Luận án Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và các yếu tố liên quan với chảy máu tiêu hóa ở bệnh nhi sốt xuất huyết dengue

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO 	BỘ QUỐC PHÒNG
HỌC VIỆN QUÂN Y
LÊ MINH DŨNG
ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG, CẬN LÂM SÀNG
VÀ CÁC YẾU TỐ LIÊN QUAN VỚI CHẢY MÁU TIÊU HÓA
Ở BỆNH NHI SỐT XUẤT HUYẾT DENGUE
LUẬN ÁN TIẾN SỸ Y HỌC
Hà Nội 2020
BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO 	BỘ QUỐC PHÒNG
HỌC VIỆN QUÂN Y
LÊ MINH DŨNG
ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG, CẬN LÂM SÀNG
VÀ CÁC YẾU TỐ LIÊN QUAN VỚI CHẢY MÁU TIÊU HÓA
Ở BỆNH NHI SỐT XUẤT HUYẾT DENGUE
Chuyên ngành: Nội khoa
Mã số: 9720107
LUẬN ÁN TIẾN SỸ Y HỌC
	Cán bộ hướng dẫn khoa học
1. PGS.TS. Nguyễn Duy Thắng
2. PGS.TS. Nguyễn Quang Duật
Hà Nội 2020
LỜI CAM ĐOAN
Tôi xin cam đoan đây là công trình nghiên cứu của riêng tôi. Các số liệu, kết quả nêu trong luận án là trung thực và chưa công bố trong bất kỳ một công trình nào khác.
Tác giả luận án
Lê Minh Dũng
MỤC LỤC
TRANG PHỤ BÌA
PHỤ LỤC 
DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT
Phần viết tắt
Phần viết đầy đủ
ALT
Alanine aminotransferase (SGPT)
APTT
Activated Partial Thromboplastin Time
Thời gian Thromboplastin hoạt hóa từng phần
AST
Aspartate Transaminase (SGOT)
CMTH
Chảy máu tiêu hoá
CMTHD
Chảy máu tiêu hóa dưới
CMTHT
Chảy máu tiêu hóa trên
DSS
Dengue Shock Syndrome
(Hội chứng sốc Dengue)
EGD
Esophagogastroduodenoscopy
(Nội soi thực quản, dạ dày, tá tràng) 
H2
Histamin 2
PPI
Proton pump inhibitor
(Thuốc ức chế bơm proton)
RLTK
Rối loạn thần kinh
RT-PCR 
Reverse Transcription Polymerase Chain Reaction
(Phản ứng tổng hợp chuỗi phiên mã ngược)
SD
Standard Deviation – Độ lệch chuẩn 
SXH
Sốt xuất huyết
SXHD
Sốt xuất huyết Dengue
TDMP
Tràn dịch màng phổi
WHO
World Health Organization 
Tổ chức Y tế thế giới
DANH MỤC CÁC BẢNG
Bảng
Tên bảng
Trang
1.1.
Thang Điểm Glasgow-Blatchford trong chảy máu tiêu hoá cao
5
1.2.
Thang điểm T-Score đánh giá mức độ chảy máu tiêu hoá 
trên lâm sàng
6
1.3.
Thang điểm Smetannikov đánh giá mức độ mất máu do chảy máu tiêu hoá trên lâm sàng
7
1.4.
Thang điểm Rockall đánh giá nguy cơ xuất huyết cao
8
1.5.
Nguyên nhân chảy máu tiêu hóa trên ở trẻ em theo nhóm tuổi và thứ tự tần suất mắc
18
1.6.
Nguyên nhân chảy máu tiêu hóa dưới ở trẻ em theo nhóm tuổi và thứ tự tần suất mắc
19
2.1.
Giá trị Hematocrit bình thường theo độ tuổi của bệnh nhi
47
2.2.
Trình tự gen của các primer oligonucleotide tổng hợp
50
2.3.
Hỗn hợp phản ứng RT-PCR 1 bước và chương trình chạy
51
3.1.
Phân bố nhóm có chảy máu tiêu hoá theo nhóm tuổi
55
3.2.
Phân bố nhóm có chảy máu tiêu hoá theo giới tính
55
3.3.
Đặc điểm số ngày mắc bệnh trước khi vào viện của nhóm có chảy máu tiêu hoá
56
3.4.
Đặc điểm lâm sàng triệu chứng chảy máu tiêu hóa 
56
3.5.
Đặc điểm triệu chứng cơ năng khi vào viện
57
3.6.
Đặc điểm triệu chứng thực thể khi vào viện
58
3.7.
Đặc điểm xuất huyết ngoài cơ quan tiêu hóa 
59
3.8.
Đặc điểm tình trạng sốc 
59
3.9.
Đặc điểm xét nghiệm huyết học và đông máu khi vào viện
60
3.10.
Giá trị haematocrit trung bình tại các thời điểm
62
3.11.
Phân bố đối tượng nghiên cứu theo nhóm tuổi
64
3.12.
Phân bố đối tượng nghiên cứu theo giới tính
65
3.13.
Đặc điểm số ngày mắc bệnh trước khi vào viện
65
3.14.
Đặc điểm triệu chứng cơ năng theo nhóm nghiên cứu khi vào viện
66
3.15.
Đặc điểm triệu chứng thực thể theo nhóm nghiên cứu khi vào viện
67
3.16.
Đặc điểm xuất huyết ngoài cơ quan tiêu hóa theo nhóm nghiên cứu
68
3.17.
Đặc điểm mạch theo nhóm nghiên cứu
68
3.18.
Đặc điểm tình trạng sốc ở đối tượng nghiên cứu
69
3.19.
Đặc điểm về số ngày của bệnh khi vào sốc
69
3.20.
Đặc điểm xét nghiệm huyết học khi vào viện
70
3.21.
Đặc điểm rối loạn đông máu theo nhóm nghiên cứu
73
3.22.
Phân bố týp vi rút Dengue theo chảy máu tiêu hóa
74
3.23.
Phân tích hồi quy đa biến đánh giá yếu tố liên quan tới tình trạng chảy máu tiêu hóa
75
3.24.
Mối liên quan giữa giới tính với týp vi rút Dengue
76
3.25.
Mối liên quan giữa tuổi với týp vi rút Dengue
77
3.26.
Mối liên quan giữa các triệu chứng cơ năng với týp vi rút
77
3.27.
Mối liên quan giữa các triệu chứng thực thể với týp vi rút
78
3.28.
Mối liên quan giữa biểu hiện xuất huyết ngoài tiêu hóa khi vào viện với týp vi rút
79
3.29.
Mối liên quan giữa mức độ sốt và tình trạng CMTH với týp vi rút
79
3.30.
Mối liên quan giữa một số chỉ số huyết học với týp vi rút theo từng nhóm nghiên cứu 
80
3.31.
Mối liên quan giữa một số xét nghiệm sinh hóa với týp vi rút theo từng nhóm nghiên cứu
81
3.32.
Mối liên quan giữa chỉ số đông máu với týp vi rút theo từng nhóm nghiên cứu
82
DANH MỤC CÁC BIỂU ĐỒ
Biểu đồ
Tên biểu đồ
Trang
3.1.
Đặc điểm về nồng độ Hematocrit cao nhất ở nhóm có chảy máu tiêu hoá
61
3.2.
Đặc điểm về nồng độ Hematocrit lúc xuất huyết
62
3.3.
So sánh giá trị hematocrit ở bệnh nhi CMTH tại các thời điểm
63
3.4.
Thay đổi enzyme gan 
63
3.5.
Đặc điểm về nồng độ Hematocrit cao nhất
71
3.6.
Thay đổi enzyme gan ở nhóm bệnh nhân nghiên cứu
72
DANH MỤC CÁC HÌNH
Hình
Tên hình
Trang
1.1.
Sơ đồ chẩn đoán và xử trí chảy máu tiêu hóa trên ở trẻ 
24
1.2.
Các giai đoạn của sốt xuất huyết Dengue (WHO- 2009)
27
1.3.
Thuyết Halstead
28
2.1.
Máy xét nghiệm huyết học tự động CELL – DYN 140 (Abbott, Hoa Kỳ)
40
2.2.
Máy phân tích đông máu tự động CA1500 (Sysmex, Nhật Bản)
41
2.3.
Máy luân nhiệt Mastercycler- pro S (Eppendorf – Đức) sử dụng trong chạy RT-PCR định týp virus
42
3.1.
Kết quả điện di sản phẩm RT-PCR định týp virus Dengue
74
ĐẶT VẤN ĐỀ
Sốt xuất huyết Dengue (SXHD) là bệnh nhiệt đới thường gây thành dịch lớn do chưa có vaccine và chưa khống chế được vector truyền bệnh. Theo Tổ chức Y tế Thế giới có khoảng 2,5 tỷ người trên thế giới có nguy cơ nhiễm vi rút Dengue [1] với khoảng 390 triệu ca nhiễm Dengue mỗi năm [2], trong số đó 50 – 100 triệu ca có triệu chứng rõ ràng [3]. Mặc dù không có con số chính thức về tỷ lệ mắc SXHD ở trẻ em, nhưng theo ước tính, phần lớn đối tượng (khoảng 95%) là trẻ em dưới 15 tuổi [4]. Đặc biệt, tại Việt Nam, dịch SXHD năm nào cũng xảy ra và có xu hướng quanh năm, trở thành gánh nặng y tế và được công nhận là nguyên nhân chính gây tử vong trong nhóm những bệnh truyền nhiễm phổ biến nhất. Mặc dù không có con số chính thức về tỷ lệ mắc SXHD ở trẻ em, nhưng theo báo cáo của Văn phòng khu vực Tây Thái Bình Dương, Tổ chức y tế Thế giới năm 2011 cho biết, khoảng 90% số ca tử vong do sốt xuất huyết (SXH) là ở nhóm tuổi dưới 15 [5]. 
Các biểu hiện lâm sàng và cận lâm sàng của SXHD ở trẻ em rất đa dạng, có thể không có triệu chứng hoặc nhiều triệu chứng, gây khó khăn trong chẩn đoán [6]. Xuất huyết nói chung và chảy máu tiêu hóa nói riêng là triệu chứng thường gặp ở bệnh nhân SXHD có các dấu hiệu cảnh báo và có sốc. Đây là nguyên nhân làm tăng tỉ lệ tử vong ở giai đoạn xuất huyết hoặc sốc và thường xảy ra vào ngày thứ 3 đến ngày thứ 5 của bệnh. Có một tỷ lệ nhất định những bệnh nhân SXHD do nhiễm vi rút Dengue có chảy máu tiêu hóa. Các biểu hiện chảy máu tiêu hoá thường xảy ra vào ngày thứ 4 của bệnh. Đây là biến chứng nguy hiểm, có thể gây tử vong do mất máu, sốc ... Các nghiên cứu cho thấy chảy máu tiêu hóa là một chỉ số tiên lượng xấu ở bệnh nhân mắc SXHD. Sam S.S. và cộng sự lưu ý rằng 56% trường hợp SXHD tử vong do chảy máu tiêu hoá [7]; một nghiên cứu khác của Tomashek K.M. và cộng sự đã chỉ ra rằng 45,5% bệnh nhân SXHD tử vong có chảy máu tiêu hoá [8]. Khi mắc SXHD, tỷ lệ bệnh nhi có chảy máu tiêu hoá cao hơn so với người lớn, dao động từ 14,8 – 45,1%. Trường hợp có chảy máu nặng thường hay xảy ra ở những trẻ bị sốc nặng hoặc kéo dài, cũng là những bệnh nhân có bằng chứng suy đa cơ quan [9]. 
Chảy máu tiêu hóa trên bệnh nhi SXHD có những đặc điểm riêng. Tại Việt Nam, chưa ghi nhận nghiên cứu nào đánh giá về đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và các yếu tố liên quan với chảy máu tiêu hóa ở bệnh nhi SXHD. Để góp phần nâng cao hiệu quả của việc chẩn đoán phát hiện sớm, tiên lượng điều trị và có biện pháp can thiệp kịp thời những trường hợp bệnh nhi SXHD có chảy máu tiêu hóa, chúng tôi thực hiện nghiên cứu “ Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và các yếu tố liên quan với chảy máu tiêu hóa ở bệnh nhi sốt xuất huyết Dengue” nhằm 2 mục tiêu:
1. Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng của chảy máu tiêu hóa ở bệnh nhi sốt xuất huyết Dengue tại bệnh viện Nhi Đồng 1 từ 12/2014 đến 12/2015.
2. Khảo sát mối liên quan giữa chảy máu tiêu hóa với triệu chứng lâm sàng, cận lâm sàng và týp vi rút ở bệnh nhi sốt xuất huyết Dengue tại bệnh viện Nhi Đồng 1 từ 12/2014 đến 12/2015.
CHƯƠNG 1
TỔNG QUAN
Tổng quan về chảy máu tiêu hóa
Đặc điểm chảy máu tiêu hoá
Chảy máu tiêu hoá (CMTH) là một trong những trường hợp cấp cứu thường gặp nhất ở đường tiêu hoá. Trong hơn hai thập kỉ qua, mặc dù có những bước phát triển nhất định trong cách tiếp cận, điều trị và quản lý bệnh nhân CMTH, bao gồm dự phòng chảy máu do loét đường tiêu hoá, tối ưu hoá việc sử dụng phương pháp nội soi và thuốc ức chế bơm proton liều cao, vẫn có một tỷ lệ đáng kể mắc cũng như tử vong do CMTH.
Đặc điểm dịch tễ học chảy máu tiêu hoá
CMTH cấp tính là nguyên nhân chính khiến nhập viện tại Mỹ, ước tính khoảng 300.000 bệnh nhân hàng năm. Chảy máu tiêu hóa trên (CMTHT) có tỷ lệ mới mắc hàng năm từ 40-150 trên 100.000 người và tỷ lệ tử vong là 6% -10%; so với chảy máu tiêu hóa dưới (CMTHD), tỷ lệ mới mắc hàng năm từ 20 -27 trên 100.000 người và tỷ lệ tử vong 4% -10% [10], [11]. CMTH cấp tính phổ biến ở nam giới hơn nữ giới và tỷ lệ lưu hành tăng lên theo tuổi.
Theo các nghiên cứu ở người lớn, thống kê nguyên nhân gây CMTH cho thấy hay gặp nhất là chảy máu do loét dạ dày - tá tràng, chiếm 50 % trường hợp CMTH [12] trong đó tỷ lệ loét tá tràng cao hơn loét dạ dày. Nghiên cứu của Palmer K. (2015) tại Anh, tần số CMTH nhập viện hàng năm trong khoảng 50 -190/100.000 dân mỗi năm và 30- 35% là do loét dạ dày tá tràng [13]. 
Tỷ lệ tử vong do CMTH chiếm khoảng 10% các ca tử vong nói chung. Theo Barkun A. và cộng sự, trong nghiên cứu hệ thống đánh giá các khuyến nghị quản lý dựa trên bằng chứng để giải quyết các vấn đề liên quan tới CMTH trên lâm sàng, việc hồi sức ban đầu phù hợp cho từng bệnh nhân cần được tiếp cận theo hướng đa yếu tố nhằm phân tầng nguy cơ lâm sàng và xác định việc chẩn đoán sớm thông qua nội soi tiêu hóa [14].
Theo nghiên cứu Huchchannavar S. và cộng sự năm 2017, trong số những bệnh nhân liên tục nhập viện với lý do CMTH được đánh giá thông qua vị trí/ mức độ xuất huyết, xuất huyết từ đại tràng chiếm 1/3 số trường hợp trong khi xuất huyết từ những vị trí cao hơn chiếm 2/3 số trường hợp [15].
Theo các nghiên cứu ở người lớn, thống kê nguyên nhân gây chảy máu tiêu hóa trên ở Việt Nam cho thấy hay gặp nhất là chảy máu do loét dạ dày - tá tràng trong đó tỷ lệ loét tá tràng cao hơn loét dạ dày. Theo Đào Văn Long, CMTH do loét dạ dày tá tràng chiếm khoảng hơn 50% số trường hợp CMTHT [16].
Các định nghĩa
Chảy máu đường tiêu hóa là tình trạng máu chảy ra khỏi lòng mạch của đường tiêu hoá vào trong lòng ống tiêu hóa, đường đi kéo dài từ thực quản đến hậu môn.
Tùy theo vị trí xuất huyết so với góc Treitz mà người ta phân loại: CMTHT và CMTHD trong đó CMTHT thường gặp hơn. 
CMTHT bao gồm xuất huyết từ thực quản đến góc Treitz, tại phần uốn cong của tá tràng [17].
CMTHD được định nghĩa là chảy máu bắt nguồn từ góc Treitz trở xuống bao gồm hỗng tràng, ruột non, đại tràng và hậu môn [18].
Trong những năm gần đây, CMTHT đã được được xác định lại là chảy máu phía trên bóng Vater trong giới hạn đánh giá của nội soi trên; CMTHD được chia nhỏ thành CMTH trung bình từ bóng Vater đến đoạn cuối hồi tràng và CMTH thấp hơn đến từ đại tràng [19]. 
Thang điểm đánh giá mức độ mất máu do chảy máu tiêu hoá trên lâm sàng 
Thang điểm Glasgow-Blatchford 
Bảng 1.1. Thang điểm Glasgow-Blatchford trong chảy máu tiêu hoá cao 
Thông số lúc nhập viện
Thông số
Điểm
1. Ure máu (mmol/l)
6,5 -<8,0
2
8,0 -<10,0
3
10,0 - <25,0
4
≥25
6
2. Hemoglobin (g/L)
Nam giới
12,0 - <13,0
1
10,0 - <12,0
3
<10,0
6
Nữ giới
10,0 - <12,0
1
<10,0
6
3. Huyết áp tâm thu (mmHg)
100 – 109
1
90 – 99
2
<90
3
4. Các chỉ số khác
Mạch ≥100/phút
1
Có đại tiện phân đen
1
Có ngất xỉu
2
Có bệnh lý gan
2
Có suy tim
2
*Nguồn: Blatchford O. và cộng sự (2000) [20]
Điểm số bằng "0" nếu có tất cả các yếu tố sau đây:
1. Hemoglobin >12,9 g/dL (nam) hoặc >11,9 g/dL (nữ)
2. Huyết áp tâm thu >109 mm Hg
3. Mạch <100/phút
4. BUN (Blood urea nitrogen) <18,2 mg/dL
5. Không tiêu phân đen hoặc ngất xỉu
6. Không có bệnh lý tim mạch hay gan trong tiền sử hoặc vào thời điểm hiện tại
Thang điểm Blatchford được tính từ 0-23 điểm, điểm số càng cao thì nguy cơ chảy máu tái phát càng lớn. Điểm số từ 6 trở lên đi kèm với tăng trên 50% nguy cơ: cần thiết phải can thiệp.
Thang điểm T-Score
Bảng 1.2. Thang điểm T-Score đánh giá mức độ chảy máu tiêu hoá 
trên lâm sàng
Các biểu hiện lâm sàng
Điểm số
1
2
3
Tổng trạng
Yếu
Vừa
Tốt
Mạch (nhịp/phút)
>110
90 – 110
<90
HA tâm thu (mmHg)
<90
90 – 110
>110
Hemoglobin (g/dL)
<8
9 – 10
>10
*Nguồn: Tammaro và cộng sự (2008) [21]
Thang điểm T- Score được xếp thành ba mức độ dựa vào tổng số điểm được đánh giá của các chỉ số lâm sàng: 
T1: Mức độ nặng (nguy cơ cao) ≤6 điểm. 
T2: Mức độ vừa (nguy cơ trung bình) 7- 9 điểm. 
T3: Mức độ nhẹ (nguy cơ thấp) ≥10 điểm.
Một thang điểm đánh giá mức độ XH đơn giản trên lâm sàng trước
khi nội soi, thang điểm T- Score dựa vào bốn chỉ số tổng trạng, mạch, huyết
áp tâm thu, hemoglobin để tính ra tổng số điểm từ đó xác định được độ
nặng, vừa, nhẹ của bệnh để có thể quyết định tiến hành nội soi cấp cứu hay
nội soi trì hoãn [21].
Thang điểm Smetannikov 
Bảng 1.3. Thang điểm Smetannikov đánh giá mức độ mất máu 
do chảy máu tiêu hoá trên lâm sàng
Phân loại
Chỉ tiêu
Nặng
Vừa
Nhẹ
Mạch quay (lần/phút)
>120
100 – 110
<100
Huyết áp tâm thu (mmHg)
<80
80 – 100
>100
Hồng cầu (T/lít)
<2
2-3
>3
Huyết sắc tố (gam/lít)
<60
60 – 90
>90
Hematocrit (lít/lít)
<0,2
0,2 – 0,3
>0,3
*Nguồn: Smetannikov và cộng sự (1996) [22]
Thang điểm Rockall 
Bảng 1.4. Thang điểm Rockall đánh giá nguy cơ chảy máu cao 
Thông số
Điểm
0
1
2
3
1. Tuổi
< 60
60-79
>=80
2. Huyết áp tâm thu (mmHg)
>100
>100
<=100
3. Mạch (l/p)
< 100
>= 100
4. Bệnh kết hợp
Không
Suy tim, thiếu máu cục bộ cơ tim, bệnh quan trọng
 Suy thận, suy gan, ung thư di căn
5. Chẩn đoán
Mallory- Weiss
Các chẩn đoán khác
Ung thư đường tiêu hoá trên
5. Dấu hiệu chảy máu
không hoặc Forrest IIc, III
CMTHT, Forrest Ia, Ib, IIa, IIb
*Nguồn: Rockall T.A. và cộng sự (1996) [23]
Ý nghĩa
Tổng điểm được tính bằng phép cộng đơn giản. Số điểm thấp hơn 3 có tiên lượng tốt nhưng nếu tổng điểm lớn hơn 8 thì có tỉ lệ tử vong cao.
- Nguy cơ chảy máu tái phát:	+ 0 điểm: 5%
+ > 8 điểm: > 40%	
- Nguy cơ tử vong:	+ 0-2 điểm: <1%
+ ≥ 8 điểm: 41%
Đặc điểm chảy máu tiêu hóa ở trẻ em
CMTH ở trẻ sơ sinh và trẻ em là một trong những tình trạng cấp cứu thường gặp nhất trong nhi khoa. Hầu hết các nguyên nhân tự giới hạn  ...  Blot W.J., et al. (2000), Risk of upper gastrointestinal bleeding associated with use of low - dose aspirin, American Journal of Gastroenterology, 95(9): 2218 - 2224.
55.
Ibanez L., Vidal X., Vendrell L., et al. (2006), Upper gastrointestinal bleeding associated with antiplatelet drugs, Aliment Pharmacol Ther, (23): 235 - 243.
56.
Gilger M.A. (2018), Helicobacter pylori. Textbook of pediatric infectious diseases 8th, Philadelphia: WB Saunders, 1216 -1222.
57.
Owensby S.,Taylor K.,Wilkins T. (2015), Diagnosis and Management of Upper Gastrointestinal Bleeding in Children, J Am Board Fam Med, (28): 134-145
58.
Iglesias N.G., Gamarnik A.V. (2011), Dynamic RNA structures in the dengue virus genome. RNA Biology. 8(2): p. 249 - 257.
59.
Hùynh Nguyễn Duy Liêm, Lâm Thị Mỹ, (2010), Đặc điểm dịch tễ, lâm sàng, cận lâm sàng và điều trị ở trẻ em bị sốc sốt xuất huyết có rối loạn đông máu.Tạp chí y học Thành phố Hồ Chí Minh. 14(1): 67 - 74.
60.
Raut R. and et al. (2015), A small molecule inhibitor of dengue virus type 2 protease inhibits the replication of all four dengue virus serotypes in cell culture. Virology Journal. 12(16): 7.
61.
Sellahewa K.H., (2013). Pathogenesis of Dengue Haemorrhagic Fever and Its Impact on Case Management. ISRN Infect Dis. (2013): 1-6. 
62.
Lee K.S., Yung C.F., Thein T.L., et al. (2015). Dengue Serotype-Specific Differences in Clinical Manifestation, Laboratory Parameters and Risk of Severe Disease in Adults, Singapore. Am J Trop Med Hyg. 92(5), pp. 999-1005. 
63.
Kumaria R. (2010). Correlation of disease spectrum among four Dengue serotypes: A five years hospital based study from India. Brazilian J Infect Dis.14(2), pp. 141-146. 
64.
Bộ Y tế (2014), Quyết định 3711 QĐ-BYT ngày 19 tháng 9 năm 2014 của Bộ trưởng Bộ y tế về việc ban hành "Hướng dẫn giám sát và phòng, chống bệnh sốt xuất huyết Dengue".
65.
Phạm Thị Nhã Trúc (2014), Nghiên cứu giải pháp can thiệp nhằm giảm nguy cơ sốt xuất huyết Dengue tại huyện Giá Rai, tỉnh Bạc Liêu. Luận án tiến sĩ Y tế Công cộng, Trường Đại học Y tế Công cộng.
66.
Cardoso I.M., Cabidelle A.S.A, Borges P.C.l., et al. (2011). Dengue: clinical forms and risk groups in a high incidence city in the Southeastern region of Brazil. Rev Soc Bras Med Trop. 44(4): 430-435. 
67.
Bộ Y tế (2011), Quyết định 458 QĐ-BYT ngày 16 tháng 2 năm 2011 của Bộ trưởng Bộ y tế về việc ban hành "Hướng dẫn chẩn đoán, điều trị sốt xuất huyết Dengue".
68.
World Health Organization (WHO) Regional Office for South-East Asia (2009). Dengue: guidelines for diagnosis, treatment, prevention, and control. Spec Program Res Train Trop Dis. 147
69.
Wang C.C., Lee I.K., Su M.C., et al. (2009). Differences in clinical and laboratory characteristics and disease severity between children and adults with dengue virus infection in Taiwan, 2002. Trans R Soc Trop Med Hyg. 103(9): 871-877. 
70.
Mukherjee S., Mitra S., Samatata M., et al. (2012). Changing clinical profile of Dengue infection: A newer perspective in the pediatric population. Journal of Pediatric Infectious Diseases. 7(1): 1 - 7.
71.
Malavige G.N., Fernando N., Ogg G. (2011). Pathogenesis of Dengue viral infections. Sri Lankan J Infect Dis. 1(1): 2-8. 
72.
Tsai J.J., Chokephaibulkit K., Chen P.C., et al. (2013). Role of cognitive parameters in dengue hemorrhagic fever and dengue shock syndrome. J Biomed Sci. 20(1): 88. 
73.
Halstead S.B. (1988), Pathogenesis of dengue: challenges to molecular biology, Science, 239: 476-481
74.
Học viện Quân y - Bộ môn Truyền nhiễm, (2015), Sốt xuất huyết Dengue. Bệnh Truyền Nhiễm, Nhà xuất bản Quân đội nhân dân.
75.
Trung D.T., Thao L.T.T., Hien T.T., et al. (2010). Liver involvement associated with dengue infection in adults in Vietnam. Am J Trop Med Hyg. 83(4): 774-780. 
76.
Simmons C.P., Farrar J.J., Chau N.N.M., et al. (2012). Dengue. New England Journal of Medicine. 366(15): 1423-1432. 
77.
Mishra S., Ramanathan R., Agarwalla S.K. (2016), "Clinical Profile of Dengue Fever in Children: A Study from Southern Odisha, India", Scientifica; 1-6
78.
Huang W.C., Lee I.K., Chen Y.C., et al. (2018). Characteristics and predictors for gastrointestinal hemorrhage among adult patients with dengue virus infection: Emphasizing the impact of existing comorbid disease(s). PLoS One. 13(2): 1-12. 
79.
Bạch Văn Cam, Lâm Thị Mỹ, Nguyễn Minh Tiến (2006), "Tổn thương các cơ quan trong sốc sốt xuất huyết dengue kéo dài", Tạp chí y học Thành phố Hồ Chí Minh, 10(1): 143 - 151.
80.
Dussart P., Baril L., Petit L., et al. (2012). Clinical and virological study of dengue cases and the members of their households: The multinational denframe project. PLoS Negl Trop Dis. 6(1). 
81.
Pongsiri P., Themboonlers A., Poovorawan Y. (2012). Changing pattern of dengue virus serotypes in thailand between 2004 and 2010. J Heal Popul Nutr. 30(3): 366-370. 
82.
Rigau-Pérez J.G., Vorndam A.V., Clark G.G. (2011), The dengue and dengue hemorrhagic fever epidemic in Puerto Rico, 1994-2005.American Journal of Tropical Medicine and Hygiene. 64: 67 - 74.
83.
Nguyễn Thanh Hùng và cộng sự (2003), Đặc điểm lâm sàng, điều trị sốt xuất huyết dengue ở trẻ nhũ nhi, Y học TP. Hồ Chí Minh, 7(1): 138-144.
84.
Nguyễn Minh Tiến (2009), Điều trị sốc sốt xuất huyết dengue kéo dài. Tạp chí y học Thành phố Hồ Chí Minh. 13(5).
85.
Hartman M.E. ,Cheifetz I.M. (2015), Chapter 67: Pediatric Emergencies and Resuscitation, Nelson textbook of pediatrics 20 edition, 491
86.
Lamba T.S., Sharara R.S. , Singh A.C. (2016). Pathophysiology and Classification of Respiratory Failure, Critical Care Nursing Quarterly, 39(2): 85-93.
87.
Brugnara C.,Oski F.A.,Nathan D.G. (2008), Chapter 10: Diagnostic Approach to the Anemic Patient, Hematology of infancy and childhood 7 edition, 455-466
88.
Bessman J.D. , Williams L.J. ,Gilmer P.R. (1981), The Inverse Relation of Platelet Size and Count in Normal Subjects, and an Artifact of Other Particles, American Society of Clinical Pathologists, 76(3): 289-293
89.
Williamson D.R., Albert M., Heels-Ansdell D., et al., (2013), Thrombocytopenia in critically ill patients receiving thromboprophylaxis: frequency, risk factors, and outcomes, Chest, 144(4): 1207-1215
90.
Kwo P.Y. ,Cohen S.M. ,Lim J.K. (2016), ACG Practice Guideline: Evaluation of Abnormal Liver Chemistries, The American Journal of Gastroenterology, XXX, 1-18
91.
Lanciotti R.S., Calisher S.H. , Gubler D.J., et al. (1992) Rapid Detection and Typing of Dengue Viruses from Clinical Samples by Using Reverse Transcriptase-Polymerase Chain Reaction, Journal of Clinical Microbiology, 30(3): 545-551.
92.
Thai K.T.D., Nishiura H., Hoang P.L., et al. (2011). Age-specificity of clinical dengue during primary and secondary infections. PLoS Negl Trop Dis. 5(6). 
93.
Chau T.N.B., Anders K.L., Lien L.B., et al. (2010). Clinical and virological features of dengue in Vietnamese infants. PLoS Negl Trop Dis. 4(4): 1-7.
94.
Gupta B.K., Nehara H.R., Parmar S., (2017). Acute abdomen presentation in dengue fever during recent outbreak. J Acute Dis. 6(5): 198-204.
95.
Chandrasekaram S., Gunasena S. (2009). Acute abdominal pain in dengue haemorrhagic fever : A study in Sri Lanka. Dengue Bull. (33): 70-74.
96.
Ansari M.K., Jha S., Nath A. (2010). Unilateral diaphragmatic paralysis following dengue infection. Neurol India. 58(4): 596-598. 
97.
Yip V.C.H., Sanjay S., Koh Y.T. (2012). Ophthalmic Complications of Dengue Fever: A systematic review. Ophthalmol Ther. 1(1): 2. 
98.
Azfar N.A., Malik L.M., Jamil A., et al. (2012). Cutaneous manifestations in patients of dengue fever. J Pakistan Assoc Dermatologists. 22(4): 320-324.
99.
Carod-Artal F.J., Wichmann O., Farrar J. (2013). Neurological complications of dengue virus infection. Lancet Neurol. 12(9): 906-919.
100.
Araújo F., Nogueira R., Araújo M.D.S., et al. (2012). Dengue in Patients with Central. Emerg Infect Dis. 18(4): 677-679. 
101.
Bạch Văn Cam và cộng sự (2008), Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và điều trị sốc sốt xuất huyết Dengue ở trẻ dưới 2 tuổi tại khoa hồi sức bệnh viện nhi đồng 1, Y học TP. Hồ Chí Minh, 12(4): 75-83.
102.
Chuansumrit A., Phimolthares V., Tardtong P., et al. (2000), Transfusion requirements in patients with dengue hemorrhagic fever, Southest asian J Trop Med Public Health, 31(1), pp. 10-14.
103
Nguyễn Thị Kim Anh, Trần Thị Hoa Phượng (2012), Đặc điểm sốt xuất huyết dengue ở trẻ sơ sinh tại bệnh viện nhi đồng 2. Tạp chí y học Thành phố Hồ Chí Minh. 16(4)
104.
Lê Thị Lựu (2009), Nghiên cứu một số đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và kết quả điều trị bệnh nhân sốt xuất huyết tại khoa truyền nhiễm - Bệnh viện Đa khoa TW Thái Nguyên 2009 - 2010. Khoa học và công nghệ. 85(09), pp. 83 - 89.
105.
Jakribettu R.P., Boloor R., Thaliath A., et al. (2015). Correlation of clinicohaematological parameters in paediatric dengue: A retrospective study. J Trop Med, ID 64716, pp. 1-7.
106.
Pothapregada S., Kamalakannan B., Thulasingham M. (2015). Risk factors for shock in children with dengue fever. Indian J Crit Care Med. 19(11), pp. 661 - 664.
107.
Zhang H., Zhou Y. P., Peng H. J. (2014), Predictive Symptoms and Signs of Severe Dengue Disease for Patients with Dengue Fever: A Meta-Analysis, BioMed Research International, pp. 1-10.
108.
Gutsche I., Coulibaly F., Voss J.E., et al. (2011). Secreted dengue virus nonstructural protein NS1 is an atypical barrel-shaped high-density lipoprotein. Proc Natl Acad Sci. 108(19), pp. 8003-8008. 
109.
Somnuke P., Hauhart R.E., Atkinson J.P., et al. (2011). N-linked glycosylation of dengue virus NS1 protein modulates secretion, cell-surface expression, hexamer stability, and interactions with human complement. Virology. 413(2), pp. 253-264. 
110.
Lin S.W., Chuang Y.C., Lin Y.S., et al. (2012). Dengue virus nonstructural protein NS1 binds to prothrombin/thrombin and inhibits prothrombin activation. J Infect. 64(3), pp. 325-334. 
111.
Hottz E.D., Oliveira M.F., Nunes P.C.G., et al. (2013). Dengue induces platelet activation, mitochondrial dysfunction and cell death through mechanisms that involve DC-SIGN and caspases. J Thromb Haemost. 11(5), pp. 951-962. 
112.
Chaudhary R., Khetan D., Sinha S., et al. (2006), Transfusion support to Dengue patients in a hospital based blood transfusion service in north India, Transfusion and Apheresis Science, 35,pp. 239-244.
113.
Kaur P., Kaur G., (2014). Transfusion support in patients with dengue fever. Int J Appl Basic Med Res. 4(3), pp. 8. 
114.
Khan M.I.H., Anwar E., Agha A., et al. (2013). Factors predicting severe dengue in patients with dengue fever. Mediterr J Hematol Infect Dis. 5(1).
115.
Chamnanchanunt S., Kanagaraj D., Thanachartwet V., et al. (2012). Early predictors of clinically significant bleeding in adults with dengue infection. Southeast Asian J Trop Med Public Health. 43(4), pp. 890-899.
116.
Lee L.K., Gan V.C., Lee V.J., et al. (2012). Clinical relevance and discriminatory value of elevated liver aminotransferase levels for dengue severity. PLoS Negl Trop Dis. 6(6), pp. 1-8. 
117.
Halsey E.S, Marks M.A., Gotuzzo E., et al. (2012). Correlation of serotype-specific dengue virus infection with clinical manifestations. PLoS Negl Trop Dis. 6(5).
118.
Kuna A., Wroczyńska A., Gajewski M., et al. (2016). A case of acalculous cholecystitis in the course of dengue fever in a traveller returned from Brazil. Int Marit Health. 67(1), pp. 38-41.
119.
Thai K.T.D., Hoang Lan Phuong, Trần Thị Thanh Nga, et al. (2010). Clinical, epidemiological and virological features of dengue virus infections in vietnamese patients presenting to primary care facilities with acute undifferentiated fever. J Infect. 60(3), pp. p229-237. 
120.
Takamatsu Y., Nabeshima T., Thuy N.T.T, et al. (2015). A Dengue virus serotype 4- dominated outbreak in central Vietnam,2013. J Clin Virol. (66), pp. 1-6. 
121.
Tsai J.J., Chan K.S., Chang J.S., et al. (2009). Effect of serotypes on clinical manifestations of dengue fever in adults. J Microbiol Immunol Infect. 42(6), pp. 471-478.
122.
Michels M. (2014), Platelet function alterations in dengue are associated with plasma leakage. Thromb Haemost. 112(2), pp. 352-62
123.
Gurukumar K., Priyadarshini D., Patil J., et al. (2009). Development of real time PCR for detection and quantitation of Dengue Viruses. Virol J. (6), pp. 1-8. 
124.
Thomas L., Najioullah F., Besnier F., et al. (2014). Clinical presentation of dengue by serotype and year of epidemic in martinique. Am J Trop Med Hyg. 91(1), pp. 138-145. 
Phụ lục 1: Bệnh án nghiên cứu
SỐ PHIẾU:	SỐ HS :	
HÀNH CHÍNH:
Họ và Tên:..Tuổi : Giới : 1. Nam 2. nữ 
Cân nặng: ..(kg) Chiều cao:(cm) BMI 
Địa chỉ: 1. TP 2. TV 3. TG 4. CT 5.AG 6. Khac
DẤU HIỆU XUẤT HUYẾT
Nôn máu	1. Có	 	2. Không
Đi ngoài phân đen hay đỏ. : 1. Có	 	2. Không
Sonde DD ra dịch nôn hoặc máu: 	1. Có	 	 2. Không
 Da	1. Có	 2. Không
 Chảy máu mũi	1. Có	2. Không
Chải máu răng	1. Có	2. Không	 
Rong kinh	1. Có	2. Không
Đường tiểu	1. Có	2. Không
DẤU HIỆU LÂM SÀNG:
Nhiệt độ : Sốt ( t> 37,5 ) 	1. Có 	2. Không
Ngày sốt : Ngày 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10
Ngày bệnh : 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10
Sốt cao lạnh run	1. Có	2. Không
Chán ăn	1. Có	2. Không
Ói 	1. Có	2. Không
Đau bụng	1. Có	2. Không
Phù 	1. Có	2. Không
Đau họng 	1. Có	2. Không
Nhức đầu	1. Có	2. Không
Đau khớp	1. Có	2. Không
Đau cơ	1. Có	2. Không
Đau sau hốc mắt	1. Có	2. Không
Da ửng đỏ	1. Có	2. Không
Mệt mỏi	1. Có	2. Không
Hạch cổ	1. Có	2. Không
Sung huyết kết mạc	1. Có	2. Không
Họng đỏ	1. Có	2. Không
Chảy nước mũi	1. Có	2. Không
Petechie	1. Có	2. Không
Lừ đừ	1. Có	2. Không
Gan to	1. Có	2. Không
Tiêu chảy	1. Có	2. Không
Rash	1. Có	2. Không
Co giật	1. Có	2. Không
Hôn mê 	 1. Có	2. Không
Còn sốt khi vào sốc 1. Có	2. Không
Bệnh nền 	1. Có	2. Không
Gan to (>3cm) 	1. Có	2. Không
Bụng chướng	1. Co	2. Không
Đau ngực 	1. Có	2. Không
Tràn dịch màng phổi 	. Có	2. Không
Suy Hô hấp 	1. Có	2. Không
RLThần kinh 	1. Có 	2. Không
Suy tuần hoàn 	1. Có 	2. Không
Tiền Sốc 	1. Có	2. Không
Da xanh 	1. Có 	2. Không
Mạch nhanh 	1. Có 	2. Không
Chi mát 	1. Có 	2. Không
Sốc 	1. Có 	2. Không
Ngày sốc : 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7
Huyết áp khi vào sốc: mmHg 
DẤU HIỆU CẬN LÂM SÀNG:
Hồng cầu	SL :
MCV 	SL :
MCHC	SL :
HCT (%)	NV :	
HCT (%) MAX:	 	
HCT (%)	 XH :	 
Tiểu cầu (/mm3) 	NV:	
Tiểu cầu thấp nhất SL
Bạch cầu (/mm3)	NV:	
Đường huyết (mg%) 	SL:
Na+ 	SL:
Ca+ 	SL:	
AST (UI/L)	SL:	 
ALT (UI/L)	SL:
CRATININ 	SL:
Albumin( máu)	SL:
PT 	SL:
aPTT	SL:
INR 	 SL:
Fibrinogen	SL:
THỦ THUẬT :	
SIÊU ÂM ( kết quả) : 
X QUANG ( kết quả) :
Type HT 	 1. D1 2. D2 3. D3 4. D4
LƯỢNG TRUYỀN DỊCH: .. (ml)
LOẠI DỊCH TRUYỀN 1. ĐG :
 2. CPT : 
 3. HTT : 
 4. MÁU :
 OXYGEN 1. Có 2. Không
HỔ TRỢ HÔ HẤP 1. Có 2. Không
VẬN MẠCH 1. Có 2. Không
KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ 1. Xuất viện 2. Tử vong
NGÀY XUẤT :
	TK HSTC - CĐ	 TP HCM 15-06-2017
 XÁC NHẬN Tôi cam kết các số liệu 
trên là trung thực
 BS CKII LÊ MINH DŨNG
	BAN GIÁM ĐỐC BỆNH VIỆN NĐI
	XÁC NHẬN