique were applied to detect the resistant 
mutations in the polymerase gene. These patients must adhere to medication more than 1 year and they are defined 
* Bộ môn Nội – ĐH Y Dược TP HCM ** Bộ môn Vi sinh – ĐHYD TPHCM 
Tác giả liên lạc: BS. Nguyễn Thị Nhã Đoan ĐT: 0977520900, Email: doan.ntn@umc.edu.vn 
Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 15 * Phụ bản của Số 2 * 2011 Nghiên cứu Y học
Chuyên Đề Lão Khoa 111 
as antiviral drug resistance when presenting one of the situations such as primary non-response (decreasing of 
serum HBV DNA < 2 log10 IU/mL after at least 24 weeks of treatment) or virologic breakthrough or biochemical 
breakthrough. 
Results: 60 cases were enrolled in our study. 20/60 (33.3%) cases had at least one mutation. 19/58 (33,3%) 
case were Lamivudin resistant mutant, 1/28 ( 6% ) case was Adefovir resistant mutant. None of Entecavir or 
Tenofovir resistant mutation was founded. Mutation rates of Lamivudin were 16%, 43%, 83% in 1, 2, ≥3 years, 
respectively. Mutation rates were significantly lower in group treated by the combination of Lamivudin and 
Adefovir (8.3%) than that in goup treated by Lamivudin alone (41%), p value = 0.03. Drugs-resistant mutations 
increased the rates of virologic breakthrough to 7.9 times and biochemical breakthrough to 4.2 times. No relation 
between HBV genotype or HBeAg status and nucleos(t)ide analogs resistant mutations was found. 
Conclusion: Mutation rate is rather high in patients treated by nucleos(t)ide analogs, especially Lamivudin, 
and these mutations increase anually. 
Key words: Hepatitis B (HBV), nucleos(t)ide analogs, drugs-resistant mutation, virologic breakthrough, 
biochemical breakthrough. 
ĐẶT VẤN ĐỀ 
VGVB là một vấn đề y tế toàn cầu. Theo 
ước tính của Tổ Chức Y tế Thế giới, hiện nay 
có khoảng hơn 2 tỉ người đang nhiễm virus 
viêm gan B (VVGB), tức là gần 1/3 dân số. 
Trong đó, gần 400 triệu người đang bị nhiễm 
VVGB mạn tính(11). Hiện nay, có 2 nhóm thuốc 
được công nhận là thuốc đặc trị của bệnh 
VGVB mạn, bao gồm nhóm Interferon và 
nhóm thuốc tương tự nucleos(t)ide. Những 
thuốc nhóm tương tự nucleos(t)ide có hiệu 
quả ức chế sự nhân lên của virus, được dung 
nạp tốt và phải sử dụng lâu dài. Tuy nhiên, 
khi sử dụng thuốc dài hạn dễ phát sinh đột 
biến kháng thuốc, làm cho nồng độ virus gia 
tăng trở lại và có thể gây những đợt bùng 
phát sinh hóa hoặc bùng phát về virus(12). 
Ngòai ra, còn làm giảm tỉ lệ chuyển huyết 
thanh HbeAg và những đột biến kháng thuốc 
này có thể chuyển từ người này sang người 
khác do lây nhiễm, có thể ảnh hưởng đến vấn 
đề kháng thuốc trong cộng đồng. Hiện nay, ở 
Việt Nam có rất ít số liệu về vấn đề này, do đó 
chúng tôi tiến hành nghiên cứu này với mục 
đích xác định tỉ lệ đột biến kháng thuốc trên 
BN VGVB mạn đang điều trị với các thuốc 
tương tự nucleos(t)ide từ 1 năm trở lên nhờ 
vào kỹ thuật giải trình tự chuỗi. 
ĐỐI TƯỢNG - PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 
Thiết kế nghiên cứu: Cắt ngang mô tả. 
Đối tượng nghiên cứu 
BN được điều trị bằng các thuốc tương tự 
nucleos(t)ide từ 1 năm trở lên tại phòng khám 
Viêm gan, Bệnh viện Bệnh Nhiệt Đới. Những 
BN này phải tuân thủ điều trị và có một trong 
các dấu hiệu xuất hiện đột biến kháng thuốc 
như thất bại tiên phát (HBV DNA giảm < 2 
log10/ml tại thời điểm 6 tháng) hoặc có sự bùng 
phát về virus hoặc bùng phát sinh hó(11). 
Tiêu chuẩn loại trừ 
Đồng nhiễm HCV, HIV, đã từng điều trị với 
Interferon, ung thư gan nguyên phát, tăng men 
gan do các nguyên nhân khác như do rượu, 
thuốc, gan nhiễm mỡ. 
KẾT QUẢ 
Chúng tôi ghi nhận có 20 trường hợp bị đột 
biến trong tổng số 60 BN trong mẫu nghiên cứu, 
chiếm tỉ lệ 33,33%. Trong đó, các trường hợp đột 
biến kháng Lamivudin là 19 trường hợp 19/58 
(32,75%). Trường hợp đột biến kháng Adefovir 
là 1/28 trường hợp điều trị với Adefovir (6%), và 
Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 15 * Phụ bản của Số 2 * 2011 
Chuyên Đề Lão Khoa 112 
không ghi nhận trường hợp nào bị đột biến 
kháng Entecavir và Tenofovir. 
Bảng 1 Đặc điểm dân số nghiên cứu 
Các yếu tố Không đột 
biến 
Có đột 
biến 
Tổng 
cộng 
P 
Tuổi trung bình ( 
năm) 
31,2 ± 11,39 38,3 ± 
13,5 
33,5 ± 
12,4 0,037 
Nam 26 12 38 
Nữ 14 8 22 
0,7 
Thời gian điều trị 
(tháng) 
22,5 ± 12 34,1 ± 
23,4 
26,3 
±17,4 0,013 
Khởi đầu bằng 
Lamivudin 
26 18 44 
Khởi đầu bằng 
Lamivudin và 
Adefovir 
11 1 12 0,03 
Kiểu gien B 28 17 45 
Kiểu gien C 12 3 15 
0,343 
Không bùng phát 
sinh hoá 
31 9 40 
Bùng phát sinh 
hoá 
9 11 20 
0,012 
Không bùng phát 
virus 
29 5 34 
Bùng phát virus 11 15 26 
0,0001 
HBeAg (+) 38 16 54 
HBeAg(-) 2 4 6 
0,068 
Bảng 2: Tỉ lệ xuất hiện đột biến kháng Lamivudin 
theo từng năm 
Năm điều 
trị 
Không 
đột biến 
Có đột 
biến 
Tổng 
cộng 
Tỉ lệ 
0 năm 2 0 2 0% 
1 năm 27 5 32 16% 
2 năm 11 9 20 45% 
≥3 năm 1 5 6 83% 
Tổng cộng 41 19 60 32,75
% 
Bảng 3: Sự phân bố các vị trí đột biến kháng 
Lamivudin 
Đột biến 
nguyên 
phát 
Đột biến 
thứ phát 
Đột biến 
thứ phát 
Số 
lượng 
Tỉ lệ 
 L180M L80I 1 5% 
M204I L180M 2 11% 
M204I L180M L80I 1 5% 
M204V L180M 6 32% 
M204V L180M L80V 1 5% 
M204V L180M V173L 1 5% 
 L80I 2 11% 
M204I L80I 2 11% 
M204I L80V 1 5% 
M204I L80V/I 1 5% 
M204V 1 5% 
Tổng cộng 19 100% 
BÀN LUẬN 
* Tỉ lệ đột biến kháng thuốc và vị trí các 
đột biến kháng thuốc 
Tỉ lệ đột biến kháng Lamivudin 
Tỉ lệ đột biến kháng Lamivudin chung là 
19/58 (32,75%). Trong đó, tỉ lệ đột biến tương ứng 
là 16%, 45% và 83% cho 1 năm, 2 năm và ≥3 năm. 
Nghiên cứu của chúng tôi cũng tương đồng với 
các tác giả khác. 
Bảng 4: Tỉ lệ đột biến kháng Lamivudin theo các tác 
giả 
 Thời gian 
điều trị 
trung bình 
Tỉ lệ đột biến 
Lamivudin 
Tỉ lệ đột biến 
Lamivudin theo 
từng năm 
Chúng tôi 22 ± 13,17 
tháng. 
32,75%. 16%, 45% và 83%. 
Hồ Tấn Đạt 
và cs(5) 
30 ± 10,8 
tháng 
63,9% 27,8%, 63,4%, 
71,1%, 83,3%. 
Phạm Thị 
Lệ Hoa và 
cs(17) 
 34.9% 
Lok và cs(12) 24%, 42%, 
53%,70%, 65% 
Kao 2002(6) 17%, 22%, 37%, 
50% 
Lai và 
cs(7),(9) 
Leung và cs 
 23%, 46%,55%. 
71%, 80% 
Sở dĩ có sự khác biệt về tỉ lệ kháng 
Lamivudin chung là do thời gian điều trị có khác 
nhau giữa các nghiên cứu. Nghiên cứu nào có 
thời gian điều trị lâu hơn thì tương ứng sẽ có tỉ lệ 
đột biến chung cao hơn. Riêng Hồ Tấn Đạt và cs(5) 
cộng luôn các trường hợp có đột biến không ý 
nghĩa rtV207M vào trong các trường hợp đột 
biến kháng thuốc nên tỉ lệ này có tăng cao hơn so 
với các nghiên cứu khác. 
Về tỉ lệ các vị trí đột biến kháng Lamivudin, 
chúng tôi nhận thấy đột biến kháng thuốc 
nguyên phát rtM204I gặp trong 7 trường hợp, 
đột biến rtM204V trong 9 trường hợp. Các đột 
Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 15 * Phụ bản của Số 2 * 2011 Nghiên cứu Y học
Chuyên Đề Lão Khoa 113 
biến thứ phát làm phục hồi khả năng sao chép 
của virus cũng nhận thấy, bao gồm rtL180M, 
rtL80I/V, rtV173L. Có 3 trường hợp không bị đột 
biến nguyên phát mà chỉ là đột biến thứ phát. 
Chúng tôi tham khảo về những trường hợp này 
trong các nghiên cứu đánh giá tính kháng thuốc 
in vitro(1,14,15,18) đã nhận thấy rằng các đột biến 
kháng thuốc thứ phát có thể xuất hiện đơn độc 
như trường hợp của rtL80I/V, rtV173L hoặc 
rtL180M, nhưng sự xuất hiện đơn độc này làm 
cho virus tăng nhạy cảm với thuốc và giảm khả 
năng sao chép. 
Đột biến rtL80I/V lần đầu tiên được mô tả 
bởi Ogata và cs.(14), có thể hiện diện trong những 
trường hợp chưa được điều trị với nhóm thuốc 
tương tự nucleos(t)ide. Trong nghiên cứu của 
Warner, N và cs.(18) đột biến rtL80I có thể hiện 
diện đơn độc trong 5/ 2805 chuỗi HBV DNA lấy 
ra từ dữ liệu SEQHEPB trên những BN chưa 
từng sử dụng nhóm thuốc tương tự 
nucleos(t)ide. Tác giả cũng không quan sát thấy 
trường hợp nào đột biến rtL80I hiện diện đơn 
độc ở BN đã điều trị với Lamivudin. Khi xuất 
hiện đơn độc, đột biến này làm giảm khả năng 
sao chép của virus và làm tăng sự nhạy cảm của 
virus với Lamivudin cao hơn 10 lần với IC50 là 
0,03 ± 0,01, so với chủng hoang dại với IC50 là 
0,41± 0,19. Trái lại, đột biến rtL80I khi xuất hiện 
phối hợp với rtM204I/V có thể làm phục hồi khả 
năng sao chép của VVGB(18). Trong nghiên cứu 
này, chúng tôi nhận thấy có 2 trường hợp xuất 
hiện đột biến rtL80I đơn độc trên BN đã điều trị 
với Lamivudin, chiếm tỉ lệ 11% trong tất cả các 
đột biến. Đây là một tỉ lệ khá cao so với những 
gì y văn đã nêu, vì vậy chúng tôi đặt ra một giả 
thuyết về vai trò của đột biến rtL80I, liệu đây có 
phải là đột biến nguyên phát khác của 
Lamivudin hay không? Chúng tôi còn quan sát 
thấy có hiện diện 1 trường hợp đột biến rtL80I 
rtL180M. Có thể rtL180M là một đột biến thứ 
phát của rtL80I. Để kiểm chứng điều này, cần có 
thêm các nghiên cứu đánh giá tính kháng thuốc 
trên in vitro ở những BN mang đột biến này sau 
khi điều trị với Lamivudin. 
Bên cạnh đó, chúng tôi còn thấy sự xuất hiện 
của đột biến rtV207M trong 5 trường hợp, chiếm 
tỉ lệ 8,33% nhưng chỉ có 1 trường hợp xuất hiện 
kèm theo sự xuất hiện của đột biến kháng 
Lamivudin rtM204I rtL80V/I. Nghiên cứu của B. 
Zo¨llner và cs.(21) đánh giá tính kháng thuốc in 
vitro của đột biến rtV207M/I đã kết luận rằng sự 
hiện diện của đột biến rtV207M/I chiếm khoảng 
1% các trường hợp VGVB mạn, có thể xuất hiện 
trên những BN chưa từng được điều trị với 
Lamivudin hoặc sau một thời gian điều trị với 
Lamivudin cùng với những đột biến khác, 
nhưng khi thực hiện nghiên cứu để đánh giá 
tính kháng thuốc của rtV207M/I thì tác giả 
vẫn chưa ghi nhận vai trò nào rõ rệt của 
rtV207M/I, nhất là vai trò làm phục hồi khả 
năng sao chép của VVGB. Nguyen.N.H và 
cs(13) thực hiện nghiên cứu khảo sát những đột 
biến kháng thuốc trên 472 BN chưa từng điều 
trị với nhóm thuốc tương tự nucleos(t)ide 
nhận thấy có đến 16,7% các trường hợp có đột 
biến rtV207M/I; có thể sự hiện diện của 
rtV207M/I khá nhiều trong dân số BN Việt 
Nam so với tỉ lệ 1% như B. Zo¨llner đã nêu. 
Tác giả này cho rằng đây là đột biến không có 
ý nghĩa., vì vậy chúng tôi không xếp đột biến 
này vào đột biến kháng thuốc mà chỉ xem như 
một đột biến xuất hiện kèm theo. Trong 
những tổng kết về các đột biến kháng 
Lamivudin, các tác giả khác trên thế giới vẫn 
chưa đưa rtV207M/I vào trong các bảng tổng 
kết chung. 
Tỉ lệ đột biến kháng Adefovir 
Chúng tôi chỉ ghi nhận 1 trường hợp kháng 
Adefovir trong 28 BN được điều trị bằng 
Adefovir, chiếm tỉ lệ 6%. Theo y văn, đột biến 
kháng Adefovir có khuynh hướng xảy ra trên 
BN VGVB mạn đã được điều trị với Lamivudin 
trước đó. Vì vậy, nhóm BN được khởi đầu dùng 
Adefovir đơn trị liệu hoặc kết hợp với 
Lamivudin thì không xảy ra đột biến (0%), còn 
Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 15 * Phụ bản của Số 2 * 2011 
Chuyên Đề Lão Khoa 114 
nhóm BN đã điều trị với Lamivudin trước đó 
mà nồng độ HBV DNA không giảm, khi thêm 
Adefovir vào thì có 1 trường hợp ghi nhận đột 
biến (7,14%). Nhận xét này cũng được ghi nhận 
trong các nghiên cứu của các tác giả khác. 
Bảng 5: Tỉ lệ đột biến kháng Adefovir giữa các tác giả 
 Số 
BN 
Thời gian 
điều trị 
trung bình 
Tỉ lệ kháng 
Adefovir 
NC chúng tôi chưa 
điều trị với 
Lamivudin 
14 20,57 ± 8,9 
tháng 
0% 
NC chúng tôi 
đã điều trị với 
Lamivudin 
14 20,71 ± 
14,1 tháng 
7,14% 
Hadziyannis (3) 
chưa điều trị với 
Lamivudin 
 0%, 3%, 
11%, 18%, 
29% 
Scott K. Fung 
đã điều trị với 
Lamivudin (2) 
43 18 tháng 14% 
Yoon-Seon Lee đã 
điều trị với 
Lamivudin (8) 
57 12 tháng 18% 
Mối liên quan giữa việc điều trị, thay đổi 
trên sinh hoá, nồng độ HBV DNA, kiểu 
gien của hai nhóm có đột biến và không 
đột biến 
Việc phối hợp thuốc và khả năng xuất hiện đột 
biến kháng thuốc 
Chúng tôi chỉ khảo sát cho đột biến kháng 
Lamivudin và nhận thấy có 12 trường hợp điều 
trị phối hợp Lamivudin và Adefovir từ đầu, chỉ 
có 1 trường hợp bị đột biến kháng thuốc, chiếm tỉ 
lệ 8,33%. Riêng 44 trường hợp điều trị một loại 
thuốc Lamivudin ban đầu thì xuất hiện 18 trường 
hợp bị đột biến, chiếm 40,9%. Như vậy, nhận thấy 
có sự khác biệt với p = 0,03. Quan niệm về virus 
học cho rằng điều trị phối hợp làm tăng hàng rào 
di truyền chống lại kháng thuốc, làm giảm tỉ lệ 
kháng thuốc, điều này cũng được Hezode và cs(4) 
nghiên cứu trên 50 BN VGVB mạn chưa dùng 
thuốc, trong đó 16 BN phối hợp Lamivudin và 
Adefovir ngay từ đầu, 9 BN khởi đầu bằng 
Lamivudin đơn thuần về sau được bổ sung thêm 
Adefovir mặc dù không có bùng phát virus. Còn 
lại 25 BN dùng Lamivudin đơn thuần và bổ sung 
thêm Adefovir khi có bùng phát virus. Tác giả 
nhận thấy trong 50 trường hợp điều trị, 16 trường 
hợp phối hợp Lamivudin và Adefovir từ ban đầu 
thì có 13 trường hợp tải lượng HBV DNA dưới 
ngưỡng phát hiện, 3 trường hợp tải lượng HBV 
DNA còn trên ngưỡng, không ghi nhận trường 
hợp nào bị bùng phát virus và không trường hợp 
nào bị đột biến kháng thuốc. Riêng trong nhóm 
34 trường hợp điều trị Lamivudin ban đầu sau 
đó phối hợp thêm Adefovir thì có đến 27 BN bị 
bùng phát virus và ghi nhận 2 trường hợp xuất 
hiện đột biến kháng thuốc rtA181V. 
Mối liên quan giữa sự xuất hiện đột biến và 
thay đổi men gan. 
Về sự thay đổi men gan trong quá trình điều 
trị, chúng tôi xem những trường hợp tăng men 
gan trở lại > 5 lần giới hạn trên của mức bình 
thường là có bùng phát về sinh hóa, và viêm gan 
bùng phát được định nghĩa khi có men gan tăng 
cao >10 lần giới hạn trên của mức bình thường. 
Khi khảo sát những trường hợp bùng phát sinh 
hóa, chúng tôi nhận thấy trong nhóm có đột 
biến, 11/20 trường hợp có bùng phát sinh hóa, 
chiếm tỉ lệ 55%; và trong nhóm không đột biến, 
có 9 /40 trường hợp,chiếm 22,5%. Sự khác biệt 
này có ý nghĩa thống kê với p = 0.012. Tỉ số 
chênh của nhóm có bùng phát sinh hóa so với 
nhóm không có bùng phát sinh hóa là 4,2 (CI 
95%:1,3-13,3). Điều này có nghĩa là khả năng đột 
biến kháng thuốc làm xuất hiện bùng phát sinh 
hóa lên gấp 4,2 lần. Liaw và cs(10) cũng nhận thấy 
sự khác biệt trong những trường hợp có tăng 
bùng phát men gan trong nhóm có đột biến là 
94,7% và không đột biến là 4,3%, với p = 0,003. 
Lai và cs(7) cũng nhận thấy trong những trường 
hợp không có đột biến kháng Lamvudin, nồng 
độ men gan ổn định chiếm 69%, trong khi nhóm 
có đột biến thì nồng độ men gan ổn định chỉ có 
29% khác biệt có ý nghĩa, với p < 0,001. 
Mối liên quan giữa sự xuất hiện đột biến và 
thay đổi về nồng độ HBV DNA. 
Chúng tôi xem những trường hợp có gia tăng 
trở lại nồng độ HBV DNA > 1log10 là những 
trường hợp có hiện tượng bùng phát virus. Trong 
Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 15 * Phụ bản của Số 2 * 2011 Nghiên cứu Y học
Chuyên Đề Lão Khoa 115 
nhóm BN có đột biến, có đến 15 trường hợp có 
bùng phát virus (75%), và ở nhóm không đột 
biến, tỉ lệ này là 11 trường hợp (27,5%) với p < 
0,0001. Tỉ số chênh của nhóm có bùng phát virus 
so với nhóm không bùng phát virus là 7,9 (CI 
95%: 2,3-26,9). Khả năng đột biến kháng thuốc 
làm xuất hiện bùng phát virus lên gấp 7,9 lần. 
Kết quả này cũng ghi nhận trong nghiên cứu 
của Yuen và cs(19) trên 48 trường hợp có bùng 
phát virus, có đến 43 trường hợp (89,5%) có đột 
biến kháng Lamivudin và chỉ có 5 trường hợp 
(10,5%) không ghi nhận đột biến. Tương tự, Liaw 
và cs(10) nghiên cứu trên 55 BN điều trị với 
Lamivudin trong 2 năm, có 32 trường hợp xuất 
hiện đột biến. Tác giả cũng ghi nhận ở nhóm có 
đột biến, nồng độ HBV DNA sau xuất hiện đột 
biến có cao hơn hẳn so với nhóm không đột biến. 
Lai và cs(7) cũng ghi nhận nồng độ HBV DNA cao 
hơn ở nhóm có đột biến so với nhóm không đột 
biến sau 1 năm, 2 năm điều trị. 
Liên quan giữa kiểu gien và các vị trí đột biến 
kháng thuốc. 
Chúng tôi không nhận thấy sự liên hệ giữa 
kiểu gien và tỉ lệ đột biến, với các vị trí đột biến. 
Hồ Tấn Đạt và cs(5) cũng không ghi nhận sự khác 
biệt giữa kiểu gien và sự xuất hiện đột biến kháng 
Lamivudin, giữa kiểu gien và tình trạng HBeAg, 
cũng như giữa kiểu gien với các vị trí đột biến 
kháng thuốc. 
Việc nghiên cứu về ảnh hưởng kiểu gien lên 
quá trình điều trị VGVB mạn đã được thực hiện 
khắp nơi trên thế giới, đặc biệt là những nghiên 
cứu về Interferon, Lamivudin và Adefovir. Theo 
Emilio Palumbo(16), tỷ lệ đề kháng với Lamivudin 
ở BN có kiểu gien A cao hơn so với kiểu gien D 
nhưng không có sự khác biệt về nguy cơ đề 
kháng này ở 2 nhóm kiểu gien B và C. Một 
nghiên cứu tại Trung Quốc(20) sau 52 tuần điều trị 
ghi nhận không có sự khác biệt về sự giảm nồng 
độ HBV DNA ở 2 nhóm kiểu gien B và C với độ 
giảm trung bình của HBV DNA là 4 log10, cũng 
như trong việc bình thường hóa men gan (8/8, 
100% ở kiểu gien B so với 26/37, 70,3% ở kiểu 
gien C). Tương tự như vậy, việc chuyển đổi huyết 
thanh HBeAg cũng không ghi nhận sự khác biệt 
(17,6% ở kiểu gien B so với 9,4% in kiểu gien C) 
và cũng như việc chọn lọc đột biến YMDD (17,6% 
ở kiểu gien B so với 18,8% ở kiểu gien C). Riêng 
về các vị trí đột biến kháng thuốc, Emilio 
Palumbo(16) cũng nhận thấy kiểu đột biến YVDD 
(rtM204IV) xuất hiện ở kiểu gien B nhiều hơn và 
YIDD ( rtM204I ) xảy ra ở kiểu gien C nhiều hơn, 
nhưng không nhận thấy trong nghiên cứu của 
chúng tôi. 
KẾT LUẬN 
Tỉ lệ xuất hiện đột biến kháng thuốc là 33,3%, 
trong đó 19 trường hợp là đột biến kháng 
Lamivudin (32,75%), chỉ có 1 trường hợp kháng 
Adefovir trong 28 trường hợp điều trị (6%). 
Không ghi nhận đột biến kháng Entecavir và 
Tenofovir. 
Tỉ lệ đột biến kháng Lamivudin lần lượt là 
16%, 43%, 83% trên nhóm điều trị 1năm, 2 năm 
và ≥3 năm. 
Sự xuất hiện đột biến kháng thuốc xảy ra ít 
hơn trong nhóm phối hợp Lamivudin và 
Adefovir từ đầu (1 trường hợp (8,3%) so với 
nhóm chỉ khởi động với Lamivudin (18 trường 
hợp, chiếm 41%), với p = 0,03. 
Khả năng đột biến kháng thuốc làm xuất hiện 
bùng phát sinh hóa lên gấp 4,2 lần và làm xuất 
hiện bùng phát virus lên gấp 7,9 lần. 
Không ghi nhận sự liên quan nào giữa kiểu 
gien cũng như tình trạng HBeAg với sự xuất hiện 
đột biến kháng thuốc. 
TÀI LIỆU THAM KHẢO 
1. Delaney, W. E. t., Yang, H., Westland, C. E., Das, K., Arnold, E., 
Gibbs, C. S., et al. (2003). The hepatitis B virus polymerase 
mutation rtV173L is selected during lamivudine therapy and 
enhances viral replication in vitro. J Virol, 77(21), 11833-11841. 
2. Fung, S. K., Chae, H. B., Fontana, R. J., Conjeevaram, H., 
Marrero, J., Oberhelman, K., et al. (2006). Virologic response and 
resistance to adefovir in patients with chronic hepatitis B. J 
Hepatol, 44(2), 283-290. 
3. Hadziyannis, S. J., Tassopoulos, N. C., Heathcote, E. J., Chang, T. 
T., Kitis, G., Rizzetto, M., et al. (2005). Long-term therapy with 
adefovir dipivoxil for HBeAg-negative chronic hepatitis B. N 
Engl J Med, 352(26), 2673-2681. 
4. Hézode C, C. S., Dhalluin-Venier V, Roudot-Thoraval F, Mallat 
A, Pawlotsky JM... The combination of lamivudine and adefovir 
prevents both lamivudine and adefovir resistance in patients 
Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 15 * Phụ bản của Số 2 * 2011 
Chuyên Đề Lão Khoa 116 
with chronic hepatitis B. Program and abstracts of the Conference 
Hepatitis B and C Virus Resistance to Antiviral Therapies; February 
14-16, 2008; Paris, France. Poster 24. 
5. Hồ Tấn Đạt, Phạm Thị Thu Thủy, N.B. Toàn, N.T.K. Oanh & 
N.T.Tòng. (2006.). Xác định kiểu gen và các đột biến kháng thuốc 
của siêu vi viêm gan B bằng kỹ thuật giải trình tự chuỗi. Y học 
VIệt Nam, 329(12-2006), tr. 32-39. 
6. Kao, J. H., Liu, C. J. & Chen, D. S. (2002). Hepatitis B viral 
genotypes and lamivudine resistance. J Hepatol, 36(2), 303-304. 
7. Lai, C. L., Dienstag, J., Schiff, E., Leung, N. W., Atkins, M., Hunt, 
C., et al. (2003). Prevalence and clinical correlates of YMDD 
variants during lamivudine therapy for patients with chronic 
hepatitis B. Clin Infect Dis, 36(6), 687-696. 
8. Lee, Y. S., Suh, D. J., Lim, Y. S., Jung, S. W., Kim, K. M., Lee, H. 
C., et al. (2006). Increased risk of adefovir resistance in patients 
with lamivudine-resistant chronic hepatitis B after 48 weeks of 
adefovir dipivoxil monotherapy. Hepatology, 43(6), 1385-1391. 
9. Leung, N. W., Lai, C. L., Chang, T. T., Guan, R., Lee, C. M., Ng, 
K. Y., et al. (2001). Extended lamivudine treatment in patients 
with chronic hepatitis B enhances hepatitis B e antigen 
seroconversion rates: results after 3 years of therapy. Hepatology, 
33(6), 1527-1532. 
10. Liaw, Y. F., Chien, R. N., Yeh, C. T., Tsai, S. L. & Chu, C. M. 
(1999). Acute exacerbation and hepatitis B virus clearance after 
emergence of YMDD motif mutation during lamivudine 
therapy. Hepatology, 30(2), 567-572. 
11. Locarnini, S. (2008). Primary resistance, multidrug resistance, 
and cross-resistance pathways in HBV as a consequence of 
treatment failure. Hepatol Int, 2(2), 147-151. 
12. Lok, A. S., Lai, C. L., Leung, N., Yao, G. B., Cui, Z. Y., Schiff, E. R., 
et al. (2003). Long-term safety of lamivudine treatment in 
patients with chronic hepatitis B. Gastroenterology, 125(6), 1714-
1722. 
13. Nguyen, M. H., Garcia, R. T., Trinh, H. N., Nguyen, H. A., 
Nguyen, K. K., Nguyen, L. H., et al. (2009). Prevalence of 
hepatitis B virus DNA polymerase mutations in treatment-naive 
patients with chronic hepatitis B. Aliment Pharmacol Ther, 30(11-
12), 1150-1158. 
14. Ogata, N., Fujii, K., Takigawa, S., Nomoto, M., Ichida, T. & 
Asakura, H. (1999). Novel patterns of amino acid mutations in 
the hepatitis B virus polymerase in association with resistance to 
lamivudine therapy in japanese patients with chronic hepatitis B. 
J Med Virol, 59(3), 270-276. 
15. Ono, S. K., Kato, N., Shiratori, Y., Kato, J., Goto, T., Schinazi, R. 
F., et al. (2001). The polymerase L528M mutation cooperates 
with nucleotide binding-site mutations, increasing hepatitis B 
virus replication and drug resistance. J Clin Invest, 107(4), 449-
455. 
16. Palumbo, E. (2007). Hepatitis B genotypes and response to 
antiviral therapy: a review. Am J Ther, 14(3), 306-309. 
17. Phạm T Lệ Hoa, Nguyễn Hữu Chí, Cao Ngọc Nga, Nguyễn T 
Cẩm Hường & Phạm Hùng Vân. (2008). Đặc tính kháng 
lamivudine trên bệnh nhân viêm gan B mạn không đáp ứng với 
điều trị tại Bv. Bệnh nhiệt đới. Y Học TP. Hồ Chí Minh, 12(1-
2008), tr. 120 - 124. 
18. Warner, N., Locarnini, S., Kuiper, M., Bartholomeusz, A., Ayres, 
A., Yuen, L., et al. (2007). The L80I substitution in the reverse 
transcriptase domain of the hepatitis B virus polymerase is 
associated with lamivudine resistance and enhanced viral 
replication in vitro. Antimicrob Agents Chemother, 51(7), 2285-
2292. 
19. Yuen, M. F., Sablon, E., Hui, C. K., Yuan, H. J., Decraemer, H. & 
Lai, C. L. (2001). Factors associated with hepatitis B virus DNA 
breakthrough in patients receiving prolonged lamivudine 
therapy. Hepatology, 34(4 Pt 1), 785-791. 
20. Yuen, M. F., Wong, D. K., Sablon, E., Yuan, H. J., Sum, S. M., 
Hui, C. K., et al. (2003). Hepatitis B virus genotypes B and C do 
not affect the antiviral response to lamivudine. Antivir Ther, 8(6), 
531-534. 
21. Zollner, B., Sterneck, M., Wursthorn, K., Petersen, J., Schroter, 
M., Laufs, R., et al. (2005). Prevalence, incidence, and clinical 
relevance of the reverse transcriptase V207I mutation outside the 
YMDD motif of the hepatitis B virus polymerase during 
lamivudine therapy. J Clin Microbiol, 43(5), 2503-2505. 
Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 15 * Phụ bản của Số 2 * 2011 Nghiên cứu Y học
Chuyên Đề Lão Khoa 117 
MINI-COG IS A POWERFUL SCREENING TEST IN DIAGNOSIS OF DEMENTIA? ................................. 81 
Tran Cong Thang * Y Hoc TP. Ho Chi Minh * Vol. 15 - Supplement of No 2 - 2011: 58 - 62............................... 81 
RENAL FUNCTION AND ANEMIA IN PATIENTS WITH CONGESTIVE HEART FAILURE......................... 86 
Pham Van Bui * Y Hoc TP. Ho Chi Minh * Vol. 15 - Supplement of No 2 - 2011: 63 - 67 ............................ 86 
A CASE OF SEVERE DENGUE HEMORRHAGIC FEVER IN THE ELDERLY........................................... 91 
Tran Thi Kim Anh, Le Thi Kim Nhung * Y Hoc TP. Ho Chi Minh * Vol. 15 - Supplement of No 2 - 2011: 68 - 
70 .............................................................................................................................................................. 91 
N-TERMINAL PROBRAIN NATRIURETIC PEPTIDE (NT-PROBNP) PREDICTS EXTENT OF CORONARY 
ARTERY STENOSIS IN PATIENTS WITH STABLE CORONARY ARTERY DISEASE.............................. 94 
Le Mong Toan, Ho Thuong Dung * Y Hoc TP. Ho Chi Minh * Vol. 15 - Supplement of No 2 - 2011: 71 - 78 94 
THE RESPONSE RATE OF THE COMBINED TREATMENT PEGYLATED INTERFERON ALFA PLUS 
RIBAVIRIN IN CHRONIC HEPATITIS C PATIENTS GENOTYPE 1 AND 6.............................................. 102 
Trinh Thi Thanh Thuy, Bui Huu Hoang * Y Hoc TP. Ho Chi Minh * Vol. 15 - Supplement of No 2 - 2011: 79 - 
86 ............................................................................................................................................................ 102 
ANTIVIRAL DRUGS RESISTANT MUTANTS AMONG CHRONIC HEPATITIS B PATIENTS TREATED BY 
NUCLEOS(T)IDE ANALOGS ................................................................................................................... 110 
Nguyen Thi Nha Doan, Bui Huu Hoang, Pham Hung Van * Y Hoc TP. Ho Chi Minh * Vol. 15 - Supplement of 
No 2 - 2011: 87 - 93................................................................................................................................... 110